專利名稱：柴黃滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療感冒的中藥滴丸劑，特別涉及一種柴黃滴丸。
柴胡與黃芩配方制成的“柴黃片”，在臨床上用于治療感冒已有多年歷史，療效確切，無明顯副作用。但“柴黃片”制劑工藝中采用了部分原藥材細(xì)粉壓片，且包糖衣，致使服用劑量大，起效慢。該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有效成分含量測定方法和指標(biāo)，致使產(chǎn)品質(zhì)量無法控制。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)配方柴胡(北柴胡)與黃芩的比例為1∶1-1∶3或1∶1-3∶1(優(yōu)選比例為1∶1)；柴胡與黃芩的提取物與基質(zhì)的比例為1∶0.5～1∶3(優(yōu)選比例為1∶1)。
工藝(常規(guī)技術(shù))取柴胡(北柴胡)，水煎，濃縮，醇沉，離心，上清液濃縮成浸膏。取黃芩，水煎，酸化，沉淀堿化，加醇，酸化，抽濾，沉淀經(jīng)干燥，粉碎。取基質(zhì)(聚乙二醇或硬脂酸鈉)，熱熔，加入黃芩提取物及柴胡浸膏，混勻，滴制成滴丸。
按上述工藝，柴胡浸膏中包含柴胡皂苷成分，黃芩提取物中包含黃芩苷成分。
本發(fā)明提供的新劑型——柴黃滴丸，其優(yōu)點(diǎn)在于起效快，服用攜帶方便，可進(jìn)行定性定量質(zhì)量控制。
取黃芩300g加水煎煮二次，煎液用鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，析出沉淀，取沉淀加適量熱水混懸，用20％氫氧化鈉調(diào)pH至6.0～7.0，加入等量乙醇，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，抽濾，沉淀用水及乙醇洗，60℃干燥，粉碎。
按藥物(兩種提取物)重量與基質(zhì)1∶1取聚乙二醇，熱熔，加入黃芩提取物及柴胡浸膏，混勻，滴制成1000粒滴丸。
實(shí)施例2取柴胡100g加水煎煮二次，煎液減壓濃縮，加入乙醇至含醇量為60％，靜置，離心，上清液減壓濃縮成浸膏。
取黃芩300g加水煎煮二次，煎液用鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，析出沉淀，取沉淀加適量熱水混懸，用20％氫氧化鈉調(diào)pH至6.0～7.0，加入等量乙醇，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，抽濾，沉淀用水及乙醇洗，60℃干燥，粉碎。
按藥物(兩種提取物)重量與基質(zhì)1∶2取聚乙二醇，熱熔，加入黃芩提取物及柴胡浸膏，混勻，滴制成600粒滴丸。
實(shí)施例3取柴胡300g加水煎煮二次，煎液減壓濃縮，加入乙醇至含醇量為60％，靜置，離心，上清液減壓濃縮成浸膏。
取黃芩100g加水煎煮二次，煎液用鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，析出沉淀，取沉淀加適量熱水混懸，用20％氫氧化鈉調(diào)pH至6.0～7.0，加入等量乙醇，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，抽濾，沉淀用水及乙醇洗，60℃干燥，粉碎。
按藥物(兩種提取物)重量與基質(zhì)1∶3取硬脂酸鈉，熱熔，加入黃芩提取物及柴胡浸膏，混勻，滴制成600粒滴丸。
實(shí)施例4取柴胡300g加水煎煮二次，煎液減壓濃縮，加入乙醇至含醇量為60％，靜置，離心，上清液減壓濃縮成浸膏。
取黃芩300g加水煎煮二次，煎液用鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，析出沉淀，取沉淀加適量熱水混懸，用20％氫氧化鈉調(diào)pH至6.0～7.0，加入等量乙醇，濾過，濾液加鹽酸調(diào)pH至1.0～2.0，抽濾，沉淀用水及乙醇洗，60℃干燥，粉碎。
按藥物(兩種提取物)重量與基質(zhì)1∶0.5取聚乙二醇，熱熔，加入黃芩提取物及柴胡浸膏，混勻，滴制成800粒滴丸。
實(shí)施例5 柴黃滴丸中柴胡皂苷的薄層層析鑒別對照品溶液的制備取柴胡皂苷a和柴胡皂苷d對照品，加甲醇制成每ml包含0.5mg的混合溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品10粒，加水30ml超聲溶解，濾過，濾液以水飽和正丁醇提取3次，每次30ml。合并醇層，以0.1mol/L的NaOH水溶液洗滌3次，每次60ml，合并醇層，減壓蒸干，加10ml甲醇溶解。
吸取上述兩種溶液各5ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-乙醇-水(8∶2∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％對二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，分別置日光及紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)或黃色熒光斑點(diǎn)。
實(shí)施例6 柴黃滴丸中黃芩苷的含量測定對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥4小時(shí)的黃芩苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含0.06mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備取本品20粒，精密稱定重量，取其中5粒，精密稱定，置100ml圓底燒瓶中，加70％乙醇50ml，加熱回流3小時(shí)，濾過，濾液置100ml量瓶中，用少量70％乙醇分次洗滌容器，洗液并入同一量瓶中，加70％乙醇至刻度，搖勻。精密吸取5ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，用0.20um微孔濾膜濾過，即得。
精密吸取對照品溶液5ul及供試品溶液10ul，注入液相色譜儀，測定，本品每粒含黃芩以黃芩苷(C21H18O11)計(jì)，不得少于4.0mg。
實(shí)施例7 柴黃滴丸體外抗病毒試驗(yàn)取已長成單層細(xì)胞的培養(yǎng)板，倒掉培養(yǎng)液，接種100 TCID50的不同病毒液50μl于細(xì)胞孔，每一種病毒接種一塊細(xì)胞板，留一行不接種病毒作正常細(xì)胞對照。置37℃5％CO2培養(yǎng)箱中吸附1小時(shí)，倒掉病毒液，用不含小牛血清的Eaglés維持液洗細(xì)胞面3次后，加入倍比稀釋6個(gè)濃度的各個(gè)藥液(包括對照藥)100μl/孔。同時(shí)設(shè)病毒對照、正常細(xì)胞對照，補(bǔ)液到200μl/孔。置37℃ 5％CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3-4天，口每日在倒置顯微鏡下鏡檢CPE進(jìn)展。
表1柴黃滴丸體外抗病毒作用結(jié)果

注表中EC50為50％有效濃度，TI為治療指數(shù)＝TC50/EC50?！?”無抑制作用，“+”有抑制作用。
結(jié)果表明，柴黃滴丸對呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒(HVJ)、腺病毒3型(ADV3)、腺病毒7型(ADV7)均有明顯的抑制作用。
實(shí)施例8 柴黃滴丸對細(xì)菌感染小鼠死亡的保護(hù)作用取18-20g小鼠，按體重隨機(jī)分為5組，分別灌胃給予柴黃滴丸高、中、低三個(gè)劑量組，陽性對照藥青霉素。試驗(yàn)組于感染細(xì)菌前一天開始給藥，每天2次，感染當(dāng)天，將金黃色葡萄球菌2-18株已增菌24小時(shí)后以生理鹽水稀釋成0.6億/ml，腹腔注射0.5ml/20g小鼠的菌懸液，觀察和統(tǒng)計(jì)48小時(shí)內(nèi)動物死亡數(shù)，計(jì)算存活率，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，比較給藥組與對照組之間有無顯著性差異。
表2 柴黃滴丸對細(xì)菌感染小鼠的死亡保護(hù)作用結(jié)果劑量 鼠數(shù) 死亡數(shù) 保護(hù)率組別P值(g/kg)(只)(只)(％)對照 - 20 18 10青霉素0.005 20 2 90＜0.01柴黃滴丸 8.0 20 10 50＜0.054.0 20 12 40＞0.052.0 20 16 20＞0.05結(jié)果顯示，柴黃滴丸8.0g生藥/kg可使感染金葡菌小鼠的死亡率明顯降低，存活率明顯提高，與感染對照組相比，有顯著性差異。
實(shí)施例9 柴黃滴丸的解熱作用試驗(yàn)取健康家兔，于實(shí)驗(yàn)前測正常肛門溫度2次。選體溫在39.0℃左右的動物供試驗(yàn)用。試驗(yàn)共設(shè)4□組，每組8只(試驗(yàn)分2次進(jìn)行)。對照組，灌胃同體積的蒸餾水，柴黃滴丸高、中、低(2.0、1.0、0.5g/kg)三個(gè)劑量組。試驗(yàn)當(dāng)日晨先測動物基礎(chǔ)體溫，以0.5ml/kg的傷寒、副傷寒甲、乙三聯(lián)菌苗給家兔耳靜脈注射后，按組分別灌胃藥液或水。藥后每小時(shí)各測肛溫一次，共4次，以不同時(shí)間所測肛溫與基礎(chǔ)肛溫之差值，為體溫變化的指標(biāo)。
表3柴黃滴丸對菌苗致熱家兔的解熱作用結(jié)果劑量 藥后不同時(shí)間體溫變化值(℃，X±SD□)組別g/kg 1h 2h3h4h 5h對照組 --1.28±0.14 1.43±0.171.23±0.261.05±0.18 0.72±0.262.0 0.95±0.30*0.86±0.32**0.730.28**0.69±0.30*0.39±0.23*柴黃1.0 1.06±0.21*0.93±0.34**0.84±0.42*0.76±0.38 0.49±0.30滴丸0.5 1.09±0.23 1.11±0.30**1.00±0.300.88±0.28 0.57±0.29注動物數(shù)均為8只；與對照組相比較*P＜0.05**P＜0.01結(jié)果表明，柴黃滴丸對菌苗引起家兔的體溫升高有明顯的抑制效果。
實(shí)施例10 柴黃滴丸的抗炎作用取18-20g小鼠，按體重隨機(jī)分為4組，灌胃給予柴黃滴丸高、中、低三個(gè)劑量組。小鼠按體重隨機(jī)分組，灌胃給藥，正常對照組給予相同體積的蒸餾水。藥后一小時(shí)后，尾靜脈注射0.5％伊文思蘭液0.2ml/20g，10分鐘后腹腔注射1.0％醋酸0.2ml/20g，10分鐘后腹腔注射5ml生理鹽水注射液，處死小鼠，輕揉腹部50次，剪開皮膚，用吸管吸取腹腔液，在波長590nm下測光密度。
表4柴黃滴丸抗炎作用結(jié)果劑量動物數(shù)光密度 抑制率組別(g/kg)(只) (X±SD) (％)對照組-- 10 0.48±0.158.0 10 0.30±0.06**36.26柴黃滴丸 4.0 10 0.30±0.07**37.152.0 10 0.34±0.13*28.00注與對照組相比較*P＜0.05**P＜0.01結(jié)果表明，以柴黃滴丸一次給藥，各劑量組均能明顯抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性的增高。
比較實(shí)施例 柴黃滴丸與柴黃片崩解時(shí)間的比較取供試品6粒，置于升降式崩解儀吊籃中，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下25mm。升降的金屬支架上下移動距離為55mm，往返頻率為每分鐘30～32次。
結(jié)果柴黃片崩解時(shí)間為58分鐘；柴黃滴丸崩解(溶散)時(shí)間為6分鐘。柴黃滴丸比柴黃片快近10倍。
權(quán)利要求
1.一種柴黃滴丸，其配方為柴胡、黃芩和基質(zhì)，其中柴胡與黃芩的配比為1∶1-1∶3或1∶1-3∶1，柴胡和黃芩的提取物與基質(zhì)的配比為1∶0.5-1∶3，該基質(zhì)為聚乙二醇或硬脂酸鈉，柴胡提取物是由柴胡經(jīng)水煎、濃縮、醇沉、離心、取上清液濃縮而成；黃芩提取物是由黃芩經(jīng)水煎、酸化、沉淀堿化、加醇、酸化、抽濾、沉淀經(jīng)干燥后粉碎而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的柴黃滴丸，其特征在于該柴胡與黃芩的優(yōu)選比例為1∶1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的柴黃滴丸，其特征在于該柴胡和黃芩的提取物與基質(zhì)的優(yōu)選比例為1∶1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的柴黃滴丸，其特征在于該柴胡提取物中含有胡皂苷成分，該黃芩提取物中含有黃芩苷成分。
全文摘要
一種柴黃滴丸，其配方為柴胡、黃芩和基質(zhì)，其中柴胡與黃芩的配比為1∶1－1∶3或1∶1－3∶1，柴胡和黃芩的提取物與基質(zhì)的配比為1∶0.5－1∶3，該基質(zhì)為聚乙二醇或硬脂酸鈉，柴胡提取物是由柴胡經(jīng)水煎、濃縮、醇沉、離心、取上清液濃縮而成；黃芩提取物是由黃芩經(jīng)水煎、酸化、沉淀堿化、加醇、酸化、抽濾、沉淀經(jīng)干燥后粉碎而成。本發(fā)明是一種起效快、劑量小、服用攜帶方便，可進(jìn)行定性定量質(zhì)量控制的治療感冒的中藥新劑型。
文檔編號A61P31/00GK1436554SQ0211082
公開日2003年8月20日 申請日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月8日
發(fā)明者黃成鋼, 朱勤, 王冰, 徐波, 張緩緩 申請人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司