專利名稱：苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品，尤指一種苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，本發(fā)明還涉及這些藥劑的制作方法。
我國(guó)從70年代開始對(duì)苦參堿類生物堿的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了研究。尤其是近年來隨著新的科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外在研究和使用苦參堿的過程中，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了其有多方面的藥理活性與臨床功能，且安全有效，引起了人們的廣泛重視和興趣。
現(xiàn)就涉及本發(fā)明有關(guān)的作用簡(jiǎn)述如下
苦參堿類生物堿具有明顯的抗菌、抗病毒、抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和降溫等作用。尤其對(duì)G+球菌G-桿菌及咽喉部常見病毒CB、Adv、Rsv和流感、副流感病毒均有明顯的抑制作用，在治療變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)的鼻炎及支氣管哮喘和喘息型支氣管炎均有顯著療效，而且對(duì)鼻粘膜無刺激性。鎮(zhèn)痛作用比較明顯，且安全范圍較大。
已知的含有苦參堿類生物堿的藥品制劑如婦炎栓，就是以苦參堿為原料，用于治療婦科炎癥，該品已被寧夏回族自治區(qū)藥品標(biāo)準(zhǔn)(1986年版)收載。1993年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部苦參堿注射液部頒標(biāo)準(zhǔn)，明確該品還用于恢復(fù)慢性活動(dòng)性肝火、慢性遷移性肝炎患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素異常等。用作預(yù)防治療腫瘤的苦參堿準(zhǔn)字號(hào)新藥“邁清注射液”，已生產(chǎn)問市。這個(gè)從祖國(guó)醫(yī)藥寶藏中挖掘出來的新藥，在研究中，不斷發(fā)現(xiàn)其是有多種功效，是有發(fā)展前景的新藥。
本發(fā)明中的減充血?jiǎng)┘粗赣倚辄S堿鹽酸鹽。右旋麻黃堿(Pseudoephedrine)又稱偽麻黃堿，或稱異麻黃堿，系麻黃堿的旋光異構(gòu)體。偽麻黃堿為擬交感神經(jīng)藥，主要通過刺激交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，以間接方式起擬交感神經(jīng)作用。其收縮血管的作用具有一定的選擇性，主要收縮上呼吸道粘膜血管。長(zhǎng)期以來，我國(guó)只以麻黃堿供藥用，對(duì)偽麻黃堿則作為麻黃堿分離中的偽品而去除。然而國(guó)外研究證明，偽麻黃堿對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用和血管收縮作用的強(qiáng)度雖弱于麻黃堿，但其對(duì)心臟、血壓及中樞神經(jīng)等不良反應(yīng)比麻黃堿輕，在用于上呼吸道血管的收縮、消除鼻咽部粘膜充血等癥上，療效優(yōu)于麻黃堿，尤其復(fù)方制劑，廣泛用于治療感冒、枯草熱、支氣管炎、鼻竇炎和其它上呼吸道變態(tài)反應(yīng)等疾患。一九五四年以來，我國(guó)的偽麻黃堿一直出口美國(guó)。偽麻黃堿鹽酸鹽，在英美兩國(guó)藥典均已正式收載，中國(guó)藥典1995年版和2000年版二部均有收載。直至目前，英美等國(guó)已有近百個(gè)偽麻黃堿單、復(fù)方制劑的生產(chǎn)品種?，F(xiàn)在美國(guó)非處方的感冒鎮(zhèn)痛藥中，偽麻黃堿已成為與解熱鎮(zhèn)痛藥的重要配伍成份。偽麻黃堿在世界市場(chǎng)上頗具魅力。由于過敏性鼻炎、感冒、耳炎、咽炎等上呼吸道疾病，都伴隨著鼻咽部和歐氏管粘膜充血的臨床癥狀，鑒于我國(guó)這類疾病甚為普遍，又近十幾年來，在偽麻黃堿方面做了很多較為細(xì)致的基礎(chǔ)工作，文獻(xiàn)報(bào)道較多，療效確切可靠，副作用可以耐受，國(guó)產(chǎn)原料豐富，國(guó)內(nèi)需求量甚大，價(jià)格便宜，應(yīng)該充分利用，尤其原料多在我國(guó)西部，對(duì)開發(fā)和發(fā)展西部經(jīng)濟(jì)意義重大，對(duì)此，國(guó)內(nèi)已有不少專家學(xué)者紛紛呼吁，應(yīng)該發(fā)揮我國(guó)生產(chǎn)偽麻黃堿的優(yōu)勢(shì)，重視和加速對(duì)偽麻黃堿產(chǎn)品的開發(fā)與利用。
在20世紀(jì)20年代認(rèn)為偽麻黃堿作用不及麻黃堿而被排斥在藥物之外的結(jié)論，在國(guó)內(nèi)的影響深遠(yuǎn)，幾乎影響了半個(gè)世紀(jì)，可能至今尚未徹底消除。從20世紀(jì)20年代直至現(xiàn)在，雖然中間隔了80多年，但偽麻黃堿一再被證明是一個(gè)安全有效的良藥，尤其近十幾年來，偽麻黃堿發(fā)展了多種劑型，在有效血藥濃度、藥代動(dòng)力學(xué)、緩釋劑型的生物利用度等等深入研究的進(jìn)展中，更加肯定了它的作用和安全性。因此，英、美及我國(guó)皆將其收入藥典，同時(shí)也激發(fā)了我國(guó)藥學(xué)工作者的興趣，我國(guó)已有新華制藥廠、新疆制藥廠、赤峰制藥廠等，在參考國(guó)外制劑的基礎(chǔ)上，將偽麻黃堿與撲熱息痛，偽麻黃堿與布洛芬組成復(fù)方制劑，進(jìn)行了新藥的研制開發(fā)。有的業(yè)已批準(zhǔn)分別進(jìn)入臨床驗(yàn)證，有的已獲得新藥證書和生產(chǎn)批文或上市了。盡管如此，但總的來說，就目前國(guó)家已批準(zhǔn)臨床和生產(chǎn)問市的品種，與國(guó)外相比，差距較大，因此，對(duì)其研究開發(fā)的潛力還很大。
苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是該藥劑中同時(shí)含有苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?，且二者的使用量在藥劑學(xué)上可接受的有效劑量范圍內(nèi)，可制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，如可制成鼻腔噴霧劑、滴鼻劑，也可制作為片劑、膠囊劑，軟膠囊劑、糖漿劑等口服給藥劑型。
本發(fā)明一種較佳的劑型是噴霧劑，該噴霧劑中按重量百分含量計(jì)含有苦參堿類生物堿0.16～1.34％，減充血?jiǎng)?.1～1.0％，優(yōu)選苦參堿類生物堿0.5～0.7％，減充血?jiǎng)?.3～0.5％，其余為輔料及溶劑。上述噴霧劑中輔料為0.01～1.00wt％薄荷腦、5～20％ 甘油，氯化鈉0.50～1.00wt％，優(yōu)選0.03～0.06％wt薄荷腦、7～10％ 甘油，氯化鈉0.50～0.70wt％，余量為水溶劑。
本發(fā)明另一種劑型為片劑或軟膠囊或硬膠囊，每片或每粒膠囊含苦參堿類生物堿40～80mg，減充血?jiǎng)?0～60mg，較佳為苦參堿類生物堿60～80mg，減充血?jiǎng)?0～60mg。
所說的苦參堿類生物堿是選自苦參堿、氧苦參堿、苦豆堿、槐果堿、槐定堿、槐醇?jí)A、槐胺堿、氧槐果堿、△13-去氧槐定堿、△7-去氧槐胺堿、異槐胺堿及新槐胺堿，減充血?jiǎng)┻x自N-去甲麻黃堿、麻黃堿、偽麻黃堿和去氧腎上腺素。
一種制備苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方噴霧劑的方法，其特征是稱取苦參堿類生物堿、減充血?jiǎng)?、氯化鈉，加重蒸餾水溶解，置超聲波溶解儀或在40～60℃水浴中使其溶解，測(cè)pH并用稀HCl滴加調(diào)pH至4.5～6.5成液體A備用；取薄荷腦研細(xì)加乙醇溶解，加入甘油混勻成液體B備用；將液體A在熱水浴中使成40～60℃，邊振搖邊逐漸加至液體B中，使成無色或淡黃色澄明液體，加重蒸餾水至刻度，混勻，過濾，分裝，照射消毒，即得成品。
本發(fā)明配方的依據(jù)及其意義(1)本發(fā)明以抗菌抗病毒兼顧為原則而設(shè)計(jì)處方，達(dá)到既可用于鼻炎等治療，又可用于感冒治療。
鼻炎，尤其是急性鼻炎，系由濾過性病毒(感冒病毒、副流感病毒、鼻病毒)和細(xì)菌所引起，多先以病毒所致，繼發(fā)以細(xì)菌感染，這種以病毒和細(xì)菌交叉感染，極易誘發(fā)病變和引發(fā)慢性鼻炎、鼻竇炎、中耳炎、和上呼吸道感染等疾病。鑒于這種病毒細(xì)菌交叉感染的疾病，目前尚無既可有效改善鼻塞不通氣、又具抗菌抗病毒作用、同時(shí)又可減輕鼻腔水腫等具副作用又少的特效藥物，正是基于這一點(diǎn)，抗鼻炎的新藥品種會(huì)不斷研制、開發(fā)。
本發(fā)明以苦參堿為代表苦參堿類生物堿和以鹽酸偽麻黃堿為代表的減充血?jiǎng)┡湮閺?fù)方。由于采用了適量的鹽酸偽麻黃堿來收縮血管，既可改善鼻塞不通氣，又可達(dá)到溫和持久，不易引發(fā)藥物性鼻炎；由于采用了苦參堿，可在收縮血管作用的同時(shí)，對(duì)鼻腔內(nèi)交叉感染的病毒和細(xì)菌起到有效殺滅抑制作用，既具有的消炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，又可減輕水腫，治愈炎癥。通過將兩個(gè)生物堿的適量地有機(jī)組合，強(qiáng)化了抗菌抗病毒、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、縮血管等作用，不僅可用于急慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、鼻塞、上呼吸道不暢通等癥狀的快速治療作用，而且也可用于感冒初起的治療，起效迅速。
就感冒而言，醫(yī)學(xué)研究表明，每個(gè)人一生都會(huì)感冒，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年大約有75％的人患感冒，據(jù)此推算每年將有9億人在使用感冒藥之列，更是平均每人每年感冒3-4次，反復(fù)感冒且多屬細(xì)菌和病毒交叉感染，既是極易誘發(fā)并發(fā)化膿性扁桃體炎、慢性支氣管炎、腎炎、腫瘤等諸多疾病，又是病情加重的原因，因?yàn)?，每年有?shù)以千計(jì)的人死于流感相關(guān)性疾病，是老年和兒童常見死因之一，預(yù)防感冒具有重要的臨床意義。
感冒藥基本上為醫(yī)院用藥排名之首，盡管市場(chǎng)上治療感冒的藥甚多，鑒于感冒大多由病毒引起，目前尚沒有哪一種藥能徹底根治感冒，正是基于這一點(diǎn)，抗感冒藥的新品種不斷被研制、開發(fā)。目前感冒藥在藥理，療效上具有復(fù)雜性和局限性，不會(huì)像抗生素對(duì)付細(xì)菌那樣藥到病除，但感冒藥還是有其明確而積極的藥理價(jià)值，它在緩解感冒癥狀、加快感冒康復(fù)上“功不可沒”。特別是感冒有較強(qiáng)的傳染性，發(fā)燒、鼻塞、流涕、咳嗽，四肢酸痛等癥狀給工作、生活帶來不便，專家們還是主張合理、積極使用抗感冒藥。鑒于人口基數(shù)龐大，疾病多發(fā)性強(qiáng)，市場(chǎng)空間可達(dá)數(shù)百億元。又據(jù)調(diào)查顯示，我國(guó)0-14歲兒童約3.3億之多，占總?cè)丝诘?6.7％，不屬于公費(fèi)醫(yī)療范圍，屬自費(fèi)購藥人群，且兒童流行性疾病發(fā)病率有上升趨勢(shì)，所以兒童感冒藥的市場(chǎng)空間也很大，加上較大的鼻炎和上呼吸道變態(tài)反應(yīng)等疾患人群，因此，本發(fā)明的新藥有較大的市場(chǎng)，是符合社會(huì)需要的。更因本發(fā)明的主要原料苦參堿、鹽酸偽麻黃堿來源于我國(guó)西部地區(qū)，對(duì)開發(fā)西部經(jīng)濟(jì)意義重大。
本發(fā)明對(duì)控制鼻炎和感冒的發(fā)展，將有其一定的優(yōu)勢(shì)，尤其當(dāng)PPA被禁用后，它將有可能成為千載難逢的好藥之一。(2)劑量確立的基礎(chǔ)及其藥效試驗(yàn)①在綜合參照了美國(guó)含偽麻黃堿的單、復(fù)方制劑有關(guān)文獻(xiàn)資料，科學(xué)合理地配置減充血?jiǎng)?鹽酸偽麻黃堿)用量為0.10-1.00％之間，以防藥物性鼻炎的發(fā)生；低于0.10％藥效不顯著，高于1.00％容易引起藥物性過敏。
②參照了國(guó)內(nèi)苦參堿滴鼻液臨床治療變應(yīng)性鼻炎30例有顯著療效且對(duì)鼻粘膜無刺激性，苦參氣霧劑臨床治療支氣管哮喘及喘息型支氣管炎33例，每次噴入4-6mg，多數(shù)于10min內(nèi)見效，維持時(shí)間達(dá)6-10h，有較好療效及鼻咽靈片中苦參堿含量為0.447-0.713％的報(bào)道。
③通過了抑菌尤其是抗炎、縮血管作用的拆方實(shí)驗(yàn)證實(shí)了(A)苦參堿有抗炎作用(P＜0.05)，而偽麻黃堿無抗炎作用(P＞0.05)；(B)苦參堿無縮血管作用(P＞0.05)，而偽麻黃堿有縮血管作用(P＜0.01)；即經(jīng)本發(fā)明組合后，既有抗炎作用，又有縮血管作用，顯示了本發(fā)明配方組合的合理性。確立了苦參堿的用量為0.16-1.34％之間；(C)本發(fā)明對(duì)臨床分離的致病菌具有一定的體外抑菌及體內(nèi)抗感染作用；(D)本發(fā)明還進(jìn)行了有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，證明本發(fā)明確具有解熱、鎮(zhèn)痛作用。
④為達(dá)到有效安全治療目的(A)因?yàn)楸乔粐婌F劑和滴鼻劑應(yīng)有與鼻粘液相等或略高的滲透壓(相當(dāng)于0.9％氯化鈉等滲液)。為此本發(fā)明特配制一系列含有調(diào)節(jié)滲透壓作用的不同濃度氯化納(藥用級(jí))鼻腔噴霧劑(滴鼻劑)溶液如下(1)NaCl 0.5％； (2)NaCl 0.7％； (3) NaCl 0.8％；(4)NaCl 0.9％； (5)NaCl 1.0％。
以上五批樣品作溶血試驗(yàn)，篩選最佳等滲溶液，結(jié)果均未出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，證明以上氯化鈉配制的處方溶液，皆與鼻粘液相近的等滲溶液。
(B)鼻腔內(nèi)粘液的pH正常值為5.5-6.5，屬酸性，在鼻腔發(fā)炎或出現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)，呈現(xiàn)堿性，甚至可高達(dá)pH＝9，易于細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖，并可影響鼻毛的正?；顒?dòng)，因此，鼻腔制劑宜制成酸性溶液，本發(fā)明的pH值控制在4.5-6.5之間。
(C)為在使用期間有足夠的安全性，吸收后不對(duì)人體造成有害影響，則進(jìn)行了多次鼻粘膜刺激性試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)及長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，從以上實(shí)驗(yàn)均可證明本發(fā)明的配方是安全的，不產(chǎn)生毒副反應(yīng)。(3)輔料任何一種藥物，無論是中藥、西藥還是生化藥，都是不能直接用于人體的，必須制成適宜的藥物制劑，才能使用，發(fā)揮療效，防治疾病。同一種藥物，可以制成多種劑型。本發(fā)明的制劑，除了上述兩個(gè)生物堿主藥及配以調(diào)節(jié)鼻粘液滲透壓的輔料氯化鈉外，還配有輔料薄荷腦(藥用級(jí))，具有清涼、潤(rùn)滑、局部止痛止癢作用；配有輔料甘油(藥用級(jí))，能增加溶液的粘度，延長(zhǎng)藥物在鼻腔中的停留時(shí)間，本品在體內(nèi)又可水解、氧化成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。以上的配制使之成為一種適宜的藥物制劑。(二)制作工藝制法1、稱取苦參堿5.0g、鹽酸偽麻黃堿3.0g、氯化鈉5.0g置1000ml燒杯中，加重蒸餾水400ml，置超聲波溶解儀(或在40～60℃水浴)中使其溶解，加重蒸餾水400ml至室溫，測(cè)PH并用1mol HCl滴加調(diào)PH至4.5～6.5成液體A備用。
2、取薄荷腦0.3g研細(xì)加95％乙醇10ml溶解，加入100ml甘油混勻置1000ml量瓶中成液體B備用。
3、將液體A在熱水浴中使成40～60℃，邊振搖邊逐漸加至液體B中，使成無色或淡黃色澄明液體，加重蒸餾水至1000ml，混勻，過濾，分裝，照射消毒，即得成品。
本發(fā)明在工藝流程及其制法中，有兩大要點(diǎn)至關(guān)重要，曾將第二步驟所得到的液體B邊攪拌邊逐漸加至第一步驟所得到液體A中(亦是一般的制法)，加水至1000ml時(shí)，薄荷腦會(huì)析出；如不在40～60℃條件下進(jìn)行，薄荷腦同樣也會(huì)析出，所以將液體A加入到液體B中并于40～60℃條件下進(jìn)行是必要條件，此構(gòu)成了本發(fā)明制作工藝的特點(diǎn)。(三)劑型本發(fā)明的藥物制劑以噴霧劑、滴鼻劑及多種口服劑型形式使用?，F(xiàn)以鼻粘膜給藥的噴霧劑為代表簡(jiǎn)述如下1、通過鼻腔粘膜給藥的鼻用噴霧劑(也稱鼻噴劑，或噴鼻劑)系為當(dāng)前國(guó)際上重點(diǎn)研究開發(fā)的新劑型之一。本發(fā)明噴霧劑所用的噴霧器為定量噴霧器。系采用通過國(guó)際ISO 9001質(zhì)量認(rèn)證[DIN EN ISO9001]、歐洲D(zhuǎn)IN EN 46001藥用器械質(zhì)量認(rèn)證[DIN EN 46001]及獲美國(guó)FDA藥用卷宗(Drug Master File)注冊(cè)-DMF NO.6350的德國(guó)菲弗(Pfeiffer)公司定量(0.1ml/噴)鼻腔噴頭[FDA Drug MasterFile(DMF)NO.6350]。
2、鼻腔粘膜給藥劑型如同注射給藥劑型，能發(fā)揮全身性治療作用，生物利用度高。近年來，隨著新劑型的開發(fā)以及對(duì)鼻腔吸收藥物的深入研究，鼻腔這個(gè)給藥途徑有可能發(fā)揮全身性治療作用，在臨床上有很好的應(yīng)用價(jià)值，因此鼻腔給藥系統(tǒng)逐漸為人們所重視。鼻腔內(nèi)襯的粘膜面積有一個(gè)巴掌之大，可達(dá)120-150平方厘米。鼻腔粘膜下的血管相當(dāng)豐富，為數(shù)眾多的小動(dòng)脈、靜脈、毛細(xì)血管、淋巴管交織成網(wǎng)，四通八達(dá)，當(dāng)藥物粘附于粘膜后，很容易透過粘膜進(jìn)入血液，并很快通過顱內(nèi)靜脈和頸部靜脈進(jìn)入全身血液循環(huán)發(fā)揮作用。另外，鼻腔呼吸區(qū)各細(xì)胞上有數(shù)不清的絨毛，它與小腸絨毛的作用一樣，具有很強(qiáng)的吸水功能，因此，鼻腔對(duì)藥物吸收的有效面積增加了而且可避免腸肝的首過作用，提高了藥物的生物利用度，使某些藥物鼻內(nèi)投藥的生物利用度接近100％，又可達(dá)到全身性用藥目的。從1984年6月，在美國(guó)召開的經(jīng)鼻腔給藥進(jìn)行全身治療的國(guó)際會(huì)議及1985年美國(guó)新澤西洲羅杰(Rutger)大學(xué)出版的專題討論會(huì)資料信息中可看出，鼻腔給藥系統(tǒng)的確是一個(gè)在治療上與藥動(dòng)學(xué)上有明顯優(yōu)點(diǎn)的行之有效的給藥途徑。鼻腔是個(gè)既適用于脂溶性又適用于水溶性藥物吸收的有效部位。鼻腔給藥途徑對(duì)許多分子量小于1000的藥物吸收迅速而有效，可不添加任何吸收促進(jìn)劑，生物利用度平均為70％左右。若選用適當(dāng)?shù)奈沾龠M(jìn)劑，藥物的分子量在6000或6000以上者亦能吸收。有人研究了數(shù)十種不同分子量的藥物在鼻腔的吸收，證明了分子量小于1000的化合物生物利用度很好，且比口服吸收高得多。
3、鼻腔粘膜給藥劑型可創(chuàng)造極高的病灶藥物濃度，療效高，見效快，毒副作用小。對(duì)鼻炎尤其對(duì)一般感冒病毒，只在上呼吸道粘膜表層形成局部急性感染病灶，很少進(jìn)入血液，對(duì)此，將傳統(tǒng)的口服給藥方式改變?yōu)楸乔徽衬さ壬虾粑啦≡畈课恢苯訃婌F給藥，這種藥中靶位可創(chuàng)造出其它劑型給藥所無法比擬的極高的病灶藥物濃度，可迅速切斷如感冒之類的病程，療效高，見效快，毒副作用小，又可發(fā)揮全身性治療作用。
4、本發(fā)明系以藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載分子量小于1000的二個(gè)生物堿經(jīng)科學(xué)合理配方而組成具有抗菌抗病毒、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、縮血管等作用的復(fù)方鼻腔噴霧給藥制劑，其最大特點(diǎn)，因藥液直接均勻地分布在鼻粘膜，可形成極高的病灶藥物濃度，對(duì)急慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、鼻塞、流涕、噴嚏、咽炎、上呼吸道感染及感冒初起等癥狀有高效速效的治療作用，又可發(fā)揮全身性治療作用及減少不良反應(yīng)和并發(fā)癥。本品一般每日用藥2-3次，每次2-3噴，2-3天為一療程。本品將采用的德國(guó)Pfeiffer公司進(jìn)口的定量鼻腔噴頭，用量精確，使用簡(jiǎn)便，用藥安全，尤其對(duì)兒童和不宜口服的病人，不用吃藥打針，更是帶來方便。
(四)比較從中華人民共和國(guó)和社會(huì)保障部2000年五月二十五日公布的國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄中治療鼻炎的甲類用藥有鹽酸麻黃堿滴鼻液，乙類用藥有限制使用的丙酸倍氯米松及左卡巴斯汀兩個(gè)噴鼻劑；從國(guó)家藥品監(jiān)督管理局二OO一年三月三十日頒布的(2000年)《國(guó)家基本藥物》制劑品種目錄中有麻黃堿和塞洛唑啉滴鼻液及羥甲唑啉霧三個(gè)治療鼻炎用藥。當(dāng)然，市場(chǎng)上還售有其它鼻炎藥品。就目錄中的這些藥品多系α-腎上腺素受體激動(dòng)藥類的堿充血?jiǎng)┘捌酱愃?，其治療效果各有千秋，有的只?duì)某種鼻炎有暫時(shí)消除癥狀作用，有的刺激性較大或副作用較大，適應(yīng)癥小，如減充血?jiǎng)}酸麻黃堿滴鼻液，可使血管收縮而改善鼻塞，但不能適癥治療，又由于其濃度達(dá)1％，而容易引起藥物性鼻炎。
本發(fā)明有別以上各藥之處在于1、成份不同。以二個(gè)生物堿復(fù)方，組方獨(dú)特，直至目前，未見國(guó)內(nèi)外有相同或類似的組方。
2、適應(yīng)癥大。既有收縮血管作用，能迅速消除鼻塞、流涕、噴嚏等癥狀，又有抗菌抗病毒、抗炎、解熱鎮(zhèn)痛等作用，能高效速效地治療急慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、咽炎、上呼吸道感染及感冒等癥狀。
3、劑型好，生物利用度高。療效高，見效快，能治愈以上的慢性疾患。
4、用藥簡(jiǎn)便安全。鼻腔粘膜給藥；不用打針吃藥。不會(huì)產(chǎn)生藥物性鼻炎，對(duì)鼻粘膜無刺激，無毒副作用或毒副作用極小，患者均能忍受。
5、原料來源于國(guó)內(nèi)西部。對(duì)促進(jìn)我國(guó)西部經(jīng)濟(jì)發(fā)展意義重大。
(五)列舉病例在完成處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效學(xué)毒理學(xué)基礎(chǔ)研究的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，本著參照了某些國(guó)家在新藥研制開發(fā)的做法，在申報(bào)新藥臨床研究前先由研制者身上試驗(yàn)，然后向自愿者提供試用。自1995年以來先后約提供過近1000瓶本發(fā)明，由于較為分散，試用結(jié)果難以全面匯總，現(xiàn)把隨機(jī)收集到的介紹其中6例如下例1沈××，女，62歲，漢族，醫(yī)務(wù)工作者?；急歉]炎和過敏性鼻炎長(zhǎng)達(dá)40余年，一年四季經(jīng)常鼻流黃涕不止、鼻阻塞、鼻翼兩側(cè)及頭部疼痛，痛苦不堪，曾在協(xié)和醫(yī)院、同仁醫(yī)院、友誼醫(yī)院等多家名院名醫(yī)診治，皆未治好，其中協(xié)和醫(yī)院作過自身免疫治療，略治好過一段時(shí)間，但光景不長(zhǎng)，一切如故。1995年起，僅僅在并發(fā)感冒時(shí)，經(jīng)斷斷續(xù)續(xù)采用本發(fā)明若干療程，終于把其鼻炎之病治愈，直至如今，已有6年之久，未見復(fù)發(fā)。
例2丁××，男，28歲，漢族，藥品營(yíng)銷員?；急歉]炎、過敏性鼻炎11年之久，一年四季經(jīng)常鼻流黃涕不止，好叫旁人討厭，鼻阻塞、鼻翼兩側(cè)及頭部疼痛，十分痛苦，曾在多家醫(yī)院診治，皆無濟(jì)于事，常用滴鼻凈僅有臨時(shí)效果，且副作用大。因鼻孔不通氣，睡覺時(shí)需張口呼吸，平時(shí)也易犯口干舌燥，咽及呼吸道極易反復(fù)感染。2001年3月經(jīng)采用本發(fā)明，在連續(xù)使用了一個(gè)月左右時(shí)間后，鼻炎全好了，鼻子也不阻塞了，也未見鼻粘膜有任何損傷及不良反應(yīng)。近半年來，穩(wěn)定正常，未見復(fù)發(fā)。
例3王××，男，48歲，漢族，行政總經(jīng)理。1999年在一次偶然機(jī)會(huì)中，因其感冒提供本發(fā)明一瓶(5ml滴鼻劑)試用，結(jié)果不僅感冒速效，更為重要的是對(duì)其長(zhǎng)期以來治療無效而煩惱的鼻炎也明顯見效了，則此其特再次要求提供本發(fā)明，鑒于當(dāng)時(shí)遺憾，無貨可供應(yīng)而終斷。
例4鮑××，男，64歲，漢族，高級(jí)工程師。長(zhǎng)期經(jīng)常鼻腔咽喉發(fā)炎腫痛及激烈咳嗽，經(jīng)多種藥物施治，均未見效果，自1995年以來，凡每每發(fā)病時(shí)，或鬧感冒及流行性感冒時(shí)，采用本發(fā)明，即刻緩解進(jìn)而很快見好，因此自1995年以來其及其全家，皆未鬧過大的感冒、流感及上呼吸道感染疾病。
例5楊××，男，48歲，漢族，藥品營(yíng)銷員，今年盛夏，因熱傷風(fēng)、或叫空調(diào)病，流涕、流淚及鼻塞、咳嗽等，經(jīng)采用本發(fā)明時(shí)，每天2次，每次3噴，用后當(dāng)即鼻通、不流鼻涕，不到2天全愈了。
例6鮑××，女，4歲，漢族，在幼兒園。經(jīng)常鬧感冒、鼻塞、拖流鼻涕不止，孩子怕吃藥打針，經(jīng)采用本發(fā)明，孩子在用藥后第二天就來電話告訴“爺爺，用了滴鼻藥，不吃藥不打針，我的鼻子不流鼻涕了，鼻子也通氣了，謝謝爺爺”。(六)實(shí)施例以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作具體描述，本發(fā)明實(shí)施例中的苦參堿由寧夏豐利源生物化工制品有限公司提供，鹽酸偽麻黃堿由內(nèi)蒙赤峰制藥廠提供。<實(shí)施例1>
取苦參堿5.0克，鹽酸偽麻黃堿3.0克，氯化鈉5.0克，薄荷腦0.3克，甘油100毫升，置1000ml毫升容量瓶中，加重蒸餾水適量，溶解、混勻，調(diào)pH4.5～6.5，加水至刻度，混勻，過濾后制成5毫升噴霧劑或5毫升滴鼻劑。用法每日鼻腔給藥2～3次，每次2～3噴或2～3滴，兒童酌量，2～3天為一療程。<實(shí)施例2>
取苦參堿13.4克，鹽酸偽麻黃堿8.0克，氯化鈉10.0克，薄荷腦0.3克，甘油100毫升，置1000ml毫升容量瓶中，加重蒸餾水適量，溶解、混勻，調(diào)pH4.5～6.5，加水至刻度，混勻，過濾后制成5毫升噴霧劑或5毫升滴鼻劑。用法每日鼻腔給藥2～3次，每次2～3噴或2～3滴，兒童酌量，2～3天為一療程。<實(shí)施例3>
取苦參堿70克與鹽酸偽麻黃堿50克充分混合，加入賦形劑混合壓成片或膠囊，每片或每粒膠囊含苦參堿70mg，鹽酸偽麻黃堿50mg。在治療上日口服有效劑量約為1片或1?！?片或6粒，優(yōu)選2片或2?！?片或6粒。二周為一療程。<實(shí)施例4>
分別稱取苦參堿700克、鹽酸偽麻黃堿500克，加入料罐中混合均勻，再轉(zhuǎn)移到制(滴)丸機(jī)料斗內(nèi)，滴制或壓制膠丸，每丸含苦參堿70mg，鹽酸偽麻黃堿50mg，用法同片劑或膠囊。
權(quán)利要求
1.苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是該藥劑中同時(shí)含有苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)叶叩氖褂昧吭谒巹W(xué)上可接受的有效劑量范圍內(nèi)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的藥劑為噴霧劑，該噴霧劑中按重量百分含量計(jì)含有苦參堿類生物堿0.16～1.34％，減充血?jiǎng)?.1～1.0％，其余為輔料及溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所說的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說噴霧劑中按重量百分含量計(jì)含有苦參堿類生物堿0.5～0.7％，減充血?jiǎng)?.3～0.5％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所說的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的輔料為0.01～1.00wt％薄荷腦、5～20％ 甘油、氯化鈉0.50～1.00wt％，余量為水溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所說的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的輔料為0.03～0.06wt％薄荷腦、7～10％ 甘油、氯化鈉0.50～0.70wt％，余量為溶劑水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的藥劑為片劑或硬膠囊或軟膠囊，每片或每粒膠囊含苦參堿類生物堿40～80mg，減充血?jiǎng)?0～60mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是每片或每粒膠囊含苦參堿類生物堿60～80mg，減充血?jiǎng)?0～60mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的苦參堿類生物堿是選自苦參堿、氧苦參堿、苦豆堿、槐果堿、槐定堿、槐醇?jí)A、槐胺堿、氧槐果堿、△13-去氧槐定堿、△7-去氧槐胺堿、異槐胺堿及新槐胺堿，減充血?jiǎng)┻x自N-去甲麻黃堿、麻黃堿、偽麻黃堿和去氧腎上腺素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑，其特征是所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
10.制備權(quán)利要求2所說的苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方噴霧劑的方法，其特征是稱取苦參堿類生物堿、減充血?jiǎng)?、氯化鈉，加重蒸餾水溶解，置超聲波溶解儀或在40～60℃水浴中使其溶解，測(cè)pH并用稀HCl滴加調(diào)pH至4.5～6.5成液體A備用；取薄荷腦研細(xì)加乙醇溶解，加入甘油混勻成液體B備用；將液體A在熱水浴中使成40～60℃，邊振搖邊逐漸加至液體B中，使成無色或淡黃色澄明液體，加重蒸餾水至刻度，混勻，過濾，分裝，照射消毒，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開一種苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方藥劑,該藥劑中同時(shí)含有苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?且二者的使用量在藥劑學(xué)上可接受的有效劑量范圍內(nèi),該藥劑較佳的劑型為噴霧劑,其中按重量百分含量計(jì)含有苦參堿類生物堿0.16～1.34%,減充血?jiǎng)?.1～1.0%,其余為輔料及溶劑。也可制成每片或每粒膠囊等含苦參堿類生物堿40～80mg,減充血?jiǎng)?0～60mg的口服劑型。本發(fā)明具有抗菌抗病毒、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛及縮血管等作用。主要用于急慢性鼻炎、鼻竇炎、過敏性鼻炎、鼻塞、上呼吸道充血等疾患的快速治療,可保持呼吸道暢通,還可用于感冒初起的治療,起效迅速。本發(fā)明還公開了這種苦參堿類生物堿與減充血?jiǎng)?fù)方噴霧劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1366880SQ02102499
公開日2002年9月4日 申請(qǐng)日期2002年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月23日
發(fā)明者鮑進(jìn)先, 練汝豐, 沈鴻玨 申請(qǐng)人:北京安琪爾生物技術(shù)發(fā)展有限公司, 鮑進(jìn)先, 練汝豐, 沈鴻玨