專利名稱：生物活性表面層,特別是用于醫(yī)用植入體和假牙的生物活性表面層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種根據(jù)權(quán)利要求1的上位概念的生物活性表面層以及一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求16的上位概念的含磷酸鈣的、生物活性的、多孔的表面層的方法。
由US-A-5 478 237獲知，ISHIZAWA是一種由鈦制成的牙齒植入體，采用基材的陽極氧化使其具有表面層，表面層含有鈣-和磷酸根-離子，并且是以羥基磷灰石-晶體的形式。這種鍍層的缺點(diǎn)在于，羥基磷灰石-晶體是基本上不可溶的，以致于鈣-和磷酸根-離子不能進(jìn)入骨骼。這種已知的、結(jié)晶的鍍層的另一個(gè)缺點(diǎn)在于其易碎性，這造成鍍層剝落的危險(xiǎn)。最后對(duì)于該公開的制備方法涉及到一種二步工藝過程，這也被視為是有缺陷的。
在此本發(fā)明提供輔助方案。本發(fā)明的任務(wù)在于開發(fā)一種生物活性的、多孔的含磷酸鈣(CaP)的表面層，磷酸鈣具有高的溶解度，以致于其可起到作為磷酸鈣供體用于骨生成的作用。
本發(fā)明使用具有權(quán)利要求1的特征的表面層解決所提出的任務(wù)。
本發(fā)明的其它優(yōu)越特性在從屬權(quán)利要求中說明。
通過本發(fā)明所達(dá)到的優(yōu)點(diǎn)主要在于，由于根據(jù)本發(fā)明的具有在多孔結(jié)構(gòu)中溶解性鍍?nèi)氲牧姿徕}相的表面層，骨骼能更快地在多孔的載體結(jié)構(gòu)中生長。在此，不僅涉及到用鈣-和磷酸根離子的表面浸漬，而且還涉及到通過根據(jù)本發(fā)明的方法，依賴于工藝參數(shù)的選擇可得到的，在已有的表面結(jié)構(gòu)上疊加具有植入無定形的或納米晶體的微結(jié)構(gòu)，從而使溶解性磷酸鈣相進(jìn)入火花放電下的陽極氧化所形成的金屬氧化物-層中。
根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)點(diǎn)是一個(gè)工藝過程，該過程快速進(jìn)行并且也適合于復(fù)雜的幾何形狀。
在一個(gè)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面層含有添加的羥基磷灰石。
優(yōu)選在整個(gè)表面層中Ca/P比例為1.0-1.8，即類似于TCP、HA和Ca-缺失的HA。已經(jīng)表明，近乎天然的、無機(jī)骨材料的羥基磷灰石的Ca/P比例(1.67)，基于進(jìn)入溶液中的鍍層份額是最佳的Ca/P比例。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，無定形的或納米晶體的磷酸鈣和/或羥基磷灰石為總的表面層的1-40體積％。因?yàn)榱姿徕}-相與基材上生成的層合為一體，所以提供了更好的附著性。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面層含有份額為25-95原子百分比的金屬氧化物，優(yōu)選為30-80原子百分比。已經(jīng)表明，在這樣的金屬氧化物份額下鍍層基材(Schichtmatrix)的機(jī)械和化學(xué)耐久性是最佳的。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬氧化物以晶體的形式存在，優(yōu)選以10-150納米晶粒粒度的晶體形式，這對(duì)于Ca-和P-離子的溶解度是有利的。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，金屬氧化物是二氧化鈦，優(yōu)選以銳鈦礦或金紅石的形式，其具有特殊的晶體結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在表面層中鍍?nèi)氲腃a2+-離子和PO43--離子分布于整個(gè)金屬氧化物層中。相對(duì)于純粹的表面浸漬，一個(gè)這樣的均質(zhì)的表面組分具有優(yōu)點(diǎn)，即其使得單位面積釋放足夠量的鈣和磷酸根用于骨的形成。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，表面層的厚度為0.5-10.0μm。一個(gè)這樣的較薄的層對(duì)于附著，特別在要求剪應(yīng)力的情形下是有利的。它進(jìn)一步保證了對(duì)腐蝕和特別對(duì)機(jī)械磨損的最佳保護(hù)，不會(huì)出現(xiàn)易碎的危險(xiǎn)和/或在機(jī)械負(fù)荷下(特別在剪應(yīng)力下)或熱負(fù)荷下出現(xiàn)的(如其在太厚的層的情況下常常出現(xiàn)的)張力的危險(xiǎn)。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，多孔表面層的細(xì)孔含有起藥理學(xué)作用的物質(zhì)，優(yōu)選為肽、生長因子、骨形態(tài)生成蛋白質(zhì)(BoneMorphogenetic Protein)、抗生素或消炎劑。這些添加物質(zhì)的優(yōu)點(diǎn)在于它們的感應(yīng)作用。這些作用物質(zhì)使得骨組織在治療過程中生物性或生物化學(xué)性支持成為可能。在此可通過選擇孔的大小(直徑)和孔的容積(孔徑、孔密度)而控制釋放動(dòng)力學(xué)(單位時(shí)間內(nèi)活性物質(zhì)的釋放量或單位面積的活性物質(zhì)釋放量)。
根據(jù)本發(fā)明的表面層優(yōu)選涂鍍到一種基材上，其含有一種或多種Ti、Zr、Ta、Nb、Al、V、Mg元素或它們的合金。元素Ti、Zr、Ta、Nb、Al、V、Mg也被稱為閥金屬(Ventilmetalle)(參見M.M.Lohrengel《在鋁和其他的閥金屬上的陽極氧化層》，材料科學(xué)和工程，R11，No.6，December 15，1993)(M.M.Lohrengel “Thinanodic oxide layers on aluminium and other valve metals”，Materials Science and Engineering，R11，No.6，December15，1993)。將根據(jù)本發(fā)明的表面層鍍到這種基材上已經(jīng)證明是特別有利的。
在這些基材上所鍍上的、根據(jù)本發(fā)明的表面層優(yōu)選地至少部分地由金屬基材的納米晶體的或微米晶體的氧化物或混合氧化物構(gòu)成。其導(dǎo)致產(chǎn)生一種至少是骨傳導(dǎo)的、結(jié)構(gòu)化的、多孔的層，從而直接與骨的接觸。
表面層的主要成份優(yōu)選由金屬基材的納米-或微米晶體氧化物或混合氧化物構(gòu)成，典型的份額為60-99體積％。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基材由塑料構(gòu)成，優(yōu)選由聚甲醛(POM)、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯醚酮(PAEK)、聚醚酰亞胺(PEI)或液晶聚合物(LCP)、聚甲基戊烯(PMP)、聚砜(PSU)、聚醚砜(PESU或PES)、聚對(duì)苯二甲酸亞乙基酯(PETP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或超高分子聚乙烯(UHMW-PE)構(gòu)成，在此，基材具有由閥金屬構(gòu)成的金屬層。從而可以應(yīng)用于彈性植入體和假牙。
根據(jù)本發(fā)明的用于制備在閥金屬或它們的合金或在基材上的閥金屬鍍層上的含磷酸鈣的、生物活性的、多孔的表面層的方法通過權(quán)利要求16的特征表征。
下列物質(zhì)適合作為螯合物形成劑a)無機(jī)碳酸，特別是二-或多齒配位基或它們的羧酸鹽，特別是檸檬酸、酒石酸、氨三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1，2-環(huán)己二胺四乙酸(CDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、2-羥乙基乙二胺三乙酸、三亞乙基四胺六乙酸(TTHA)；b)酮，特別是二-或多酮，尤其是β-二酮(CH3-CO-CH2-CO-CH3)；c)有機(jī)磷酸或有機(jī)磷酸鹽(具有≥2個(gè)磷酸根)；d)有機(jī)膦酸或有機(jī)膦酸鹽(具有≥2個(gè)膦酸根)；e)有機(jī)亞磷酸或有機(jī)亞磷酸鹽(具有≥2個(gè)亞磷酸根)；以及所有上述物質(zhì)的合適的鹽。
作為無機(jī)絡(luò)合物形成劑特別合適的是CaX64-，特別是X＝氟化物。
絡(luò)合物形成劑的濃度優(yōu)選為0.06-0.24mol/l。雙(磷酸二氫)鈣優(yōu)選用作為磷酸鹽化合物，典型的濃度為0.01-0.05mol/l。水溶的鈣化合物(優(yōu)選為乙酸鈣)優(yōu)選以0.03-0.15mol/l的濃度應(yīng)用。
作為堿性添加劑合適的是氫氧化物，優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀，典型的濃度為0.5-1.5mol/l。
在一個(gè)優(yōu)選的鍍層方法的實(shí)施方案中，陽極化工藝過程的參數(shù)(電壓、電流、頻率、電鍍時(shí)間、浴槽幾何尺寸等)這樣選擇，以致于通過基材和電解液之間的反應(yīng)形成鍍層，其中已經(jīng)形成的層通過火花放電部分重結(jié)晶。在電鍍進(jìn)行期間電解液適宜的溫度為10-90℃，優(yōu)選為20-75℃。
優(yōu)選基材由元素Ti、Zr、Ta、Nb、Al、V、Mg或它們的合金構(gòu)成，或者將形成阻擋層的金屬鍍層全方位或部分地電鍍到任意的形式和表面特性的任意基材上。優(yōu)選地通過對(duì)起始表面的化學(xué)性和/或機(jī)械性預(yù)處理而對(duì)表面形狀或表面形態(tài)產(chǎn)生影響，在此，化學(xué)性預(yù)處理可以是一種浸蝕性方法和機(jī)械性預(yù)處理可以是一種射線輻照過程。
下面用一個(gè)實(shí)施例更清楚地解釋本發(fā)明和本發(fā)明的進(jìn)一步構(gòu)成。
實(shí)施例一純鈦圓柱形片(高1mm，直徑7mm)在25℃下于下述的電解液中80mA的電流強(qiáng)度下電鍍90秒。
10.5g磷酸二氫鈣22g 二乙酸鈣74g 乙二胺四乙酸二鈉13g 氫氧化鈉用純水定容到1升。所得到的、淡灰色的鍍層具有下列的濃度比(以原子百分比計(jì))Ca/Ti∶1.05 P/Ti∶0.83和Ca/P∶1.27。
權(quán)利要求
1.一種生物活性表面層，特別是用于醫(yī)用植入體和假牙的生物活性表面層，其中A)不同份額由磷酸鈣相構(gòu)成的表面層，B)層的厚度為0.1-50.0μm，且C)表面層是多孔狀構(gòu)成的，其特征在于，D)表面層含有無定形的或納米晶形的磷酸鈣；E)表面層表面的孔密度為104-108孔/mm2；且F)在整個(gè)表面層中Ca/P比為0.5-2.0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的表面層，其特征在于，表面層由羥基磷灰石構(gòu)成或含有添加的羥基磷灰石。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的表面層，其特征在于，孔密度為105-107孔/mm2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的表面層，其特征在于，在整個(gè)表面層上的Ca/P比為1.0-1.8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的表面層，其特征在于，無定形的或納米晶形的以及可能的羥基磷灰石份額為整個(gè)表面層的1-40體積％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的表面層，其特征在于，其含有25-95原子百分比的份額的金屬氧化物，優(yōu)選為30-80原子百分比。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的表面層，其特征在于，金屬氧化物以晶體的形式存在，優(yōu)選以晶粒粒度為10-150納米的晶體存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的表面層，其特征在于，金屬氧化物是二氧化鈦，優(yōu)選以銳鈦礦或金紅石的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8之一的表面層，其特征在于，在表面層中鍍?nèi)氲腃a離子和PO4離子分布于整個(gè)金屬氧化物-層上。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的表面層，其特征在于，層厚為0.5-10.0μm。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之一的表面層，其特征在于，多孔表面層的孔含有起藥理學(xué)作用的物質(zhì)，優(yōu)選為肽、生長因子、骨形態(tài)生成蛋白質(zhì)、抗生素或消炎劑。
12.具有根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的表面層的基材，其特征在于，基材含有一種或多種元素Ti、Zr、Ta、Nb、Al、V、Mg(閥金屬)或它們的合金。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的基材，其特征在于，表面層至少部分地由金屬基材的納米晶體的或微米晶體的氧化物或混合氧化物構(gòu)成。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的基材，其特征在于，表面層的主要組成成分由金屬基材的納米-或微米晶體的氧化物或混合氧化物構(gòu)成，優(yōu)選具有60-99體積％的份額。
15.具有根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的表面層的基材，其特征在于，基材由塑料構(gòu)成，優(yōu)選由聚甲醛(POM)、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯醚酮(PAEK)、聚醚酰亞胺(PEI)或液晶聚合物(LCP)、聚甲基戊烯(PMP)、聚砜(PSU)、聚醚砜(PESU或PES)、聚對(duì)苯二甲酸亞乙基酯(PETP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)或超高分子聚乙烯(UHMW-PE)構(gòu)成，在此，基材具有由閥金屬構(gòu)成的金屬層。
16.用于在閥金屬或它們的合金上制備含磷酸鈣的、生物活性的、多孔的表面層，或在基材上閥金屬電鍍的方法，其中將所要電鍍的基材作為陽極放入水性的電解液中，電解液中含有鈣-和磷酸根-離子，其應(yīng)沉積到所生成的鍍層中，且在電解液中，采用等壓或等壓脈沖和時(shí)間性改變電壓的火花放電而進(jìn)行陽極-等離子化學(xué)表面改性，其特征在于，A)具有鈣-和磷酸根加入物的電解液的pH-值調(diào)節(jié)到大于或等于9，并且電解液含有至少下列組分；B1)一種或多種濃度為0.01-6.00mol/l的有機(jī)螯合物形成劑或無機(jī)絡(luò)合物形成劑；B2)一種或多種濃度為0.01-6.00mol/1，優(yōu)選為0.01-0.05mol/l的磷酸鹽化合物；B3)一種或多種濃度為0.01-6.00mol/l的用于調(diào)節(jié)所期望的鈣/磷酸根-比例的水溶性鈣化合物；和B4)一種或多種濃度為0.01-6.00mol/l的用于調(diào)節(jié)所期望的pH-值的堿性添加劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，螯合物形成劑是無機(jī)碳酸，優(yōu)選為二-或多齒配位基或其羧酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其特征在于，無機(jī)碳酸選自下列物質(zhì)組檸檬酸、酒石酸、氨三乙酸(NTA)、乙二胺四乙酸(EDTA)、1，2-環(huán)己二胺四乙酸(CDTA)、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、2-羥乙基乙二胺三乙酸、三亞乙基四胺六乙酸(TTHA)；
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，螯合物形成劑是酮，優(yōu)選為二-或多酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其特征在于，二酮是β-二酮(CH3-CO-CH2-CO-CH3)。
21.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，螯合物形成劑是具有優(yōu)選≥2個(gè)磷酸根的有機(jī)磷酸或有機(jī)磷酸鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，螯合物形成劑是具有優(yōu)選≥2個(gè)膦酸根的有機(jī)膦酸或有機(jī)膦酸鹽。
23.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，螯合物形成劑是具有優(yōu)選≥2個(gè)亞磷酸根的有機(jī)亞磷酸或有機(jī)亞磷酸鹽。
24.根據(jù)權(quán)利要求16-23之一的方法，其特征在于，螯合物形成劑作為鹽類存在。
25.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其特征在于，無機(jī)絡(luò)合物形成劑包括CaX64-，優(yōu)選地X＝氟化物。
26.根據(jù)權(quán)利要求16或25的方法，其特征在于，絡(luò)合物形成劑具有0.06-0.24mol/l的濃度。
27.根據(jù)權(quán)利要求16-26之一的方法，其特征在于，磷酸化合物是雙(磷酸二氫)鈣。
28.根據(jù)權(quán)利要求16-27之一的方法，其特征在于，磷酸化合物具有0.01-0.05mol/l的濃度。
29.根據(jù)權(quán)利要求16-28之一的方法，其特征在于，水溶性的鈣化合物是乙酸鈣。
30.根據(jù)權(quán)利要求16-29之一的方法，其特征在于，水溶性鈣化合物具有0.03-0.15mol/l的濃度。
31.根據(jù)權(quán)利要求16-30之一的方法，其特征在于，堿性添加劑是氫氧化物，優(yōu)選為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
32.根據(jù)權(quán)利要求16-31之一的方法，其特征在于，堿性添加劑具有0.5-1.5mol/l的濃度。
33.根據(jù)權(quán)利要求16-32之一的方法，其特征在于，陽極化工藝過程的參數(shù)(電壓、電流、頻率、電鍍時(shí)間、浴槽幾何尺寸等)這樣選擇，以致于通過基材和電解液之間的反應(yīng)形成鍍層，其中已經(jīng)形成的層通過火花放電部分重結(jié)晶。
34.根據(jù)權(quán)利要求16-33之一的方法，其特征在于，在電鍍過程中電解液的溫度為10-90℃，優(yōu)選為20-75℃。
35.根據(jù)權(quán)利要求16-34之一的方法，其特征在于，基材由元素Ti、Zr、Ta、Nb、Al、V、Mg或它們的合金構(gòu)成，或者將形成阻擋層的金屬鍍層全方位或部分地鍍到任意的形式和表面特性的任意基材上。
36.根據(jù)權(quán)利要求16-35之一的方法，其特征在于，通過對(duì)起始表面的化學(xué)性和/或機(jī)械性預(yù)處理而對(duì)表面形狀或表面形態(tài)產(chǎn)生影響。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其特征在于，化學(xué)性預(yù)處理是一種浸蝕法。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其特征在于，機(jī)械性預(yù)處理是一種射線輻照過程。
全文摘要
本發(fā)明的生物活性表面層特別適合用于醫(yī)用植入體和假牙。份額可變的0.1－50.0μm厚的、多孔的表面層由磷酸鈣相構(gòu)成。其含有無定形的或納米晶形的磷酸鈣，表面層在表面處的孔密度為10
文檔編號(hào)A61F2/30GK1505532SQ01823110
公開日2004年6月16日 申請(qǐng)日期2001年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月2日
發(fā)明者V·M·弗勞奇杰, F·施洛特提格, M·泰克斯托, B·加塞, V M 弗勞奇杰, 慫雇, 逄靨岣 申請(qǐng)人:斯特泰克醫(yī)學(xué)股份公司, H·C·羅伯特·馬泰斯·斯蒂夫騰