專利名稱：含有酸敏感型活性成分的快速崩解片劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域。本發(fā)明描述一種含酸敏感型活性成分特別是酸敏感型質子泵抑制劑的快速崩解片劑。本發(fā)明還涉及制備上述片劑的方法。
由于在中性以及特別是在酸性環(huán)境中這些物質非常容易降解，并生成高度有色的降解產物，在此情況下口服時還需要保護活性成分免受酸的作用。對于高度酸敏感型的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類來說，在制備片芯或丸劑時還另外需要制備成堿性鹽形式，例如制備成鈉鹽或與堿性物質一起制備。由于適合包腸溶衣的物質是那些具有游離羧基的物質，因此出現了一些問題，即由于內部堿性物質的原因，腸溶衣部分或完全溶解于其中，并且游離羧基促進了活性成分的降解。因此需要在腸溶衣層和堿性片劑核或小丸劑之間提供一層密封的中間層(次包衣層)。EP-A-0 244 380提出這樣的一種方案在包腸溶衣之前，首先用至少一層非酸性的水溶性物質或者在水中容易崩解的物質包衣含有活性成分和堿性化合物或者含有堿性鹽形式活性成分的片芯。這種一層或多層中間層作為pH-緩沖區(qū)域，其中從外部擴散的氫離子能夠與從堿性芯擴散的氫氧根離子反應。為了提高中間層的緩沖能力，其提出往中間層中加入緩沖物質。通過這種方法可以獲得適度穩(wěn)定的制劑。然而，為了避免因變色產生的不美觀(即使少量降解就可發(fā)生)，需要較厚的中間層。另外，為了避免制備過程中的微量水分，也需要付出大量努力。
WO96/01623、WO96/01624和WO96/01625記載了一種酸敏感型H+/K+-ATP酶抑制劑的劑型，其中活性成分單元與片劑賦形劑一起壓制成片劑。活性成分單元由含有帶堿性化合物的或堿性鹽形式的酸敏感型H+/K+-ATP酶抑制劑的片芯組成。該活性成分的片芯被一層或多層包衣，其中至少有一層具有腸溶性質。在此情況下，腸溶層必須具有一定的機械性能，從而活性成分單元的抗酸性不會在壓片時被破壞。WO97/25030描述了將上述活性成分單元加工成多單元泡騰片劑。在此情況下，腸溶衣層也必須具有機械性能從而活性成分的抗酸性不會在活性成分單位和泡騰片的其它成分一起壓片時被破壞。
EP 0 548 356記載了一種快速崩解的多微粒片劑，其中活性成分為被包衣的微晶或被包衣的微粒形式。據說這種快速崩解片劑的優(yōu)點在于患者服用簡單方便，因為可以不需要水送服；另外，對于吞咽困難的患者例如老人和小孩，這種劑型也適合需要。類似地，需要以這種形式提供酸敏感型活性成分。正如上述背景技術所示，酸敏感型活性成分特別是酸敏感型質子泵抑制劑的劑型例如片劑在制備過程中非常復雜，因為例如其需要避免活性成分單元的抗酸性在活性成分和片劑賦形劑一起壓片時受到破壞。
令人驚奇地業(yè)已發(fā)現通過含有許多單個活性成分單元與一種或多種藥用賦形劑的快速崩解片劑可以達到本發(fā)明的目的，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的這些單個活性成分單位中，所述基質由一種混合物組成，該混合物含有至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質，其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
因此，本發(fā)明還涉及用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑，其含有許多單個活性成分單元和一種或多種藥用賦形劑，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的單個活性成分單位中，所述基質由一種混合物組成，該混合物含有至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質，其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
本發(fā)明還涉及用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑，其含有許多單個活性成分單元和一種或多種藥用賦形劑，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的這些單個活性成分單位中，i)所述基質由一種含有至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物組成；ii)所述基質由一種含有至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物組成；或iii)所述基質由一種含有至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物組成；其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
本發(fā)明的另一些主題在權利要求中明確可知。
用于本發(fā)明目的的許多單個活性成分單元(下稱制劑)含有基質中的許多單個單元，其中存在至少一個活性成分顆粒，優(yōu)選多個活性成分顆粒，所述基質由含有至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的混合物組成。優(yōu)選地，多個活性成分顆粒存在于i)由一種含有至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物組成的基質中，ii)由一種含有至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物組成的基質中，或iii)由一種含有至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物組成的基質中。優(yōu)選地，活性成分以基本上均勻的分布狀態(tài)存在于基質中，特別是以均勻的分散液或溶液狀態(tài)存在于基質中。優(yōu)選地，這些活性成分單元為微粒體。
具體地說，本發(fā)明的活性成分單元具有高度穩(wěn)定性、良好的流動性和良好的可壓縮性，可以通過粒子大小和基質組成控制活性成分的釋放，活性成分能夠均勻釋放。特別值得提到的是可以把本發(fā)明的活性成分單元進一步加工成許許多多藥物劑型而不會由此失去其功能(例如掩味性、抗胃酸性、緩慢釋放)。因此，例如，在壓縮本發(fā)明的活性成分單元時，即使這些活性成分單元存在變形時(這種情況有時會發(fā)生)也不會觀察到性能的喪失。與此相反，對于常規(guī)的具有功能性(例如掩味性、抗胃酸性、緩慢釋放)包衣的小丸劑來說，當進一步加工成劑型例如壓成片劑時，包衣層出現一定程度的損害，因此出現一定程度的功能喪失。在某些情況下，這也可能導致活性成分的不適當釋放。
有利地，單個單元的粒子大小小于等于2mm、優(yōu)選50-800μm、特別優(yōu)選50-700μm和更特別優(yōu)選50-600μm。優(yōu)選粒子大小為50-500μm、特別優(yōu)選50-400μm的微粒體。特別優(yōu)選粒子大小為50-400μm、更特別優(yōu)選50-200μm的單形態(tài)微粒體。
本發(fā)明意義上的酸敏感型活性成分的實例為酸敏感型質子泵抑制劑。
應該特別提到的本發(fā)明意義上的酸敏感型質子泵抑制劑(H+/K+-ATP酶抑制劑)為取代的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類，例如公開于EP-A-0 005 129，EP-A-0 166 287，EP-A-0 174 726，EP-A-0184 322，EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956中的物質。其中可以優(yōu)選提到的物質為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫酰基}-IH-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
在DE-A 35 31 487、EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中公開了其它的酸敏感型質子泵抑制劑，例如取代的苯基甲基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類、環(huán)庚吡啶-9-基亞硫酰基-1H-苯并咪唑類或吡啶-2-基甲基亞硫?；绶圆⑦溥蝾悺Ｆ渲锌梢蕴岬降睦訛?-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞硫?；鵠苯并咪唑(INNleminoprazole)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚[b]吡啶-9-基亞硫酰基)-1H-苯并咪唑(INNnepaprazole)。
這些酸敏感型質子泵抑制劑為手性化合物。術語“酸敏感型質子泵抑制劑”還包括這些酸敏感型質子泵抑制劑的純旋光異構體和它們任意混合比例的混合物?？梢蕴岬降募冃猱悩嬻w的例子為5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN伊索美拉唑)和(-)-泮托拉唑。
此外，這些酸敏感型質子泵抑制劑優(yōu)選以與堿形成的鹽形式存在，可以提到的與堿形成的鹽為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。如果酸敏感型質子泵抑制劑以結晶形式分離得到，它們可以含有各種含量的溶劑。因此，術語“酸敏感型質子泵抑制劑”還包括酸敏感型質子泵抑制劑及其鹽的所有溶劑化物，特別是所有水合物。例如在WO91/19710中公開了一種與堿形成的酸敏感型質子泵抑制劑的鹽的水合物。
可以特別優(yōu)選提到的酸敏感型質子泵抑制劑為泮托拉唑鈉倍半水合物(＝泮托拉唑鈉x 1.5H2O)、(-)-泮托拉唑鈉倍半水合物、泮托拉唑鎂二水合物、奧美拉唑鎂、奧美拉唑和伊索美拉唑。
優(yōu)選的脂肪醇為含有10-30個碳原子的飽和或不飽和直鏈伯醇，其中優(yōu)選在直鏈中含有10-18個碳原子的伯醇?？梢蕴岬降闹敬嫉睦訛轹L蠟醇、肉豆蔻醇、月桂醇或硬脂醇，其中優(yōu)選鯨蠟醇。如果需要，還可以是脂肪醇的混合物。
甘油三酯為甘油上三個羥基均被羧酸酯化的產物。其中優(yōu)選的羧酸為含8-22個碳原子的一元酸，優(yōu)選天然羧酸。此時，這些羧酸可以相同或不同，優(yōu)選用相同的羧酸?？梢蕴岬降母视腿サ睦訛楦视腿仓狨?、甘油三軟脂酸酯和優(yōu)選甘油三肉豆蔻酸酯(這些甘油三酯可以市售得到，商品名分別為Dynasan 118、116和114)。如果需要，還可以用甘油三酯的混合物。
脂肪酸酯為醇與脂肪酸形成的酯。此時，優(yōu)選的醇為含有10-30個碳原子、優(yōu)選12-18個碳原子的飽和或不飽和的直鏈伯醇。優(yōu)選的脂肪酸為含8-22個碳原子、特別是12-18個碳原子的一元羧酸，優(yōu)選天然羧酸。本發(fā)明優(yōu)選的脂肪酸酯具有大于30℃的熔點?？梢蕴岬降闹舅狨サ睦訛檐浿狯L蠟酯，其可以市售得到，例如商品CutinaCP。如果需要，還可以用脂肪酸酯的混合物。
優(yōu)選的固體石蠟為石蠟鈉(地蠟(ceresin))?；蛘?，還可以應用例如地蠟(ozokerite)。如果需要，還可以應用混合物。
如果需要，在單個活性成分單位中的混合物可以包括一種或多種其它可藥用賦形劑?？梢蕴岬降钠渌线m可藥用賦形劑的例子為聚合物、甾醇類和堿性化合物。
可以提到的聚合物的例子為聚乙烯吡咯烷酮(例如BASF的Kollidon17、30和90)、乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯。其它可以提到的例子為纖維素醚[例如甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)和羥丙甲基纖維素]、纖維素酯[例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、偏苯三酸乙酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙甲基纖維素(HP50和HP55)或琥珀酸乙酸羥丙甲基纖維素(HPMCAS)]、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸/甲基丙烯酸乙酯共聚物共聚物(EudragitL)。優(yōu)選地，聚合物為聚乙烯吡咯烷酮或乙基纖維素。如果需要，還可以應用聚合物混合物。可以添加合適的聚合物，例如用于影響單個活性成分單位的藥學特性(例如影響活性成分的釋放)。
優(yōu)選地，所述甾醇為植物甾醇或動物甾醇?？梢蕴岬降闹参镧薮嫉睦訛辂溄枪檀?、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇。可以提到的動物甾醇的例子為膽固醇和羊毛甾醇。如果需要，還可以應用甾醇的混合物。
合適的堿性化合物的例子為無機堿性鹽例如碳酸銨和碳酸鈉、胺類例如麥格魯明(meglumine)、二乙胺、三乙胺和三(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺例如硬脂胺。優(yōu)選為硬脂胺。將堿性化合物加入在單個活性成分單位中的混合物，可以得到尤其穩(wěn)定的制劑并防止可能的變色。
有利地，在單個活性成分單位中，活性成分的含量(重量百分比)為1-90％。活性成分的含量優(yōu)選為2-70％、特別優(yōu)選5-40％、更特別優(yōu)選10-20％。有利地，在單個活性成分單位中，脂肪醇的含量為10-70％、優(yōu)選20-70％、特別優(yōu)選20-60％、更特別優(yōu)選30-60％。在單個活性成分單位中，甘油三酯的含量(重量百分比)為10-70％、優(yōu)選20-70％、特別優(yōu)選20-60％、更特別優(yōu)選30-60％。有利地，在單個活性成分單位中，脂肪酸酯的含量為10-70％、優(yōu)選20-70％、特別優(yōu)選20-60％、更特別優(yōu)選30-60％。固體石蠟的含量有利地為10-70％、優(yōu)選20-60％和特別優(yōu)選30-60％。當含有聚合物時，聚合物在單個活性成分單位中的含量有利地為1-25％、優(yōu)選1-10％、特別優(yōu)選5-10％。如果含有甾醇類，甾醇的含量有利地為1-10％、優(yōu)選1-5％。如果含有堿性化合物，堿性化合物的含量為0.05-5％、優(yōu)選0.1-1％。
優(yōu)選地，本發(fā)明的單個活性成分單位的優(yōu)選組成為2-70％的活性成分、10-60％脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物。另外優(yōu)選地，本發(fā)明的單個活性成分單位的組成為2-70％的活性成分、10-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物。本發(fā)明的其它特別優(yōu)選的單個活性成分單位的組成是2-70％的活性成分、10-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物。
特別優(yōu)選地，本發(fā)明的單個活性成分單位的組成為5-40％的活性成分、20-60％的脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物。另外特別優(yōu)選地，本發(fā)明的單個活性成分單位的組成為5-40％的活性成分、20-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物。本發(fā)明的其它特別優(yōu)選的單個活性成分單位的組成為5-40％的活性成分、20-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％聚合物和0.1-1％的堿性化合物。
本發(fā)明的活性成分單位的實例含有5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物，10-40％鯨蠟醇，5-60％固體石蠟，1-5％聚合物和0.1-0.2％的堿性化合物。本發(fā)明的活性成分單位的另外實例含有5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物，10-40％甘油三軟脂酸酯，5-60％固體石蠟，1-5％聚合物和0.1-0.2％的堿性化合物。其它例子的本發(fā)明的活性成分單位含有5-40％的泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％的甘油三軟酯酸酯、5-60％的固體石蠟、1-5％的聚合物和0.1-0.2％的堿性化合物。另外例子的本發(fā)明的活性成分單位含有10-20％的泮托拉唑鈉倍半水合物、20-40％的甘油三酯、40-70％的固體石蠟、1-5％的甾醇和0.05-0.1％的堿性化合物。
例如，所述單個活性成分單位可以通過噴霧干燥方式制備，優(yōu)選通過噴霧固化方式，特別地還可以通過噴霧造粒方式制備。特別優(yōu)選地通過造粒方法、具體地說通過振動造粒方法制備。
方便地，對于噴霧固化或造粒來說，把脂肪醇、甘油三酯和/或脂肪酸酯與固體石蠟一起液化，如果需要還可以與其它賦形劑一起液化，從而得到澄清的熔融物。把活性成分溶解或分散于上述溶液中，然后在合適的裝置中噴霧或者優(yōu)選造粒上述溶液。優(yōu)選應用活性成分在賦形劑熔融物中的分散體。
按照本領域技術人員已知的方式進行噴霧固化。關于該技術的詳細描述可以參見P.B.Deasy、Microencapsulation and Related DrugProcesses(1984)。
特別優(yōu)選地，所述單個活性成分單位的制備方法如下用振動噴嘴形成液滴，固化形成的液滴，穩(wěn)定后，在合適的介質(優(yōu)選氣體或液體)中干燥或冷卻。例如，合適的介質可以是冷卻的氣體例如空氣或氮氣。這種方法和相應的裝置公開于DE 27 25 924、EP 0 467 221、WO99/33555和WO00/24382中。特別優(yōu)選地，把流至噴嘴的液相在恒溫下保存。優(yōu)選地，在合適的冷卻介質中用瞬時冷卻方式產生固化。在造粒時，優(yōu)選地把流至噴嘴、振動噴嘴的液相、和造粒形成的藥滴保持恒定溫度直至其球粒穩(wěn)定，用氣體或液體冷卻的液相立即冷卻穩(wěn)定后的藥滴使之迅速固化。適合振動噴嘴方式造粒的系統(tǒng)可以市售得到，例如購自Brace GmbH，Alzenau，德國?？梢酝ㄟ^用振動噴嘴造粒方式獲得微球體的單個活性成分單位，其具有窄的單形態(tài)粒徑分布，粒子大小范圍是50μm至2mm。以此方式獲得的窄單形態(tài)粒徑分布和微球的統(tǒng)一球形能夠預期獲得均勻的平滑表面、活性成分的均勻明確釋放，口服劑型通過胃(由于小顆粒引起)的類似于溶液的行為。具體地說，本發(fā)明的微粒穩(wěn)定性高、可以通過粒子大小和基質組成控制活性成分的釋放、流動性好、壓縮性好和活性成分均勻釋放。特別值得提到的是可以把微球進一步加工成多種藥物劑型而不失去已有的功能(掩味效果、抗胃酸性、緩慢釋放)。因此，例如當把本發(fā)明的微球壓縮成本發(fā)明的快速崩解片時，沒有觀察到功能的喪失，特別是抗酸性沒有降低。另一方面，把含有腸溶衣的小丸壓縮成片劑時，如最初所述的那樣，這種加工是困難的，因為壓縮時常常存在包衣被損害的危險性，從而導致功能的喪失，導致活性成分的不適當的釋放和分解。
優(yōu)選地，微球為粒子大小為50-800μm的單形態(tài)微球，優(yōu)選的粒子大小為50-500μm、特別優(yōu)選50-400μm、特別優(yōu)選50-200μm。該微球優(yōu)選含有酸敏感型質子泵抑制劑。
有利地，以噴霧干燥或噴霧固化、造粒或振動造粒應用的活性成分的粒子大小小于等于100μm、特別小于40μm。優(yōu)選地，粒子大小為1-20μm、特別優(yōu)選3-15μm。例如，可以通過在合適的碾磨機中把活性成分磨碎達到這樣的粒子大小。
然后可以把本發(fā)明的單個活性成分單位(制劑)與那些能夠使片劑口服攝取快速崩解的賦形劑一起進一步加工得到本發(fā)明的劑型。具體地說，合適的賦形劑是那些在口服片劑時能夠使片劑快速崩解的賦形劑。優(yōu)選地，口服攝取片劑時能夠使片劑快速崩解的賦形劑含有選自填充劑和崩解劑的一種或多種物質。優(yōu)選地，本發(fā)明的快速崩解劑型還含有選自潤滑劑、增香劑、調味劑和表面活性劑的一種或多種物質。如果需要，還可以含有粘合劑。特別優(yōu)選地，本發(fā)明的快速崩解劑型含有由至少一種填充劑、一種崩解劑和一種潤滑劑組成的混合物。特別地，本發(fā)明的合適填充劑是堿性填充劑例如碳酸鈣(例如MagGranCC或Destab95)和碳酸鈉、糖醇例如甘露糖醇(例如Pertitol或ParteckM)、山梨糖醇(例如Karion)、木糖醇或麥芽糖醇、淀粉例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉和小麥淀粉、微晶纖維素、糖類例如葡萄糖、乳糖、果糖、蔗糖和右旋糖。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該快速崩解片劑含有堿性填充劑例如碳酸鈉或碳酸鈣。在更優(yōu)選的發(fā)明方案中，本發(fā)明的快速崩解劑型含有堿性填充劑(特別是碳酸鈣)和糖醇(特別是山梨糖醇或甘露糖醇)的混合物作為填充劑。具體地說，適合本發(fā)明的崩解劑為不溶性聚乙烯吡咯烷酮(不溶性PVP、交聯聚乙烯吡咯烷酮)、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、海藻酸和具有崩解功能的淀粉(例如淀粉1500)。可以提到的潤滑劑為十八烷?；雍魉徕c、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、滑石和高分散性二氧化硅(Aerosil)?？梢蕴岬降暮线m的表面活性物質為十二烷基硫酸鈉或吐溫20、60或80。本發(fā)明合適的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(PVP、PolyvidonK25、90)或PVP與聚醋酸乙烯酯的混合物(例如Kollidon64)、明膠、玉米淀粉膠漿、預膨脹淀粉(淀粉1500)、羥丙甲基纖維素(HPMC)或羥丙基纖維素(L-HPC)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，快速崩解片劑含有一種或多種具有抗酸活性用于治療過量胃酸分泌相關性疾病的堿性(堿)添加劑。在本發(fā)明中可以提到的具有抗酸性的堿性添加劑的為堿性緩沖化合物例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鹽例如磷酸鋁、氫氧化物例如氫氧化鎂、氫氧化鋁、碳酸鋁鈉二氫氧化物、氧化物(例如氧化鋁或氧化鎂)、碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸鉀)、碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)、堿性氨基酸或氨基酸的堿性鹽例如甘氨酸鈉或脂肪酸的合適鹽例如油酸鉀、油酸銨或鉍鹽(例如堿性硝酸鉍、沒食子酸鉍)或硅酸鹽例如硅酸鋁鎂、三硅酸鎂、或氫氧化鋁鎂或葡甲胺(USP 24)或氨丁三醇(Ph.Eur.)或水滑石。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，堿性添加劑為為堿性填充劑。對于含有一種或多種有抗酸活性的堿性(堿)添加劑的本發(fā)明快速崩解片劑來說，在過量酸分泌相關性胃腸道疾病治療中觀察到發(fā)生效應的快速開始和治療持續(xù)時間的縮短。
在快速崩解片劑中，以最終片劑的總量計算，填充劑的含量有利地為1-99％重量。優(yōu)選地，填充劑的比例為30-95％重量、更優(yōu)選60-85％重量。
以最終片劑的總量計算，崩解劑在本發(fā)明快速崩解片劑中的含量通常為1-30％重量，優(yōu)選地，崩解劑的含量為2-15％重量、更優(yōu)選5-10％重量。
以最終片劑的總量計算，潤滑劑在快速崩解片劑中的含量通常為0.1-5％重量、優(yōu)選0.3-3％重量、更優(yōu)選0.5-2％重量。
以最終片劑的總量計算，單個活性成分單位在快速崩解片劑中的含量通常為1-90％重量、優(yōu)選高達70％重量、更優(yōu)選10-50％重量、特別優(yōu)選15-25％重量。
以最終片劑的總量計算，粘合劑的含量可以高達10％重量、優(yōu)選高達5％重量。
優(yōu)選地，堿性添加劑的含量足以使治療過量胃酸分泌相關性胃腸道疾病時迅速起效。以最終片劑的總量計算，堿性添加劑的含量優(yōu)選0.5-80％重量、優(yōu)選3-30％重量。
如果需要，快速崩解片劑還可以含有一種或多種調味物質(例如香料或甜味劑)。例如，這樣可以改善快速崩解片劑的味覺效果。這些物質以常規(guī)量加入。
快速崩解片劑可以按照本領域技術人員已知的方法制備。優(yōu)選地，快速崩解片劑可以通過下列方式制備i)、干混填充劑和/或崩解劑；ii)、制備填充劑和粘合劑的顆粒，將其與崩解劑混合；或iii)把一種或多種賦形劑成分干法制粒(壓縮或壓塊)。
然后，把各個活性成分單位與i)、ii)或iii)中得到的混合物相混合，如果需要，再與調味劑/香料物質混合，最終還與一種或多種潤滑劑混合。
按照常規(guī)方法，把上述方式得到的混合物在壓片機中壓縮。
根據本發(fā)明，快速崩解片劑是指按照歐洲藥典(第3版，1997年)2.9.1節(jié)“片劑和膠囊的崩解時間”中記載的崩解測試方法，本發(fā)明的片劑崩解時間約為60秒或更低。
酸敏感型活性成分在本發(fā)明的快速崩解片劑中通常以治療具體疾病的含量存在?？梢詰帽景l(fā)明的酸敏感型質子泵抑制劑治療和預防那些被認為能夠用吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑類治療或預防的所有疾病。特別可以用本發(fā)明的快速崩解片劑治療胃病。
這樣的快速崩解片劑含有1-500mg、優(yōu)選5-60mg的酸敏感型質子泵抑制劑?？梢蕴岬降膶嵗秊楹?0、20、40或50mg泮托拉唑的片劑。例如，以單劑量或多劑量(例如2×20mg活性成分)劑型給藥每日劑量(例如40mg活性成分)的本發(fā)明片劑。
本發(fā)明片劑還可以與其他藥物聯合給藥，以不同的聯合用藥方式或者以混合的聯合用藥方式應用。在與含有酸敏感型質子泵抑制劑作為活性成分的本發(fā)明劑型聯合用藥方式中，可以提到的例子為與抗生素活性成分的聯合用藥和與NSAIDs(非甾體抗炎藥)的聯合用藥。特別可以提到的聯合用藥方式是與那些用于控制幽門螺旋桿菌(H.pylori)的抗生素聯合的聯合用藥。
在EP-A-0282131中記載了一些合適的抗生素活性成分(抗幽門螺旋桿菌活性)例子?？梢蕴岬降倪m合控制幽門螺旋桿菌的抗維生素試劑的例子為鉍鹽[例如次檸檬酸鉍、次水楊酸鉍、檸檬酸銨鉍(III)鉀二氫氧化物、硝酸鉍氧化物、二鉍三(四氧二鋁酸鹽)]，特可以提到的是β-內酰銨類抗生素例如青霉素(如芐基青霉素、苯氧基甲基青霉素、苯丙西林、疊氮西林、雙氯西林、氟氯噁西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨芐青霉素、美洛西林、哌拉西林或阿洛西林)，頭孢菌素類(例如頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢他美、頭孢布烯、頭孢泊肟、頭孢替坦、頭孢唑林、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢孟多、頭孢吡肟、頭孢西丁、頭孢地嗪、頭孢磺啶、頭孢曲松、頭孢替安或頭孢甲肟)或其它β-內酰胺類抗生素(例如氨曲南、洛拉卡比或美羅培南)；酶抑制劑，例如舒巴坦；四環(huán)素類例如四環(huán)素、氧四環(huán)素、米諾環(huán)素或多西環(huán)素；氨基糖甙類，例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、丁胺卡那霉素、奈替米星、巴龍霉素或壯觀霉素；amphenicols例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素類和大環(huán)內酯類抗生素，例如克林霉素、林可霉素、紅霉素、克紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或阿齊紅霉素；多肽類抗生素例如粘菌素、polymixin B、替考拉寧或萬古霉素；gyrase抑制劑，例如諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙氟哌酸、吡哌酸、氟啶酸、萘啶酮酸、培氟沙星、氟羅沙星或氧氟沙星；硝基咪唑類例如甲硝唑；或其它抗生素例如磷霉素或夫西地酸。特別值得一提的是酸敏感型質子泵抑制劑與多種抗生素活性成分聯合給藥，例如聯合鉍鹽和/或四環(huán)素和甲硝唑一起給藥，或者聯合阿莫西林或克紅霉素與甲硝唑一起給藥，以及聯合阿莫西林與克紅霉素一起給藥。
下面通過實施例說明本發(fā)明的制劑和片劑的制備方法。下列實施例用于詳細解釋而不是限定本發(fā)明。
把18g三硬脂酸甘油酯、60g固體石蠟和5g谷甾醇轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至56-65℃。加入10g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻分散。在裝有振動噴嘴的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例10把18g棕櫚酸十六烷酯、40g固體石蠟和2g膽固醇轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至56-60℃。加入10g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻分散直至獲得均勻的懸浮液。在裝有振動噴嘴的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例11在100℃下把50g固體石蠟和40g棕櫚酸十六烷酯(CutinaCP)轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至50-60℃。加入10g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在裝有振動噴嘴(200μm噴嘴)的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例12在100℃下把50g固體石蠟和40g鯨蠟醇轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至50-60℃。加入10g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在裝有振動噴嘴(200μm噴嘴)的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例13在100℃下把50g固體石蠟和40g甘油三肉豆蔻酸酯轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至50-60℃。加入10g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在裝有振動噴嘴(200μm噴嘴)的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例14在約100℃下，把47g固體石蠟、40g甘油三軟脂酸酯(Dynasan116，來自Huls)和3g谷甾醇轉變成澄清的熔融物，冷卻至50-60℃。加入10g蘭索拉唑，使其均勻懸浮。把懸浮液置于制粒單元(來自Brace)的進料容器中，以約0.1巴的壓力從200μm噴嘴中制粒。在此期間，把頻率約390Hz的周期振動傳遞至噴嘴。在-30℃空氣中的冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例15把30g甘油三硬脂酸酯、60g固體石蠟和4g谷甾醇和0.07g硬脂胺轉變成澄清的熔融物。把該澄清熔融物冷卻至56-60℃。加入15g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻分散。在裝有振動噴嘴的制粒單元(來自Brace)中以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例16在約100℃下，把17.5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67.5g固體石蠟和5g膽固醇轉變成澄清的熔融物，將該澄清熔融物冷卻至約55-65℃。加入15g泮托拉唑，使活性成分均勻分散。按照實施例6的方法制粒均勻懸浮物。實施例17把56.7g鯨蠟醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、15g固體石蠟、15g軟脂酸鯨蠟酯和0.1g硬脂酸鈉轉變成澄清的熔融物。在56-60℃溫度下，加入10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在60℃下以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例18把46.7g鯨蠟基硬脂醇、4g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、23g固體石蠟和0.3g硬脂酸鈉和1g谷甾醇轉變成澄清的熔融物。在60-65℃溫度下，加入10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在60-65℃下以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例19把39.9g鯨蠟醇、3g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、20g軟脂酸鯨蠟酯、2g膽固醇、17g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉變成澄清的熔融物。在56-60℃溫度下，加入18.0g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在60℃下以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。實施例20
把47.9g鯨蠟基硬脂醇、2g乙烯基吡咯烷酮/乙烯醋酸酯共聚物、25g軟脂酸鯨蠟酯、1g谷甾醇、15g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉變成澄清的熔融物。在56-60℃溫度下，加入15.0g泮托拉唑鈉倍半水合物，使其均勻懸浮。在60℃下以熔融狀態(tài)制粒上述懸浮液，在冷卻區(qū)域固化得到的液滴。
在實施例1-20中獲得的制劑具有50-700μm的粒子大小，可以通過例如改變方法條件獲得較大的粒子?？焖俦澜馄瑒┑闹苽鋵嵤├鼳1.MagGranCC 1008.0mg2.Karion432.0mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮 136.0mg4.從實施例1中得到的產品 400.0mg5.硬脂酸鎂24.0mg總重2000.0mg制備方法在自由沉降(free-fall)混合器中混合成分1-4，然后經合適的篩子把成分5添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例B1.Destab95SE1060.8mg2.Pearlitol300DC387.2mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮 136.0mg4.實施例16的產品 400.0mg5.硬脂酸鎂16.0mg總量2000.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后經合適的篩子把成分5添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例C1.Destab95SE1072.0mg2.Pearlitol300DC432.0mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮 80.0mg
4.實施例3的產品 400.0mg5.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2000.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后經合適的篩子把成分5添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例D1.MagGranCC1008.0mg2.Karion 432.0mg3.羧甲基纖維素鈉 136.0mg4.實施例8的產品 266.6mg5.硬脂酸鎂 24.0mg總量 1866.6mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后經合適的篩子把成分5添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例E1.乳糖1-水合物 1136.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 2580.0mg4.羧甲基淀粉鈉 80.0mg5.實施例2的產品 400.0mg6.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2000.0mg制備方法把1.和2.與3.的溶液一起制粒，干燥并過篩。以數分鐘時間經自由沉降混合器加入4.和5.，然后經自由沉降混合器經簡單混合加入6.，將以此方式獲得的混合物在壓片機中壓縮。實施例F1.乳糖1-水合物 1136.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 2580.0mg4.羧甲基纖維素鈉 80.0mg
5.實施例16的產品400.0mg6.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2000.0mg制備方法把1.和2.與3.的溶液一起制粒，干燥并過篩。以數分鐘時間經自由沉降混合器加入4.和5.，然后經自由沉降混合器經簡單混合加入6.，將以此方式獲得的混合物在壓片機中壓縮。實施例G1.乳糖1-水合物 1192.0mg2.玉米淀粉 288.0mg3.PolyvidonK 90 24.0mg4.交聯聚乙烯吡咯烷酮80.0mg5.實施例1的產品 400.0mg6.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2000.0mg制備方法把1.和2.與3.的溶液一起制粒，干燥并過篩。以數分鐘時間經自由沉降混合器加入4.和5.，然后經自由沉降混合器經簡單混合加入6.，將以此方式獲得的混合物在壓片機中壓縮。實施例H1.MagGranCC 1008.0mg2.Karion 432.0mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮136.0mg4.實施例1的產品 400.0mg5.微晶纖維素400.0mg6.硬脂酸鎂 24.0mg總量 2400.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后經合適的篩子把成分6添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例I1.Destab95 SE 1060.8mg2.Pearlitol300 DC 387.2mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮136.0mg
4.實施例16的產品 400.0mg5.微晶纖維素 400.0mg6.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2400.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后經合適的篩子把成分6添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例J1.Destab95 SE 1072.0mg2.Pearlitol300 DC 432.0mg3.交聯聚乙烯吡咯烷酮 80.0mg4.實施例3的產品 400.0mg5.微晶纖維素 400.0mg6.硬脂酸鎂 16.0mg總量 2400.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后經合適的篩子把成分6添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例K1.MagGranCC1008.0mg2.Karion 432.0mg3.羧甲基纖維素鈉 136.0mg4.實施例8的產品 266.6mg5.微晶纖維素 266.6mg6.硬脂酸鎂 24.0mg總量 2133.2mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-5，然后經合適的篩子把成分6添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例L1.無水碳酸鈉 120.0mg2.微晶纖維素 1360.0mg
3.羧甲基淀粉鈉100.0mg4.實施例18的產品 400.0mg5.硬脂酸鎂20.0mg總量2000.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-4，然后經合適的篩子把成分5添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例M1.微晶纖維素 1480.0mg2.羧甲基淀粉鈉100.0mg3.實施例19的產品 400.0mg4.硬脂酸鎂20.0mg總量2000.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1-3，然后經合適的篩子把成分4添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例N1.微晶纖維素 1480.0mg2.實施例20的產品 400.0mg3.硬脂酸鎂20.0mg總量1900.0mg制備方法在自由沉降混合器中混合成分1和2，然后經合適的篩子把成分3添加至上述混合物中，再一次進行簡單混合。將以此得到的混合物在壓片機中壓縮。實施例01.無水碳酸鈉 60.0mg2.微晶纖維素 1340.0mg3.羧甲基淀粉鈉50.0mg4.PolyvidonK 25 80.0mg5.實施例17的產品 400.0mg6.羧甲基淀粉鈉50.0mg
7.硬脂酸鎂 20.0mg總量 2000.0mg制備方法把1.、2.和3.與4.的溶液一起制粒，干燥并過篩。以數分鐘時間經自由沉降混合器加入5.和6.，然后經自由沉降混合器經簡單混合加入7.，將以此方式獲得的混合物在壓片機中壓縮。
權利要求
1.用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑，含有許多單個活性成分單元與一種或多種藥用賦形劑，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的單個活性成分單位中，所述基質由一種混合物組成，該混合物含有至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質，其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
2.用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑，其含有許多單個活性成分單元和一種或多種藥用賦形劑，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的單個活性成分單位中，其中i)所述基質由一種含有至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物組成；ii)所述基質由一種含有至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物組成；或iii)所述基質由一種含有至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物組成；其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
3.權利要求1的片劑，其中使片劑在口服攝取時快速崩解的片劑含有一種或多種選自填充劑和/或崩解劑的物質。
4.權利要求3的片劑，其中填充劑含有一種糖醇和堿性填充劑的混合物，其中堿性填充劑優(yōu)選碳酸鈣。
5.權利要求3的片劑，其中賦形劑含有一種由至少一種填充劑、一種崩解劑和一種潤滑劑組成的混合物。
6.權利要求3的片劑，其中一種或多種賦形劑還選自潤滑劑、調味劑、香味劑和表面活性物質。
7.權利要求1或2的片劑，其中單個活性成分單位是微球。
8.權利要求1或2的片劑，其中酸敏感型質子泵抑制劑為活性成分。
9.權利要求8的片劑，其中酸敏感型質子泵抑制劑為泮托拉唑、泮托拉唑的鹽、泮托拉唑的溶劑合物或其鹽。
10.權利要求1的片劑，其含有堿性填充劑。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑，這種用于口服酸敏感型活性成分的快速崩解片劑含有許多單個活性成分單元和藥用賦形劑，其中酸敏感型活性成分存在于基質中的這些單個活性成分單位中，所述基質由一種混合物組成，該混合物含有至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質，其中還含有使片劑在口服攝取時快速崩解的賦形劑。
文檔編號A61K47/04GK1479613SQ01820259
公開日2004年3月3日 申請日期2001年12月6日 優(yōu)先權日2000年12月7日
發(fā)明者R·迪特里希, R·林德, H·奈伊, R 迪特里希 申請人:奧坦納醫(yī)藥公司