專利名稱：更高效的利普安聚合物釋放制劑的制作方法
背景技術(shù)：
利普安是一種用于緩解治療與激素有關(guān)的前列腺癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜異位、青春期早熟的LHRH激動劑類似物。如果連續(xù)使用，利普安會導(dǎo)致垂體去敏感和下調(diào)而影響垂體-性腺軸，且抑制促黃體生成素和性激素的循環(huán)水平。對于晚期前列腺癌癥患者，實(shí)現(xiàn)低于或等于0.5ng/ml(化學(xué)閹割水平)睪丸激素循環(huán)水平是理想的治療措施的藥理標(biāo)志。
最初，利普安在美國作為日常皮下注射類似物溶液使用。長期重復(fù)注射造成的不便后來由于開發(fā)了一種基于聚(DL-乙交酯-丙交酯)微球(LupronDepot)的、可實(shí)現(xiàn)一個(gè)月持續(xù)釋放長效產(chǎn)品而消除。目前，一、三和四個(gè)月釋放期的制劑廣泛地用做肌肉注射微球。
盡管目前LupronDepot微球似乎有效，但是微球產(chǎn)品加工困難，并且需要采用大量流體來進(jìn)行深度肌肉注射以確保所有的微球能夠正確地應(yīng)用到患者身體。這些注射一般讓人有疼痛感并且會導(dǎo)致組織損傷。
除了LupronDepot，其他可生物降解聚合物已經(jīng)有了很多的醫(yī)療應(yīng)用，包括藥物釋放裝置。藥物一般要引入到聚合物組合物中并在體外做成所需要的形狀。然后一般將這種固體植入物通過切口嵌入人、動物、鳥等的體內(nèi)?；蛘撸蛇@些聚合物組成的小分散顆?？赏ㄟ^注射器注射到體內(nèi)。然而，優(yōu)選地，某些聚合物作為液體高分子組合物可用注射器注射。
用于可生物降解的藥物控制釋放體系的液體高分子組合物在美國專利4,938,763；5,702,716；5,744,153；5,990,194；5,324,519中有描述。這些組合物以液態(tài)，或溶液形式應(yīng)用到體內(nèi)，一般通過注射。一旦進(jìn)入體內(nèi)，組合物凝結(jié)成固體。其中一類高分子組合物包括一種非反應(yīng)性、溶于體液(分散劑)的熱塑性聚合物或共聚物。此聚合物溶液進(jìn)入體內(nèi)，然后聚合物在體內(nèi)會隨著溶劑消散或擴(kuò)散到周圍的身體組織而凝集或沉淀性地固化?？梢韵胍姡@些組合物會和LupronDepot一樣有效，因?yàn)檫@些組合物中的利普安和LupronDepot中的利普安一樣，并且聚合物也是類似的。
然而，令人驚訝的是，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的液體高分子組合物在釋放利普安方面比LupronDepot有效。具體講，用包含利普安的本發(fā)明液態(tài)高分子組合物在犬體內(nèi)獲得的睪丸激素水平(值)要比使用LupronDepot低好多倍，并且在人體內(nèi)六個(gè)月后此值也比關(guān)于LupronDepot文獻(xiàn)報(bào)道的值要低。(Sharifi，R.，J.Urology，Vol.143，Jan.，68(1990))發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種適合用做利普安控制釋放植入物的可流動組合物。該可流動組合物包括一種可生物降解的熱塑性聚酯，它基本上不溶于水性介質(zhì)或體液中。該可流動組合物也包括一種生物相容性的極性非質(zhì)子溶劑。該極性溶劑可以是酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺?；衔铩Ｔ摌O性溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中。可流動組合物也包含利普安。利普安優(yōu)選為組合物的約2重量％-約4重量％或?yàn)榻M合物的約4重量％-約8重量％。優(yōu)選地，可流動組合物配制成皮下注射釋放系統(tǒng)。可注射組合物的體積優(yōu)選為約0.20mL-約0.40mL或約0.30mL-約0.50mL?？勺⑸浣M合物優(yōu)選配制使用約一個(gè)月一次，約三個(gè)月一次，或約四個(gè)月一次-約六個(gè)月一次。優(yōu)選地，可流動組合物是適合用于注射到患者體內(nèi)的液體或凝膠組合物。
優(yōu)選地，可生物降解的熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯或其二元共聚物、三元共聚物、或其任意組合。更優(yōu)選地，可生物降解熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯或其二元共聚物、三元共聚物、或其任意組合。更優(yōu)選地，合適的可生物降解熱塑性聚酯是含端羧基的50/50聚(DL-丙交酯-乙交酯)或端羧基被保護(hù)的75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)。合適的可生物降解熱塑性聚酯的量是任意的，只要是可生物降解熱塑性聚酯基本上不溶于水性介質(zhì)或體液。合適的可生物降解熱塑性聚酯優(yōu)選使用量為可流動組合物的約30重量％-約40重量％或可流動組合物的約40重量％-約50重量％。優(yōu)選地，可生物降解熱塑性聚酯的平均分子量為約23,000-約45,000或約15,000-約24,000。
優(yōu)選地，生物相容的極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸異丙酯、己內(nèi)酰胺、甘油三乙酸酯、或其組合。更優(yōu)選地，生物相容的極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子溶劑使用量為組合物的約60重量％-70重量％或組合物的約45重量％-55重量％。
本發(fā)明還提供了制備可流動組合物的方法?？闪鲃咏M合物用作控制釋放植入物。方法包括以任意順序共混可生物降解熱塑性聚酯、生物相容的極性非質(zhì)子溶劑、利普安。這些成分以及它們的性能和優(yōu)選的量在前面均已公開。共混進(jìn)行足夠長的時(shí)間以制備用作控制釋放植入物的可流動組合物。優(yōu)選地，生物相容熱塑性聚酯和生物相容的極性非質(zhì)子溶劑共混形成混合物，然后混合物同利普安結(jié)合形成可流動組合物。
本發(fā)明還提供了一種在患者體內(nèi)原位形成的可生物降解植入物?？缮锝到庵踩胛锿ㄟ^下述方法來制備，即將可流動組合物注射到患者體內(nèi)并且使得生物相容極性非質(zhì)子溶劑分散產(chǎn)生固態(tài)可生物降解植入物。這些成分及其性能和優(yōu)選的量在前面均已公開。優(yōu)選地，患者為人。固態(tài)植入物隨其在患者體內(nèi)降解而優(yōu)選地釋放有效量的利普安。
本發(fā)明還提供了一種在患者體內(nèi)原位形成可生物降解植入物的方法。方法包括將本發(fā)明的可流動組合物注射到患者體內(nèi)并且使得生物相容極性非質(zhì)子溶劑分散產(chǎn)生固態(tài)可生物降解植入物?？闪鲃咏M合物包括有效量的可生物降解熱塑性聚酯、有效量的生物相容的極性非質(zhì)子溶劑和有效量的利普安。這些成分及其性能和優(yōu)選的量在前面均已公開。優(yōu)選地，固態(tài)可生物降解植入物隨其在患者體內(nèi)降解通過擴(kuò)散、腐蝕或擴(kuò)散和腐蝕的組合而優(yōu)選地釋放有效量的利普安。
本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防癌癥的方法。方法包括給需要治療或預(yù)防的患者使用有效量的本發(fā)明可流動組合物。具體來講，癌癥是前列腺癌，此外，患者可以是人。
本發(fā)明還提供了一種降低患者體內(nèi)LHRH水平的方法。方法包括為需要降低LHRH水平的患者提供有效量的本發(fā)明可流動組合物。具體來講，降低LHRH水平對于治療子宮內(nèi)膜異位是有用的。此外，患者可以是人。
本發(fā)明還提供了一套試劑盒。試劑盒包括第一容器和第二容器。第一容器包括一種組合物，該組合物包括可生物降解熱塑性聚酯和生物相容的極性非質(zhì)子溶劑，第二容器包括利普安。這些成分及其性能和優(yōu)選的量在前面均已公開。優(yōu)選地，第一容器和第二容器均為注射器。此外，利普安優(yōu)選冷凍干燥。試劑盒優(yōu)選包括指導(dǎo)說明。優(yōu)選的，第一容器可以和第二容器接合。更優(yōu)選地，第一容器和第二容器的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)為可以直接裝連在一起。
本發(fā)明還提供了一種固態(tài)植入物。固態(tài)植入物包括生物相容熱塑性聚酯和利普安。生物相容熱塑性聚酯至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液中。固態(tài)植入物具有固態(tài)或凝膠狀的微孔基質(zhì)。其中基質(zhì)是有外皮包裹的內(nèi)芯。固態(tài)植入物進(jìn)一步包括生物相容有機(jī)溶劑。生物相容有機(jī)溶劑優(yōu)選地可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中。此外，生物相容有機(jī)溶劑優(yōu)選地溶解熱塑性聚酯。如果使用，生物相容有機(jī)溶劑量優(yōu)選最少，例如為組合物的0-約20重量％。此外，生物相容有機(jī)溶劑的量優(yōu)選地隨時(shí)間下降。內(nèi)芯優(yōu)選包含直徑從約1-1000微米的孔。外皮優(yōu)選地包含直徑小于內(nèi)芯孔的孔。此外，外皮孔具有優(yōu)選的尺寸，使得外皮與內(nèi)芯相比功能上為無孔結(jié)構(gòu)。
附圖簡述

圖1闡明了ATRIGEL-6％(重量比)藥物和Lupron制劑施用后犬體內(nèi)血清利普安水平。
圖2闡明了犬體內(nèi)睪丸激素抑制過程隨著ATRIGEL和Lupron制劑使用90天的變化。
圖3闡明了犬(8只)體內(nèi)使用ATRIGEL和Lupron的制劑90天后血清利普安水平，給藥量22.5mg LA。
圖4闡明了犬(8只)體內(nèi)使用ATRIGEL和Lupron的制劑90天后血清睪丸激素水平，給藥量22.5mg LA。
圖5闡明了鼠體內(nèi)血清睪丸激素水平-4個(gè)月的制劑，14,860道爾頓比26,234道爾頓。
發(fā)明詳述以下所描述的具體優(yōu)選的可生物降解熱塑性聚酯和極性非質(zhì)子溶劑；熱塑性聚酯、極性非質(zhì)子溶劑、利普安和可流動組合物的范圍；熱塑性聚酯的分子量；固態(tài)植入物的范圍僅僅是為闡述目的；它們不排除其他可生物降解熱塑性聚酯和極性非質(zhì)子溶劑；熱塑性聚酯、極性非質(zhì)子溶劑、利普安和可流動組合物的范圍；熱塑性聚酯的分子量；固態(tài)植入物的范圍。
本發(fā)明提供了一種適合用作控制釋放植入物的可流動組合物，制備可流動組合物的方法，使用可流動組合物的方法、由可流動組合物原位制備的可生物降解植入物，原位制備可生物降解植入物的方法，使用原位制備可生物降解植入物的方法、包括可流動組合物和固態(tài)植入物的成套試劑盒?？闪鲃咏M合物可提供動物體內(nèi)可生物降解或可生物溶蝕微多孔原位成型的植入物?？闪鲃咏M合物由結(jié)合適當(dāng)極性非質(zhì)子溶劑的可生物降解熱塑性聚合物或共聚物組成?？缮锝到鉄崴苄跃埘セ蚬簿畚锘旧喜蝗苡谒腕w液，在動物體內(nèi)具有生物相容性、可生物降解性和/或可生物溶蝕性。可流動組合物以液態(tài)或凝膠的形式應(yīng)用到組織，植入物在其中原位形成。組合物具有生物相容性，聚合物基質(zhì)不會在植床處導(dǎo)致組織炎癥或壞死。植入物可用來釋放利普安。
優(yōu)選地，可流動組合物可以是液體或凝膠，適于注射到患者體內(nèi)(如人)。如此處的用法，“可流動”指組合物通過介質(zhì)(如注射器)被注射到患者體內(nèi)的能力。例如，組合物可以通過使用注射器注射到患者的皮下。組合物注射到患者體內(nèi)的能力一般有賴于組合物的粘度。組合物會有合適的粘度，以使組合物可被強(qiáng)制通過介質(zhì)(如注射器)注射到患者的體內(nèi)。如此處的用法，“液體”是一種在剪切應(yīng)力下經(jīng)受連續(xù)形變的物質(zhì)?！逗喢骰瘜W(xué)技術(shù)詞典》(Concise Chemical andTechnical Dictionary)，第四增補(bǔ)版，Chemical Publishing Co.，Inc.，707頁，紐約(1986年)。如此處的用法，“凝膠”是一種具有凝膠狀、果凍樣或膠體性能的物質(zhì)?！逗喢骰瘜W(xué)技術(shù)詞典》(ConciseChemical and Technical Dictionary)，第四增補(bǔ)版，ChemicalPublishing Co.，Inc.，567頁，紐約(1986年)。
可生物降解熱塑性聚酯提供了一種熱塑性組合物，其中固態(tài)可生物降解聚酯和利普安溶于生物相容的極性非質(zhì)子溶劑以形成可流動組合物，組合物可通過注射器或針頭使用?？梢圆捎萌魏魏线m的可生物降解熱塑性聚酯，只要可生物降解熱塑性聚酯至少基本上不溶于水性介質(zhì)或體液中。合適的可生物降解熱塑性聚酯已有公開，如美國專利5,324,519；4,938,763；5,702,716；5,744,153和5,990,194；其中合適的可生物降解熱塑性聚酯作為熱塑性聚合物公開。合適的可生物降解熱塑性聚酯的例子包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯或其共聚物、或其三元共聚物和它們的任意組合。優(yōu)選地，合適的可生物降解熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、或其共聚物或其三元共聚物和它們的任意組合。
組合物中可生物降解熱塑性聚酯的類型、分子量、用量一般有賴于控制釋放植入物所需性能。如，可生物降解熱塑性聚酯的類型、分子量、用量會影響控制釋放植入物釋放利普安的時(shí)間。具體來講，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期一個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的可生物降解熱塑性聚酯是含端羧基的50/50聚(DL-丙交酯-乙交酯)；使用量為組合物的約30重量％-約40重量％；平均分子量為約23,000-約45,000?；蛘撸诒景l(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期三個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的可生物降解熱塑性聚酯是不含端羧基的75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)；使用量為組合物的約40重量％-約50重量％；平均分子量為約15,000-約24,000。
75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)的端羧基可以用合適的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。合適的羧基保護(hù)基團(tuán)為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知(例如，T.W.Grreene，Protecting Groups In Organic Synthesis；WileyNewYork，1981，并且該文獻(xiàn)在這里引用)。合適的示例性的羧基保護(hù)基團(tuán)包括(C1-C12)烷基和(C6-C10)芳基(C1-C12)烷基，其中任何烷基或芳基可以隨意地為一個(gè)或多個(gè)(例如，1、2或3個(gè))氫所取代。優(yōu)選的保護(hù)基包括，例如，甲基、十二烷基和1-己基。
熱塑性聚酯的分子量本發(fā)明中所用的聚合物的分子量可以影響到利普安的釋放速率，只要可流動組合物被用作介質(zhì)。在這些條件下，隨著聚合物分子量上升，利普安從系統(tǒng)釋放的速率會降低。此現(xiàn)象可有利地用于配制控制釋放利普安的系統(tǒng)。對于相對快的利普安釋放，可以選擇低分子量聚合物以提供理想的釋放速率。對于較長時(shí)間的利普安釋放，可以采用更高分子量的聚合物，因此采用最佳分子量范圍的聚合物，可以制備用于在一選定時(shí)間段內(nèi)釋放利普安的聚合物系統(tǒng)。
聚合物的分子量可以通過很多方法加以改變。方法的選擇一般由聚合物組成的類型決定。例如，如果一種熱塑性聚酯使用時(shí)可以通過水解而生物降解，那么分子量就可以通過控制水解來調(diào)節(jié)，如在蒸汽高壓鍋中。一般來講，例如，可以通過改變反應(yīng)基團(tuán)的數(shù)量和類型以及反應(yīng)時(shí)間來控制聚合度。
極性非質(zhì)子溶劑可以采用任何合適的極性非質(zhì)子溶劑，只要合適的極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中。合適的極性非質(zhì)子溶劑已有公開，例如，在Aldrich Handbook of Fine Chemical and LaboratoryEquipment中，Milwaukee，WI(2000)；美國專利5,324,519；4,938,763；5,702,716；5,744,153；以及5,990,194。合適的極性非質(zhì)子溶劑應(yīng)能夠擴(kuò)散到體液，使得可流動組合物凝結(jié)或固化。還優(yōu)選可用于可生物降解聚合物的極性非質(zhì)子溶劑為無毒且生物相容性的。極性非質(zhì)子溶劑優(yōu)選的為生物相容性的。合適的極性非質(zhì)子溶劑的實(shí)例包括含有酰胺基、酯基、碳酸酯基、酮、醚、磺?；蚱淙我饨M合的極性非質(zhì)子溶劑。優(yōu)選地，極性非質(zhì)子溶劑可以是N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸異丙酯、己內(nèi)酰胺、甘油三乙酸酯、或其組合。更優(yōu)選地，極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
極性非質(zhì)子溶劑可以以任何合適的量使用，只要極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中。組合物中生物相容的極性非質(zhì)子溶劑的類型和用量一般有賴于控制釋放植入物所需性能。如，生物相容的極性非質(zhì)子溶劑的類型和用量會影響控制釋放植入物釋放利普安的時(shí)間。具體來講，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期一個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的生物相容的極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選的使用量為組合物的約60重量％-約70重量％?；蛘撸诒景l(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期三個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的生物相容的極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮，優(yōu)選的使用量為組合物的約50重量％-約60重量％。
可生物降解熱塑性聚酯在不同的極性非質(zhì)子溶劑中的溶解度會隨著它們的結(jié)晶度、親水性、氫鍵和分子量而變化。因此，并不是所有的可生物降解熱塑性聚酯會溶于相同的極性非質(zhì)子溶劑中，而是每一種可生物降解熱塑性聚合物或共聚物都有其恰當(dāng)?shù)臉O性非質(zhì)子溶劑。低分子量的聚合物一般比高分子量的聚合物更易溶于溶劑中。因此，溶于不同溶劑中的聚合物的濃度會隨著聚合物的分子量和類型而變化。相反地，高分子量的聚合物比分子量很低的聚合物一般凝結(jié)或固化得要快。而且分子量高的聚合物比分子量低的聚合物的溶液粘度高。
例如，由乳酸縮聚產(chǎn)生的低分子量聚乳酸溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)得到73重量％溶液，其很容易流動通過23號注射器針頭，而由DL-乳酸加成聚合產(chǎn)生的較高分子量的聚(DL-乳酸)以50重量％溶于NMP時(shí)得到相同的溶液粘度。更高分子量聚合物溶液當(dāng)置于水中時(shí)會立即凝集。盡管低分子量聚合物溶液濃度更高，但是當(dāng)置于水中時(shí)傾向于緩慢凝集。
還發(fā)現(xiàn)包含高濃度高分子量聚合物的溶液有時(shí)比較稀溶液凝集或固化的要慢。讓人有疑問的是聚合物的高濃度阻止了溶劑自聚合物基體向外擴(kuò)散而隨后阻礙了水滲透到基體內(nèi)部，在基體內(nèi)部水可以沉淀聚合物鏈。因此，存在一溶劑可以從聚合物溶液中擴(kuò)散出來而水可以滲透進(jìn)去以凝集聚合物的最佳濃度。
利普安在使用前優(yōu)選地要冷凍干燥。一般地，將利普安溶于水溶液中，過濾消毒，并且在注射器中冷凍干燥。將聚合物/溶劑溶液填充到另一個(gè)注射器。然后將兩個(gè)注射器連接到一起，內(nèi)容物可以在兩個(gè)注射器之間來回抽直到聚合物/溶劑溶液和利普安能夠有效混合，形成可流動組合物。將可流動組合物抽回到一個(gè)注射器中。脫離這兩個(gè)注射器。將一針頭插入到包含可流動組合物的注射器上。然后可流動組合物可通過針頭注射到體內(nèi)。可流動組合物可以配制并應(yīng)用到患者，如以下美國專利所述，5,324,519；4,938,763；5,702,716；5,744,153；5,990,194或如此處所述。一旦進(jìn)入后，溶劑分散，留下的聚合物固化形成固態(tài)結(jié)構(gòu)。溶劑將會分散且聚合物會固化而將利普安捕獲或包裹到固態(tài)基體中。
利普安從這些固態(tài)植入物的釋放會遵循藥物從單個(gè)聚合物裝置釋放的相同的普遍原則。利普安的釋放會受到下列因素的影響，即植入物的尺寸和形狀、植入物中加載利普安的量、包括利普安和具體聚合物的滲透性因素、聚合物的降解。根據(jù)選定用于釋放的利普安的量，一個(gè)藥物釋放領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以調(diào)節(jié)以上技術(shù)參數(shù)而得到釋放所需速率和持續(xù)時(shí)間。
引入到可流動原位固態(tài)形成的植入物中的利普安的量取決于所需的釋放特征、生物學(xué)作用所要求的利普安的濃度、利普安釋放用于治療的持續(xù)時(shí)間。對引入到聚合物溶液中利普安的量沒有確定的上限，只要具有能夠通過注射器針頭的可接受的溶液或分散液粘度。引入到釋放系統(tǒng)中的利普安的下限簡單地依賴于利普安的活性和治療所需時(shí)間。具體來講，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種釋放期為一個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的利普安的使用量為組合物的約2重量％-約4重量％?；蛘撸诒景l(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期三個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選的利普安的使用量為組合物的約4重量％-約8重量％。由可流動系統(tǒng)制備的固態(tài)植入物將會以一可控速度釋放其基體基質(zhì)內(nèi)包含的利普安直到利普安有效地消耗完畢。
劑量所用可流動組合物的量一般依賴于控制釋放植入物的所需性能。例如，可流動組合物的量會影響釋放時(shí)間，會影響利普安從控制釋放植入物釋放的持續(xù)時(shí)間。具體來講，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期一個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，可使用約0.2mL-約0.4mL的可流動組合物。或者，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物可用來配制一種為期三個(gè)月的利普安釋放系統(tǒng)。在此實(shí)施方案中，可使用約0.3mL-約0.5mL的可流動組合物。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的液態(tài)聚合物組合物在釋放利普安方面比LupronDepot更加有效。具體來講，如下面的實(shí)施例所示，包含利普安的本發(fā)明液態(tài)聚合物組合物獲得的睪丸激素水平在犬體內(nèi)與LupronDepot比要低很多倍，且在人體內(nèi)與關(guān)于LupronDepot的文獻(xiàn)所報(bào)道的值相比在六個(gè)月時(shí)也有類似情況(Sharifi，R.，J.Urology，Vol.143，Jan.，68(1990))。
所有的出版物、專利、專利文件在此引入以作參考，如同分別引入以作參考。本發(fā)明借助下面的非限定性實(shí)施例加以闡述。
實(shí)施例實(shí)施例1含丙交酯和乙交酯的摩爾比為50/50和端羧基的聚(DL-丙交酯-乙交酯)(RG 504H，Boehringer Ingelheim)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)得到34重量％聚合物溶液。此ATRIGEL聚合物溶液注入到帶有內(nèi)螺紋鎖配件的1.25cc聚丙烯注射器內(nèi)達(dá)330mL并最終通過暴露在20千戈瑞的γ射線照射中而消毒。γ射線照射后的聚合物的分子量為32,000道爾頓。利普安溶解在水中，通過0.2mm濾器消毒過濾，并注入到帶有外螺紋鎖配件的1.00cc聚丙烯注射器內(nèi)。冷凍水溶液并在真空下除去水得到10.2mg冷凍干燥片。在使用前將兩支注射器連接并使兩支注射器中的物質(zhì)來回混合30次。制劑抽回到帶有外螺紋鎖的注射器中，兩注射器分離，裝上1/2英寸20號針頭。然后將注射器內(nèi)所含物質(zhì)皮下注射到7只雄性小獵犬體內(nèi)，總共是250mg聚合物制劑含7.5mg利普安。含7.5mg利普安的LupronDepot微球肌肉注射到第二組7只小獵犬體內(nèi)。血清樣本按照基線和天數(shù)1、3、7、14、21、28、35、42、49、55、63、77和91從所有犬中收集。
使用RIA法分析血清樣本的睪丸激素。表1給出的結(jié)果顯示兩種產(chǎn)物在大約14天后都對降低睪丸激素濃度產(chǎn)生了影響，降低到人工閹割水平0.5ng/mL以下，且這種影響持續(xù)到42天以后。總的來說，似乎由LupronDepot得到的睪丸激素水平稍低于采用ATRIGEL聚合物體系觀察到的睪丸激素水平。
表1.犬的血清睪丸激素?cái)?shù)據(jù)睪丸激素水平，ng/mL時(shí)間，天數(shù)ATRIGELLupron12.233.5235.504.8570.471.0514 0.600.3921 0.360.0728 0.240.0835 0.150.0742 0.510.3149 2.090.3055 2.851.0863 4.950.7777 4.821.2291 2.232.84實(shí)施例2實(shí)施例1中所述的同樣的聚合物溶液用0.2mm濾器消毒過濾得到分子量為48,000道爾頓的聚合物制劑。消毒聚合物溶液無菌注入到聚丙烯注射器內(nèi)。同樣體積的聚合物溶液也在消毒過濾前分成四個(gè)不同樣本，注入到聚丙烯注射器中并暴露在4個(gè)不同照射水平的γ射線照射下，使聚合物降解而得到不同的分子量。不同劑量照射后的聚合物分子量為33,500、26,500、25,000和20,000道爾頓。所有五個(gè)制劑都結(jié)合上述利普安并皮下注射到雄性小獵犬體內(nèi)。在45天期間的血清睪丸激素的測定顯示所有的制劑對于降低睪丸激素濃度至閹割水平以下都有作用，除了含最低分子量20,000道爾頓的制劑。因此，含利普安的ATRIGEL聚合物制劑在聚合物分子量23,000-45,000的大范圍內(nèi)對于降低睪丸激素達(dá)一個(gè)月是有效的。
實(shí)施例3實(shí)施例1所述的聚合物制劑在20千戈瑞γ射線照射后與利普安組合并皮下注射到8只雄性小獵犬體內(nèi)。含有7.5mg利普安的LupronDepot肌肉注射到8只雄性小獵犬體內(nèi)。血清樣本按照基線和天數(shù)1、2、3、7、14、22、28、30、32、34和36收集。使用RIA法分析血清樣本的血清睪丸激素和血清利普安。表2給出的血清睪丸激素濃度值顯示兩種產(chǎn)物在犬中對降低睪丸激素濃度到人工閹割水平以下都產(chǎn)生了影響，且LupronDepot產(chǎn)物似乎在稍后的時(shí)刻略為有效一些。認(rèn)為產(chǎn)生這種差異的原因是如表3所示的在中間時(shí)刻LupronDepot產(chǎn)物的較高血清利普安水平?；谶@些數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)含利普安的ATRIGEL產(chǎn)物將會有效，但可能不像LupronDepot產(chǎn)物那樣有效。
表2.犬的血清睪丸激素?cái)?shù)據(jù)睪丸激素水平，ng/mL時(shí)間，天數(shù)ATRIGELLupron1 4.565.092 5.816.193 6.694.997 0.551.9014 0.660.2422 0.960.1528 0.490.1130 1.010.1732 0.900.2534 1.530.3536 0.980.27表3.犬的血清利普安數(shù)據(jù)血清利普安水平，ng/mL時(shí)間，天數(shù)ATRIGELLuDron1 3.981.942 2.341.413 0.810.937 1.011.5514 0.291.9922 0.582.1128 0.470.7030 0.680.4932 0.510.3134 0.410.5336 0.250.18實(shí)施例4實(shí)施例1所述的聚合物制劑在GMP條件下制備，注入注射器內(nèi)，并用20千戈瑞強(qiáng)度照射。然后消毒后的聚合物溶液與注入另一注射器的消毒過濾后的利普安組合。連接兩支注射器，將其中所含物質(zhì)混合30次，并皮下注射到接受了睪丸切除術(shù)的前列腺癌癥患者體內(nèi)。收集28天內(nèi)的血清樣本并用有效的RIA法分析利普安濃度。表4給出的數(shù)據(jù)顯示了藥物的初始爆發(fā)和接下來28天內(nèi)相當(dāng)恒定的水平。當(dāng)這些數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中發(fā)表的LupronDepot數(shù)據(jù)比較時(shí)，數(shù)值頗為相似，且預(yù)計(jì)兩種產(chǎn)物都將在前列腺癌癥患者內(nèi)提供同樣的效果。
表4.人的血清利普安數(shù)據(jù)血清利普安水平，ng/mL時(shí)間，天數(shù)ATRIGELLupron10.167 25.262014 0.28 -17 -0.821 0.37 -28 0.42 0.361Sharifi實(shí)施例5實(shí)施例4所述的ATRIGEL利普安產(chǎn)物在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中皮下注射(s.c.)到前列腺癌癥患者體內(nèi)。每28天，患者接受此產(chǎn)品的另一次注射直至接受6次注射。在各個(gè)時(shí)間收集血清樣本并通過有效的RIA法分析睪丸激素濃度。表5給出的值顯示血清睪丸激素濃度在21天時(shí)達(dá)到了閹割值50ng/dL(0.5ng/mL)。然后睪丸激素濃度在56天時(shí)降到7.77ng/dL并在此項(xiàng)研究的剩余階段保持此水平。如表5所示，睪丸激素濃度與由LupronDepot得到的發(fā)表數(shù)值比較，顯示ATRIGEL利普安產(chǎn)物更有效，因?yàn)樗谌梭w內(nèi)產(chǎn)生了較低的睪丸激素水平。
表5.人的血清睪丸激素?cái)?shù)據(jù)血清睪丸激素水平，ng/dL時(shí)間，天數(shù)ATRIGEL1Lupron20397.8 370.64523.0 552.721 49.37 33.828 23.02 17.056 7.77 ≤15.084 7.77 ≤15.0112 6.93 ≤15.0140 7.41 ≤15.0168 7.58 ≤15.01＝36個(gè)病人2＝56個(gè)病人(Sharifi)實(shí)施例6丙交酯與乙交酯的摩爾比為75/25(Birmingham Polymer，Inc.)的聚(DL-丙交酯-乙交酯)溶解在NMP中得到含45重量％聚合物的溶液。此溶液注入到帶有外螺紋鎖配件的3.0cc聚丙烯注射器內(nèi)并暴露在23.2-24.6千戈瑞γ射線照射下消毒。照射后的聚合物分子量為15,094道爾頓。利普安溶解在水中，通過0.2mm濾器消毒過濾，并注入到帶有外螺紋鎖配件的聚丙烯注射器內(nèi)。冷凍水溶液并在真空下除去水得到冷凍干燥利普安片。在使用前將兩支注射器連接并使兩支注射器中的物質(zhì)來回混合40次以得到含6重量％利普安的制劑。然后將產(chǎn)物抽回到帶有外螺紋鎖配件的注射器中并裝上1/2英寸20號針頭。
然后將含有利普安的制劑按照靶劑量25.6mg/kg/天皮下注射到5只雄性小獵犬體內(nèi)?？缮虡I(yè)提供的3個(gè)月LupronDepot微球以同樣的靶劑量肌肉注射到5只雄性小獵犬體內(nèi)。實(shí)際的劑量為，含利普安的ATRIGEL制劑是31.4mg/kg/天，而LupronDepot產(chǎn)物是25.3mg/kg/天。血清樣本按照基線和天數(shù)1、2、3、4、7、14、21、28、35、49、63、71、81、91、105、120、134和150從每只犬中收集，并通過RIA分析睪丸激素和通過LC/MS/MS分析利普安濃度。
數(shù)據(jù)顯示在開始30天內(nèi)ATRIGEL制劑的血清利普安水平與LupronDepot產(chǎn)物相比實(shí)際上較高，但在后來的120天內(nèi)下降到與LupronDepot產(chǎn)物相同的同一水平(圖1)。然而，對兩種產(chǎn)物而言，睪丸激素水平在70天內(nèi)是可比的，但后來LupronDepot產(chǎn)物不能保持的睪丸激素的水平?；诤竺鏁r(shí)刻兩種產(chǎn)物可比的利普安水平，這個(gè)結(jié)果是令人驚訝的。
實(shí)施例7制備與實(shí)施例6所述相同的聚合物制劑并將它注入到帶有內(nèi)螺紋鎖配件的1.25cc聚丙烯注射器內(nèi)達(dá)440mL。產(chǎn)物最終暴露在23-25千戈瑞γ射線照射中消毒。照射后的聚合物分子量為14,800道爾頓。利普安溶解在水中，通過0.2mm濾器消毒過濾，并注入到帶有外螺紋鎖配件的1.00cc聚丙烯注射器內(nèi)。冷凍水溶液并在真空下除去水得到28.2mg冷凍干燥利普安片。在使用之前，將兩支注射器連接并使兩支注射器中的物質(zhì)來回混合40次以得到含6重量％利普安的均一混合物。然后將制劑抽回到帶有外螺紋鎖配件的注射器中，兩注射器分離，并裝上1/2英寸20號針頭。
制劑皮下注射到8只雄性小獵犬體內(nèi)，利普安的總釋放劑量為22.5mg?？缮虡I(yè)提供的3個(gè)月LupronDepot微球肌肉注射到8只雄性小獵犬體內(nèi)。在1、2、3、7、14、21、28、35、42、49、64、77和91天的第6和第12小時(shí)，收集血清樣本以分析睪丸激素和利普安濃度。在91天時(shí)，動物用此制劑再次注射并收集91天的第6和第12小時(shí)以及92、93、94、99和105天的第6和第12小時(shí)的血清。如表6和圖3所示，隨著時(shí)間延續(xù)LupronDepot的平均血清利普安濃度遠(yuǎn)高于ATRIGEL制劑。然而，如表7和圖4所示，ATRIGEL制劑的睪丸激素濃度實(shí)際較低。
表6.使用ATRIGEL和LUPRON3個(gè)月后犬(n＝8)的平均(SD)血清利普安水平(ng/mL)時(shí)間，天數(shù)平均，LA(ATRIGEL)平均，LA(Lupron)0 0.1 0.10.25 221.3821.50.554.13 5.991 24.29 4.432 9.01 3.433 6.23 1.617 1.25 1.0814 0.99 1.1621 0.35 4.1628 0.31 1.24時(shí)間，天數(shù)平均，LA(ATRIGEL)平均，LA(Lupron)35 0.27 1.7349 0.45 1.0464 0.34 1.7877 0.29 1.5991 0.17 0.7891.25 254.8825.1591.5 84.74 6.8592 17.61 4.6393 7.32 4.3694 5.27 4.1199 2.04 2.481050.85 1.35
表7.使用ATRIGEL和LUPRON3個(gè)月后犬(n＝8)的平均(SD)血清睪丸激素水平(ng/mL)時(shí)間，天數(shù)基線，T平均T(ATRIGEL)平均T(Lupron)0 2.29 1.42 3.380.252.29 3.45 5.250.5 2.29 2.92 5.671 2.29 2.99 6.352 2.29 4.14 5.743 2.29 3.98 6.927 2.29 1.51 3.4614 2.29 0.17 0.9521 2.29 0.06 1.3828 2.29 0.14 1.1335 2.29 0.29 1.1149 2.29 0.2 0.0764 2.29 0.05 0.0777 2.29 0.05 0.0891 2.29 0.06 0.3491.25 2.29 0.06 0.2291.52.29 0.05 0.2292 2.29 0.05 0.1493 2.29 0.09 0.2294 2.29 0.07 0.2299 2.29 0.06 0.08105 2.29 0.05 0.08實(shí)施例8制備具有不同分子量的含45重量％的75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)的三種聚合物制劑，并注入帶有內(nèi)螺紋鎖配件的1.25cc聚丙烯注射器內(nèi)達(dá)440mL。注射器最終暴露在23-25千戈瑞γ射線照射中消毒。照射后的聚合物分子量為11,901、13,308和21,268。這些聚合物溶液與另一支注射器內(nèi)的冷凍干燥利普安組合并以實(shí)施例7所述劑量22.5mg皮下注射到犬體內(nèi)。按照基線和天數(shù)1、7、14、21、28、35、42、56、70、84、98、112和126收集血清樣本。通過RIA分析血清的睪丸激素水平。數(shù)據(jù)顯示在整個(gè)90天內(nèi)兩個(gè)較低分子量的聚合物制劑不能抑制睪丸激素水平至閹割水平之下，然而分子量為21,268的聚合物在三個(gè)月的評估中有效。
實(shí)施例9制備具有不同分子量的含45重量％的75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)的兩種聚合物制劑，并注入到1.25cc聚丙烯注射器內(nèi)。注射器最終暴露在24-27千戈瑞γ射線照射中消毒。照射后的兩種聚合物分子量為14,864和26,234道爾頓。這些聚合物溶液與另一支1.25cc聚丙烯注射器內(nèi)的冷凍干燥利普安組合并來回混合40次以生成含6重量％利普安的均一混合物。然后將混合物抽回到一支注射器內(nèi)，分離注射器，并裝上1/2英寸20號針頭。含有利普安的制劑以100mg/kg/天(12mg/kg)的劑量皮下注射到每組5只鼠體內(nèi)。按照基線和天數(shù)3、7、14、21、35、49、63、70、80、91、105、120和132從所有動物體內(nèi)收集血清樣本并使用RIA法分析睪丸激素濃度。圖5所示數(shù)據(jù)顯示兩種聚合物分子量的制劑在132天內(nèi)對于抑制睪丸激素至人工閹割水平以下都是有效的。
權(quán)利要求
1.一種適合用作控制釋放植入物的可流動組合物，組合物包括(a)可生物降解熱塑性聚酯，它至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液；(b)生物相容的極性非質(zhì)子溶劑，選自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺?；衔?，其中生物相容的極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中；和(c)利普安。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解的熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、聚己內(nèi)酯、其兩元共聚物、其三元共聚物或它們的任意組合。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解的熱塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、其兩元共聚物、其三元共聚物或它們的任意組合。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解的熱塑性聚酯是含端羧基的50/50聚(DL-丙交酯-乙交酯)。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解的熱塑性聚酯是不含端羧基的75/25聚(DL-丙交酯-乙交酯)。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解熱塑性聚酯使用量為組合物的約30重量％-約40重量％或?yàn)榻M合物的約40重量％-約50重量％。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中可生物降解熱塑性聚酯的平均分子量為約23,000-約45,000或約15,000-約24,000。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、碳酸異丙酯、己內(nèi)酰胺、甘油三乙酸酯、或其任意組合。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑使用量為組合物的約60重量％-約70重量％。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑使用量為組合物的約50重量％-約60重量％。
12.權(quán)利要求1的組合物，其中利普安使用量為組合物的約2重量％-約4重量％。
13.權(quán)利要求1的組合物，其中利普安使用量為組合物的約4重量％-約8重量％。
14.權(quán)利要求1的組合物，配制成為可皮下注射的釋放系統(tǒng)。
15.權(quán)利要求14的組合物，體積為約0.20mL-約0.40mL。
16.權(quán)利要求1 4的組合物，體積為約0.30mL-約0.50mL。
17.權(quán)利要求14的組合物，為每月使用約一次而配制。
18.權(quán)利要求14的組合物，為每三個(gè)月使用約一次而配制。
19.權(quán)利要求14的組合物，為每四個(gè)月使用約一次到每六個(gè)月使用約一次而配制。
20.一種制備用作控制釋放植入物的可流動組合物的方法，包括以任意順序混合下列物質(zhì)的步驟(a)可生物降解熱塑性聚酯，它至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液；(b)生物相容的極性非質(zhì)子溶劑，選自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚或磺?；衔铮渲猩锵嗳莸臉O性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中；和(c)利普安，其中混合進(jìn)行足夠長的時(shí)間以有效地制備用作控制釋放植入物的可流動組合物。
21.權(quán)利要求20的方法，其中生物相容熱塑性聚酯和生物相容極性非質(zhì)子溶劑混合以制備混合物，然后將此混合物同利普安混合制備可流動組合物。
22.一種患者體內(nèi)原位形成的可生物降解植入物，制備步驟包括(a)將組合物注射到患者體內(nèi)；和(b)使生物相容極性非質(zhì)子溶劑分散以生成固態(tài)可生物降解植入物，其中組合物包括有效量的可生物降解熱塑性聚酯，它至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液中；有效量的生物相容極性非質(zhì)子溶劑，選自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚和磺酰化合物，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中；以及有效量的利普安。
23.權(quán)利要求2 2的可生物降解植入物，其中患者是人。
24.權(quán)利要求22的可生物降解植入物，其中固態(tài)植入物隨著患者體內(nèi)固態(tài)植入物的降解而釋放有效量的利普安。
25.權(quán)利要求22的可生物降解植入物，其中固態(tài)可生物降解植入物粘附在患者體內(nèi)的組織上。
26.一種在活體患者體內(nèi)原位制備可生物降解植入物的方法，制備步驟包括(a)將可流動組合物注射到患者體內(nèi)；和(b)使生物相容極性非質(zhì)子溶劑分散以生成固態(tài)可生物降解植入物，其中可流動組合物包括有效量的可生物降解熱塑性聚酯，它至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液中；有效量的生物相容極性非質(zhì)子溶劑，選自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚和磺?；衔?，其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中；以及有效量的利普安。
27.權(quán)利要求26的方法，其中固態(tài)可生物降解植入物隨著固態(tài)植入物在患者體內(nèi)的降解，通過擴(kuò)散、侵蝕或擴(kuò)散與侵蝕的組合而釋放有效量的利普安。
28.一種治療患者體內(nèi)癌癥的方法，包括對需要此類治療或需要預(yù)防的患者使用有效量的權(quán)利要求1的可流動組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中癌癥是前列腺癌。
30.權(quán)利要求28的方法，其中患者是人。
31.一種降低患者體內(nèi)LHRH水平的方法，包括對需要降低LHRH的患者使用有效量的權(quán)利要求1的可流動組合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中降低LHRH水平對治療子宮內(nèi)膜異位有作用。
33.一種試劑盒，包括(a)含有組合物的第一個(gè)容器，組合物包括至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液的可生物降解熱塑性聚酯，和選自酰胺、酯、碳酸酯、酮、醚和磺?；衔锏纳锵嗳輼O性非質(zhì)子溶劑；其中生物相容極性非質(zhì)子溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中；和(b)含有利普安的第二個(gè)容器。
34.權(quán)利要求33的試劑盒，其中第一個(gè)容器為注射器。
35.權(quán)利要求33的試劑盒，其中第二個(gè)容器為注射器。
36.權(quán)利要求33的試劑盒，其中利普安是冷凍干燥的。
37.權(quán)利要求33的試劑盒，進(jìn)一步包含使用說明。
38.權(quán)利要求33的試劑盒，其中第一個(gè)容器可以和第二個(gè)容器相連接。
39.權(quán)利要求33的試劑盒，其中第一個(gè)和第二個(gè)容器都設(shè)置成直接彼此連接。
40.一種固態(tài)植入物，包含(a)可生物降解熱塑性聚酯，它至少基本不溶于水性介質(zhì)或體液；和(b)利普安，其中固態(tài)植入物具有固態(tài)或凝膠狀微孔基質(zhì)，基質(zhì)是被外皮包圍的內(nèi)芯。
41.權(quán)利要求40的固態(tài)植入物，進(jìn)一步包含生物相容有機(jī)溶劑，溶劑可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中并溶解熱塑性聚酯。
42.權(quán)利要求41的固態(tài)植入物，其中生物相容有機(jī)溶劑的量是最小的。
43.權(quán)利要求41的固態(tài)植入物，其中生物相容有機(jī)溶劑的量隨時(shí)間減少。
44.權(quán)利要求40的固態(tài)植入物，其中內(nèi)芯包含直徑1-1000μm的孔。
45.權(quán)利要求40的固態(tài)植入物，其中外皮包含直徑小于內(nèi)芯孔直徑的孔。
46.權(quán)利要求40的固態(tài)植入物，其中外皮孔的尺寸是，與內(nèi)芯相比，外皮在功能上是無孔的。
全文摘要
一種用作控制釋放植入物的可流動組合物，包含至少基本上不溶于水性介質(zhì)或體液的可生物降解熱塑性聚酯、可混溶分散于水性介質(zhì)或體液中的生物相容極性非質(zhì)子溶劑、利普安，一種包含此組合物的試劑盒，一種制備可流動組合物的方法。本發(fā)明還涉及一種在患者體內(nèi)原位形成的可生物降解植入物以及一種在患者體內(nèi)原位形成可生物降解植入物的方法。方法包括將可流動組合物注射到患者體內(nèi)并且使得生物相容極性非質(zhì)子溶劑散逸產(chǎn)生固態(tài)可生物降解植入物以及一種通過給需要治療的患者使用有效量的本發(fā)明可流動組合物治療癌癥的方法或一種降低患者體內(nèi)LHRH水平的方法。
文檔編號A61K9/42GK1474685SQ01819001
公開日2004年2月11日 申請日期2001年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月21日
發(fā)明者R·L·頓, R L 頓, J·S·加雷特, 加雷特, H·拉維瓦拉普, 呃 , B·L·錢德拉舍卡, 錢德拉舍卡 申請人:阿特里克斯實(shí)驗(yàn)室公司