專利名稱：含有脫乙酰殼多糖的多組份組合物及其制備方法
發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及化合物的鹽類，包括脫乙酰殼多糖的鹽以及制備所述鹽類的方法。更具體地說(shuō)涉及制備鹽類的方法和得到的鹽類產(chǎn)品能夠用于各種用途，包括在藥物，化妝品和營(yíng)養(yǎng)品方面的用途。
發(fā)明的背景脫乙酰殼多糖是甲殼質(zhì)(C8H13NO5)n的脫乙?；a(chǎn)品，甲殼質(zhì)是生態(tài)體系中發(fā)現(xiàn)的極豐富的天然氨基葡糖多糖。甲殼質(zhì)特別是存在于甲殼類動(dòng)物如蟹，龍蝦和蝦的殼中，在海洋浮游動(dòng)物的外骨骼中，某些昆蟲如蝴蝶和瓢蟲的翅膀中，以及酵母，蘑菇和真菌的細(xì)胞壁中也發(fā)現(xiàn)有這種化合物。
從化學(xué)結(jié)構(gòu)上講，脫乙酰殼多糖主要是聚氨基葡糖，一般由甲殼質(zhì)通過(guò)堿性水解制備，脫乙酰基的程度通常為70-98％。脫乙酰后的氨基在pH約低于6時(shí)被質(zhì)子化，因此帶有正電荷，這可以使脫乙酰殼多糖聚合物溶解在水中。該特性也使脫乙酰殼多糖化合物有高的正電荷密度。
除了無(wú)毒，生物相容性和可生物降解性以外，科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)道脫乙酰殼多糖還具有止血作用，抗菌性和其它生物醫(yī)學(xué)作用。例如參見RevMacromol.Chem Phys.，C40，69-83(2000)，甲殼質(zhì)和脫乙酰殼多糖，Editors，G.Skjak-Braek，T.Anthonsen和P.Sanford，Elsevier，(1988)；天然存在的甲殼質(zhì)和制造學(xué)，Editors，R.Muzzarelli，C.Jeuniaux和G.W.Gooday，Plenum Press，(1986)。
口服或靜脈給藥的脫乙酰殼多糖在動(dòng)物體內(nèi)的生物相容性已經(jīng)被評(píng)價(jià)，其小鼠的LD50超過(guò)16g/Kg，比蔗糖高。LD50一般定義為某物質(zhì)的藥物平均致死劑量，即接受該劑量時(shí)致死50％動(dòng)物的劑量，該劑量由對(duì)于每克或千克體重或者每單位身體表面積給藥的數(shù)量計(jì)算，例如參見Taber′s Cyclopedic Medidcal Dictionary，第18板，1085頁(yè)。脫乙酰殼多糖的止血性質(zhì)也在公開的科學(xué)文獻(xiàn)中被評(píng)價(jià)，例如參見Ann。Thor.Surg.，35，55-60，(1983)；J Oral Maxill of Surg，49，858-63，(1991)。
但是近年來(lái)在研究群體中關(guān)注脫乙酰殼多糖化合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，在此方面，脫乙酰殼多糖在制藥和健康工業(yè)方面的應(yīng)用通常被評(píng)價(jià)，例如脫乙酰殼多糖用于藥品參見Pharm Res，15，1326-31(1998)。脫乙酰殼多糖在制藥工業(yè)中用作賦形劑公開于Pharm Res，15，1326-31(1998)和Drug Dev.Ind Pharm，24，979-93，(1998)。
脫乙酰殼多糖對(duì)于格蘭氏陽(yáng)性菌和格蘭氏陰性菌的抗菌性質(zhì)已報(bào)道，包括鏈球菌spp，葡萄球菌aureus，葡萄球菌epidermidis，葡萄球菌haemolyticus，假單胞菌屬，埃希桿菌屬，變形桿菌屬，克雷白桿菌屬，沙雷菌屬，葡萄狀細(xì)菌屬，腸桿菌屬和檸檬酸細(xì)菌屬spp，例如參見Muzzarelli等.，工業(yè)多糖-生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)進(jìn)展，Eds.，V.Crescemzi和S.S.Stivala，Gordon and Breach，pp.77-88(1990)和Antimicr.Agents Chemoth.，34，2019-24(1990)。
文獻(xiàn)中還描述了脫乙酰殼多糖誘導(dǎo)含有規(guī)律排列的膠原蛋白束組織的修復(fù)，例如參見Biomaterials，9，347-52，(1988)，另外已經(jīng)開發(fā)了由脫乙酰殼多糖制造的無(wú)紡纖維，例如參見Eur.J.PlasticSurg.，10，66-67，(1987)。
另外還研究了甲殼質(zhì)和脫乙酰殼多糖的抗腫瘤效果，例如參見Carbihydr.Res，151，403-8，(1986)；和Chem.Pharm，36，784-90，(1988)。還報(bào)道了脫乙酰殼多糖作為有效的免疫調(diào)節(jié)劑，例如參見Vaccine，4，151-6(1986)和K.Nishimura生命科學(xué)中的甲殼質(zhì)衍生物，Ed.，S.Tokura，Japan Chitin Soc，.(1992)。
還報(bào)道了脫乙酰殼多糖在食品中的應(yīng)用，例如參見Proc ChimAerosol Sel，28，5-8(1987)；食品科學(xué)，(北京)，87，6-9(1987)；AnAsoc Quim Argent，86，1-4，(1998)。
最后，文獻(xiàn)報(bào)道了許多脫乙酰殼多糖的鹽類能夠改進(jìn)脫乙酰殼多糖的性質(zhì)，參見甲殼質(zhì)和脫乙酰殼多糖，Editors，G.Skjak-Braek，T.Anthonsen和P.Sanford，Elsevier，(1988)；天然存在的甲殼質(zhì)和制造學(xué)，Editors，R.Muzzarelli，C.Jouniaux和G.W.Gooday，Plenum Press，(1986)；和USP 2,040,879，RigbySubstantially Undergraded Deacetylated Chitin and Process forProducing the same；USP 2,040,880，Rigby，Process For thePreparation of Films and Filaments and Products Thereof。
盡管進(jìn)行了脫乙酰殼多糖各方面的研究，但是由于脫乙酰殼多糖的堿性pH性質(zhì)，已經(jīng)證明很難制備脫乙酰殼多糖的鹽類和其它堿性衍生物，而不改變脫乙酰殼多糖分子的化學(xué)性質(zhì)，例如USP 4,971,956(Suzuki等)描述了改性脫乙酰殼多糖，制備成合適的水溶性形式是困難的，而非水溶性形式的脫乙酰殼多糖不適合治療用途。
如上所述，脫乙酰殼多糖是天然存在的堿性聚合物，pH低于約6.3時(shí)聚合物中的氨被質(zhì)子化，并且產(chǎn)生水溶性的脫乙酰殼多糖。一旦脫乙酰殼多糖聚合物在低的pH下被質(zhì)子化，它又會(huì)由于加入堿性化合物使pH提高到約6.5以上脫去質(zhì)子，因此加入或使用堿性化合物和脫乙酰殼多糖反應(yīng)不改變其溶解性不是可行的，即不可能使用堿性化合物制備任何水溶性的脫乙酰殼多糖。另外由于某些藥學(xué)上有活性的化合物是堿性的，因此它們不可能通過(guò)脫乙酰殼多糖傳遞。
因此需要多組份的水溶性脫乙酰殼多糖鹽類，它們能夠用于前述的制藥，化妝品和/或營(yíng)養(yǎng)品方面的用途，而且需要多組份水溶性脫乙酰殼多糖的制備方法。另外還需要其它制藥，化妝品和營(yíng)養(yǎng)品的多組份水溶性鹽類(如果不改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)或使用共價(jià)鍵它們就不容易變成水溶性的)，本發(fā)明提供了這種組合物及其制備方法。
發(fā)明的概述在水溶液中制備化合物的多組份鹽類的方法，包括以下步驟首先選擇至少一種弱酸，然后選擇至少第一種弱堿，在水中混合等摩爾量的弱酸和弱堿形成水溶液，往溶液中加入至少第二種弱堿，最后混合水溶液得到多組份鹽的組合物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1說(shuō)明使用按照本發(fā)明方法制備的脫乙酰殼多糖組合物在創(chuàng)傷治愈的大鼠模型中的上皮再形成速率。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明如本領(lǐng)域所公知，酸和堿結(jié)合(作為中和反應(yīng))形成鹽，在二(酸)價(jià)和三(酸)價(jià)堿以及二(堿)價(jià)和三(堿)價(jià)酸的情況下，相互中和的程度可以不同，分別產(chǎn)生堿性、中性或酸性的鹽類。目前公開了合成化合物，例如多胺，的水溶性多組份鹽類的方法，該方法包括在水中一種酸和至少兩種堿反應(yīng)，其中一種堿理想地是多胺化合物，堿的數(shù)量依賴于使用的酸的類型(即酸度或pH)，以便產(chǎn)生多組份鹽類。在另一實(shí)施方案中，所述的堿可以包括單胺。進(jìn)一步說(shuō)，合成水溶性多組份脫乙酰殼多糖鹽類的方法包括酸和至少兩種堿在水中反應(yīng)，其中一種是脫乙酰殼多糖，堿的數(shù)量依賴于使用的酸的類型(即酸度或pH)，以便產(chǎn)生多組份脫乙酰殼多糖鹽類。該方法增大了脫乙酰殼多糖的功能性，而沒(méi)有產(chǎn)生任何共價(jià)鍵，所得到的化合物能夠用于治療皮膚創(chuàng)傷或治療/預(yù)防皮膚疾病。
具體地說(shuō)，該方法包括在水溶液中使兩種或兩種以上的堿和橋連的酸(在兩個(gè)堿性分子之間的酸性分子)混合，不產(chǎn)生任何共價(jià)鍵，或者不明顯改變?nèi)魏畏磻?yīng)物的化學(xué)性質(zhì)(沒(méi)有價(jià)鍵的變化)。對(duì)于這種應(yīng)用的目的，術(shù)語(yǔ)“共價(jià)鍵”是指當(dāng)電子被兩個(gè)原子核共享時(shí)出現(xiàn)的價(jià)鍵。
理想地，本發(fā)明的方法是一摩爾的酸(例如二羧酸)首先和一摩爾的堿(例如單胺)混合，然后和第二種堿(例如脫乙酰殼多糖或堿性藥物分子)混合，形成多組份水溶性鹽組合物，在脫乙酰殼多糖情況下形成多組份水溶性脫乙酰殼多糖鹽。
在類似的方法中，一摩爾的堿可以首先和一摩爾酸在水中混合，然后和另一酸混合形成有橋連堿的多組份水溶性鹽組合物。只要是酸性的或者溶液的pH維持低于約6，理想地低于約5.0，上述方法制備的脫乙酰殼多糖鹽就是水溶性的。
化合物的多功能多組份鹽類能夠通過(guò)上述方法制備，并且這種化合物能夠被用于前述的用途。在本發(fā)明的方法中使用弱酸是理想的。應(yīng)該認(rèn)為至少對(duì)于上述應(yīng)用的目的，強(qiáng)酸是在水中完全離解給出質(zhì)子和陰離子的酸，另一方面，弱酸在水中部分地離解給出質(zhì)子和陰離子。對(duì)于上述應(yīng)用的目的，弱酸可以舉出除了鹽酸，硫酸，硝酸，高氯酸，氫溴酸和氫碘酸以外的酸。這些弱酸包括例如有機(jī)酸，含有多于一個(gè)酸性質(zhì)子的酸性化合物，以及藥學(xué)上的活性化合物。本發(fā)明方法中使用的弱酸例如選自多元羧酸，如二、三和四元羧酸，天冬氨酸，谷氨酸，抗壞血酸，琥珀酸，戊二酸和氯緣酸，但是不限于上述舉例的范圍。上述酸理想地選自含有一個(gè)以上酸性質(zhì)子的化合物。
弱酸令人滿意地用于本發(fā)明的方法。對(duì)于所述應(yīng)用的目的，強(qiáng)堿完全離解為OH-離子和陽(yáng)離子。弱堿通過(guò)完全離解不能夠提供OH-離子。然而它們和水反應(yīng)提供OH-離子。除了周期表第I和第II族的氫氧化物以外，所有其它的堿一般都是弱堿。這些堿包括例如單胺或多胺。用于本發(fā)明方法中的堿例如選自葡糖胺，甘露糖胺，半乳糖胺，咖啡因，煙酰胺和苯甲酰胺，但是不限于上述例舉的范圍材料上述酸和堿可以是單體，聚合物，化妝材料，營(yíng)養(yǎng)材料和藥學(xué)上的活性物質(zhì)。
對(duì)于上述應(yīng)用的目的，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上的活性物質(zhì)”，“藥劑”，“藥物化合物”和“藥物”都是指藥，醫(yī)學(xué)和治療用產(chǎn)品以及輔助產(chǎn)品如滋補(bǔ)品，食用補(bǔ)品，維他命，除臭劑等。
對(duì)于上述應(yīng)用的目的，術(shù)語(yǔ)“營(yíng)養(yǎng)材料”是指任何對(duì)于植物或動(dòng)物的生命和生長(zhǎng)有益的元素或化合物，無(wú)論是本身或是通過(guò)化學(xué)或酶反應(yīng)轉(zhuǎn)變形成的物質(zhì)。這些物質(zhì)例如包括蛋白質(zhì)，碳水化合物和脂肪，以及維他命，礦物質(zhì)，氧氣和水。
對(duì)于上述應(yīng)用的目的，術(shù)語(yǔ)“化妝材料”是指任何液體，半液體，膏狀或粉末狀的制劑或其輔助品，它們用于皮膚以改進(jìn)其外貌，清潔、軟化或保護(hù)皮膚?；瘖y品的實(shí)例包括但不限于脂肪(羊毛脂)，植物油，蠟，醇類，表面活性劑，UV防護(hù)劑，亞苯基二胺，鋁氯水合物，F(xiàn)DC有機(jī)染料，滑石，精油，無(wú)機(jī)顏料，葉氯酸，硝基纖維素和甾類激素。
包括各種實(shí)施方案的本發(fā)明通過(guò)以下實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明，但是這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的精神和范圍，每個(gè)實(shí)施例使用Beckman 295(由Beckman Instruments，Inc.，F(xiàn)ulleton，CA.提供)測(cè)定pH。實(shí)施例1琥珀酸(0.344g，0.0029摩爾，Sigma Chemical Company，St.Louis，MO)和煙酰胺(0.356g，0.0029摩爾，Sigma Chemical)在60ml水中混合(pH3.81，20.8℃)，攪拌溶液30分鐘，將脫乙酰殼多糖(0.5g，0.0029摩爾，脫乙酰基程度78.8％，Vanson Inc.，Redmond，WA)加入到溶液中，攪拌3小時(shí)，得到脫乙酰殼多糖煙酰胺琥珀酸鹽的清澈溶液(pH4.30，21.4℃)。實(shí)施例2琥珀酸(0.344g，0.0029摩爾摩爾)和苯甲酰胺(0.353g，0.0029摩爾，Sigma Chemical)在60ml水中混合(pH3.02，20.3℃)，攪拌溶液30分鐘，此時(shí)苯甲酰胺在溶液中完全離解，將脫乙酰殼多糖(0.5g，0.0029摩爾，脫乙?；潭?8.8％)加入到溶液中，攪拌3小時(shí)，得到脫乙酰殼多糖苯甲酰胺琥珀酸鹽的清澈溶液(pH4.20，21.3℃)。實(shí)施例3由混合等摩爾量的煙酰胺(Sigma Chemical)和抗壞血酸(SigmaChemical)制備的煙酰胺抗壞血酸鹽(0.87g，0.0029摩爾，)(較早由C.W.Bailey等報(bào)道，J.Amer.Chem.Soc.，67，1184-5(1945)報(bào)導(dǎo)，在60ml水中溶解(pH3.85，20.9℃)，攪拌溶液10分鐘，將脫乙酰殼多糖(0.5g，0.0029摩爾，脫乙酰基程度78.8％)加入到溶液中，攪拌3小時(shí)，得到脫乙酰殼多糖煙酰胺抗壞血酸鹽的清澈溶液(pH4.62，21.4℃)。實(shí)施例4 藥物用途使用脫乙酰殼多糖加速創(chuàng)傷愈合本實(shí)施例說(shuō)明在大鼠模型中使用一種本發(fā)明制備的化合物加速創(chuàng)傷愈合的能力，如J.M.Davidson所述(Arch Dermatol Res.，290(Suppl)S1-S11，1998；J.P.Heggers等，J Altern Compl Med.，2，271-77，1986；J.A.Hokanson等，Wounds，3，213-220，1991)，以上文獻(xiàn)記載了上述試驗(yàn)的原始記錄，全文引入作為參考。
具體地說(shuō)，將每只體重200-300g的12只白化病大鼠(6M/6F)麻醉(90mg/kg Ketamine HCL & 10mg/kg Xylazine)，將全部背部區(qū)域刮光。使用旋轉(zhuǎn)擦皮器(植皮刀)分別在脊柱的兩側(cè)的背部皮膚上形成1cm2的兩處創(chuàng)傷，一側(cè)的創(chuàng)傷暴露于試驗(yàn)化合物(實(shí)施例3的脫乙酰殼多糖煙酰胺抗壞血酸鹽)，其中通過(guò)加入于20ml水中的脫乙酰殼多糖(0.4g)將pH調(diào)節(jié)到5.6，使用前要用Whatman定量濾紙過(guò)濾，并且冷凍干燥。將化合物通過(guò)覆蓋全部傷口涂敷在皮膚上；每只動(dòng)物的另一處創(chuàng)傷用無(wú)菌貼膏覆蓋，以避免外源的治療物，并且作為未處理的對(duì)照。每天一次替換對(duì)照和試驗(yàn)物。
四只大鼠(2M/2F)在第48，96和168小時(shí)用二氧化碳處死，在治療前(第0小時(shí))和上述每個(gè)時(shí)間點(diǎn)時(shí)測(cè)量創(chuàng)傷程度。圍繞全部創(chuàng)傷切下交叉區(qū)域，并且從最初創(chuàng)傷的邊緣開始，越過(guò)創(chuàng)傷寬度切到2.5mm。使用圖象-Pro Plus軟件(3.0版，Media Cybernetics)通過(guò)顯微鏡圖象的形態(tài)分析方法測(cè)定創(chuàng)傷三個(gè)區(qū)域(邊緣，中心及邊緣與中心的中點(diǎn)區(qū)域)的上皮厚度，使用創(chuàng)傷區(qū)域內(nèi)上述位置的平均厚度確定全部創(chuàng)傷的愈合情況。
在48小時(shí)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，對(duì)照創(chuàng)傷位置的平均上皮厚度是16.9±4.5μm(平均±SEM)，而試驗(yàn)位置的平均厚度是40.9±5.8μm(p＜0.05)；在96小時(shí)的數(shù)據(jù)點(diǎn)，試驗(yàn)位置和對(duì)照位置的上皮厚度分別是80.1±7.1μm和33.4±5.5μm(p＜0.05)。在168小時(shí)的最后數(shù)據(jù)點(diǎn)，可以看出和對(duì)照位置上皮厚度(68.9±4.1μm)比較，試驗(yàn)位置的上皮形成厚度更厚(121.9±11.1μm)。
將試驗(yàn)位置和對(duì)照位置的上皮形成速率對(duì)時(shí)間畫圖，結(jié)果見圖1。試驗(yàn)位置的上皮形成速率比對(duì)照位置快，說(shuō)明和對(duì)照比較在有試驗(yàn)化合物的情況下創(chuàng)傷容易愈合。根據(jù)圖中數(shù)據(jù)點(diǎn)之間連線的斜率可以看出，和對(duì)照位置比較試驗(yàn)位置上皮形成速率增加93％。特別是在2天和4天時(shí)，試驗(yàn)化合物的再次上皮形成速率比對(duì)照的再次上皮形成速率的兩倍還快。
雖然特別是參照優(yōu)選的實(shí)施方案詳盡地描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該明白在不脫離以下權(quán)利要求提出的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作很多改進(jìn)，增加或刪除。
權(quán)利要求
1.在水溶液中制備化合物的多組份鹽類的方法，包括以下步驟a)選擇至少一種弱酸；b)選擇至少第一種弱堿；c)在水中混合等摩爾量的弱酸和弱堿，形成水溶液；d)往上述水溶液中加入至少另外一種弱堿；和e)混合上述水溶液，得到多組份鹽組合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述弱酸和所述第一種弱堿混合，得到pH低于5的溶液。
3.按照權(quán)利要求1的方法，其中將所述的另外一種弱堿加入到溶液中，并且使溶液的pH維持在6以下。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中的堿是藥學(xué)上的活性物質(zhì)。
5.按照權(quán)利要求1的方法，其中的堿是化妝材料。
6.按照權(quán)利要求1的方法，其中的堿是營(yíng)養(yǎng)材料。
7.按照權(quán)利要求1的方法，其中所述的另外一種弱堿以對(duì)所述第一種弱堿為等摩爾量加入到溶液中。
8.在水溶液中制備化合物的多組份鹽類的方法，包括以下步驟a)選擇至少一種弱堿；b)選擇至少第一種弱酸；c)在水中混合等摩爾量的第一種弱酸和弱堿，形成水溶液；d)往上述水溶液中加入至少另外一種弱酸；和e)混合上述水溶液，得到多組份鹽組合物。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述第一種弱酸和所述弱堿混合，得到pH低于5的溶液。
10.按照權(quán)利要求8的方法，其中將所述的另外一種弱酸加入到溶液中，并且使溶液的pH維持在6以下。
11.按照權(quán)利要求8的方法，其中所述的另外一種弱酸以對(duì)所述第一種弱酸為等摩爾量加入到溶液中。
12.在水溶液中制備多胺的多組份鹽類的方法，包括以下步驟a)選擇至少一種弱酸；b)選擇至少第一種弱堿；c)在水中混合等摩爾量的弱酸和弱堿，形成水溶液；d)往上述水溶液中加入多胺；和e)攪拌上述溶液至清澈，得到多組份多胺鹽組合物。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的多胺以對(duì)所述第一種弱堿為等摩爾量加入到溶液中。
14.權(quán)利要求12的方法制備的多胺的多組份鹽組合物。
15.按照權(quán)利要求12的方法，其中的多胺是脫乙酰殼多糖。
16.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸選自包括二，三和四羧酸的多元羧酸，天冬氨酸，谷氨酸，抗壞血酸，琥珀酸，戊二酸和氯原酸。
17.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的第一堿選自葡糖胺，甘露糖胺，半乳糖胺，咖啡因，煙酰胺和苯甲酰胺。
18.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸選自有多于一個(gè)酸性質(zhì)子的化合物。
19.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸是藥學(xué)上的活性物質(zhì)。
20.按照權(quán)利要求19的方法，其中所述的酸是抗壞血酸。
21.按照權(quán)利要求18的方法，其中所述的酸是化妝材料。
22.按照權(quán)利要求18的方法，其中所述的酸是營(yíng)養(yǎng)材料。
23.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述的酸和所述第一種堿混合，得到pH低于5的溶液。
24.按照權(quán)利要求12的方法，其中將所述的多胺加入到溶液中，并且使溶液的pH維持在6以下。
25.在水溶液中制備多胺的多組份鹽類的方法，包括以下步驟a)選擇至少一種弱酸；b)選擇至少第一種弱堿；c)在水中混合等摩爾量的弱酸和弱堿，形成水溶液；d)往上述水溶液中加入多胺；e)攪拌溶液至清澈，得到多胺的多組份鹽組合物；f)使用多組份鹽組合物治療創(chuàng)傷。
全文摘要
在水溶液中制備化合物的多組份鹽類的方法，包括以下步驟首先選擇至少一種弱酸；然后選擇至少第一種弱堿；在水中混合等摩爾量的弱酸和弱堿，形成水溶液；往上述水溶液中加入至少另外一種弱堿；最后混合上述水溶液，得到多組份鹽組合物。
文檔編號(hào)A61K31/216GK1483043SQ01818892
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2001年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月15日
發(fā)明者S·馬利克, S 馬利克 申請(qǐng)人:金伯利-克拉克環(huán)球有限公司