專利名稱：用于治療眼疾的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及采用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5的拮抗劑治療眼疾的方法和組合物。更具體地講，本發(fā)明涉及采用整聯(lián)蛋白受體αvβ3和/或αvβ5的拮抗劑治療眼疾的方法和組合物，其中，組合物通過(guò)注射給藥至眼睛的鞏膜中。
背景技術(shù)：
整聯(lián)蛋白是一類公知可結(jié)合細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的細(xì)胞受體，因此，可介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，通常也被稱為粘附事件。整聯(lián)蛋白受體構(gòu)成一族具有共同結(jié)構(gòu)特征的跨膜蛋白，它們是由α和β亞單元形成的雜二聚糖蛋白配合物。
玻連蛋白受體是一種整聯(lián)蛋白受體，其之所以這樣命名是因?yàn)樽畛醢l(fā)現(xiàn)它具有優(yōu)先與玻連蛋白結(jié)合的特征，它指三種不同的整聯(lián)蛋白，稱之為αvβ1、αvβ3和αvβ5。Horton，Int.J.Exp.Pathol.，71741-759(1990)。αvβ1結(jié)合纖連蛋白和玻連蛋白。αvβ3可與多種配體結(jié)合，包括纖維蛋白、纖維蛋白原、層粘連蛋白、血小板反應(yīng)蛋白、玻連蛋白、vonWillebrand因子、osteospontin和骨涎蛋白I。αvβ5可結(jié)合玻連蛋白。這三種整聯(lián)蛋白在各種組織中的許多細(xì)胞相互作用中所起的特定的細(xì)胞粘附作用仍有待進(jìn)一步研究，但很清楚的一點(diǎn)是，有許多具有不同生物功能的不同的整聯(lián)蛋白。
許多整聯(lián)蛋白的配體中的一個(gè)重要的識(shí)別位點(diǎn)是精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸(RGD)三肽序列。在以上確定的玻連蛋白受體整聯(lián)蛋白的所有配體中均發(fā)現(xiàn)有RGD。這種RGD識(shí)別位點(diǎn)可通過(guò)包含RGD序列的多肽(“肽”)進(jìn)行模擬，這種RGD肽是整聯(lián)蛋白功能的公知抑制劑。
EP 0770622 A2中公開了包含RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑。所述化合物具體可抑制β3和/或β5整聯(lián)蛋白受體與配體的相互作用，在整聯(lián)蛋白αvβ3、αvβ5和αIIβ3的情形下活性特別強(qiáng)，但對(duì)αvβ1、αvβ6和αvβ8受體也具有相對(duì)的活性。這些作用可按照例如J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990)中所描述的方法證實(shí)。此外，這些化合物還具有抗炎作用。
在包含RGD序列的整聯(lián)蛋白拮抗劑的基礎(chǔ)上，現(xiàn)已出現(xiàn)了多種不含RGD序列的拮抗劑。這些不含RGD序列的整聯(lián)蛋白抑制劑公開于例如下述文獻(xiàn)中WO 96/00730 A1、WO 96/18602 A1、WO 97/37655A1、WO 97/06791 A1、WO 97/45137 A1、WO 97/23451 A1、WO 97/23480A1、WO 97/44333 A1、WO 98/00395 A1、WO 98/14192 A1、WO 98/30542A1、WO 99/11626 A1、WO 99/15178 A1、WO 99/15508 A1、WO 99/26945A1、WO 99/44994 A1、WO 99/45927 A1、WO 99/50249 A2、WO 00/03973A1、WO 00/09143 A1、WO 00/09503 A1、WO 00/33838 A1。
DE 1970540 A1公開了一種用作αv整聯(lián)蛋白受體、特別是整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的雙環(huán)芳族氨基酸。所述化合物作為粘附受體拮抗劑對(duì)玻連蛋白受體αvβ3的活性特別強(qiáng)。這種作用例如可通過(guò)J.W.Smith等，J.Biol.Chem.265，11008-11013和12267-12271(1990)中所描述的方法證實(shí)。
WO 00/26212 A1公開了用作αv整聯(lián)蛋白受體、特別是整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5的整聯(lián)蛋白抑制劑的苯并吡喃酮和苯并二氫吡喃酮衍生物。所述化合物作為粘附受體拮抗劑也對(duì)玻連蛋白受體αvβ3的活性特別強(qiáng)。
業(yè)已表明，整聯(lián)蛋白抑制劑可在人藥和獸藥中用作藥物活性成份，特別是用于預(yù)防和治療各種疾病。具體而言，它們可用于治療和預(yù)防循環(huán)疾病、血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、腫瘤疾病、溶骨性疾病、特別是骨質(zhì)疏松癥、血管生成和由血管生成引起的疾病，例如眼糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)，以及潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬和血管成形術(shù)后的再狹窄。
在美國(guó)，由于血管生成而導(dǎo)致的眼疾是引起視力喪失的主要原因。年齡超過(guò)65歲的人群中，視力喪失主要是由與年齡有關(guān)的黃斑變性(AMD)引起的，而在低于65歲的人群中，則主要是由糖尿病性視網(wǎng)膜病引起的。
在2000年3月6日的華爾街雜志(Wall Street Journal)的一篇綜述性文章中指出了AMD的發(fā)病情況及現(xiàn)行的治療辦法。按照該文章，目前大約有1200萬(wàn)美國(guó)人患有AMD。AMD進(jìn)行性地破壞負(fù)責(zé)中樞視覺(jué)和色覺(jué)的斑點(diǎn)。在某些情形下，中樞視覺(jué)變模糊可在幾個(gè)星期或幾個(gè)月內(nèi)迅速發(fā)生。這種疾病存在兩種形式即所謂“萎縮性”和“滲出性”疾病。雖然滲出性AMD僅占總AMD人群的10％，但其占所有AMD相關(guān)性失明的90％。
直到最近，對(duì)于滲出性AMD的唯一治療方法仍是使強(qiáng)激光束指向有害的血管以加熱和使其凝結(jié)。但是，僅僅有約15％的滲出性AMD患者可進(jìn)行這種激光外科手術(shù)。目前，其它的治療手段還僅處于實(shí)驗(yàn)研究階段。一種方法被稱之為光動(dòng)力學(xué)治療，是采用低能量的激光與吸光染料注射進(jìn)行聯(lián)合治療。另一種治療方法是一種偏向于外科手術(shù)的方法，也被稱為“有限視網(wǎng)膜易位”法。在該方法中，從眼外壁中分離和旋轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜然后用高能激光破壞滲漏的血管。
US 5,766,591描述了含RGD的αvβ3拮抗劑用于對(duì)在視網(wǎng)膜組織中發(fā)生新血管生成的患者進(jìn)行治療的用途。更具體地說(shuō)，該專利提出了采用所述拮抗劑來(lái)治療患有糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、新血管生成性青光眼的患者。但是，對(duì)于該適應(yīng)癥并未提供任何實(shí)施例。對(duì)于給藥方式僅僅給出了一般信息。具體提及了靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腔內(nèi)給藥和透皮給藥。在所有情形下，相對(duì)于其它整聯(lián)蛋白如αvβ5，αvβ3拮抗劑優(yōu)選顯示出對(duì)αvβ3的選擇性。
WO 97/06791 A1描述了也可用于抑制血管生成的αvβ5拮抗劑。與在US 5,766,591中關(guān)于αvβ3拮抗劑所描述的內(nèi)容相似，WO 97/06791 A1提出了用αvβ5拮抗劑來(lái)治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性和新血管生成性青光眼。關(guān)于給藥途徑，具體提及了靜脈內(nèi)給藥、眼內(nèi)給藥、滑膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、透皮給藥和口服給藥。
WO 00/07565 A1描述了一種通過(guò)向鞏膜層中進(jìn)行鞏膜內(nèi)注射將藥物活性物質(zhì)對(duì)眼給藥的方法。WO 00/07565 A1的全部公開內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。作為活性物質(zhì)，在WO 00/07565 A1中提到了多種活性物質(zhì)，包括整聯(lián)蛋白阻斷劑。但是，術(shù)語(yǔ)整聯(lián)蛋白阻斷劑沒(méi)有涉及受體類型，它是指所有對(duì)任一種大類的由α和β亞單位形成的雜二聚受體能起到抑制劑作用的物質(zhì)。此外，也未給出整聯(lián)蛋白阻斷劑的實(shí)例。
發(fā)明詳述業(yè)已發(fā)現(xiàn)，αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑具有特別有用的藥理學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)，并具有良好的耐受性，具體地講，可以通過(guò)將所述抑制劑注射到眼的鞏膜層中將其用于預(yù)防和治療由眼內(nèi)血管生成而導(dǎo)致的患者的眼疾。
因此，本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防和/或治療由于眼內(nèi)血管生成而導(dǎo)致的患者眼疾的方法，該方法包括向所述患者眼睛的鞏膜層中注射一種組合物，該組合物包含治療有效量的足以抑制眼內(nèi)血管生成的αvβ3和/或αvβ5抑制劑，并通過(guò)位于視網(wǎng)膜組織上方的鞏膜外表面的特定位置進(jìn)行注射。
治療有效量是指當(dāng)將抑制劑注射至鞏膜層中時(shí)，足以產(chǎn)生可檢測(cè)到的對(duì)眼組織中血管生成的抑制作用的量。通常，當(dāng)采用αvβ3和/或αvβ5抑制劑時(shí)，該用量為約0.5μg至約5mg。
本發(fā)明的方法特別是適用于預(yù)防和/或治療糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視和組織胞漿菌病。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，在預(yù)防和/或治療眼疾的方法中，使用包含氨基酸序列RGD的多肽作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑。如上所述，XRGD是存在于整聯(lián)蛋白例如纖連蛋白或玻連蛋白的天然配體中的肽序列Arg-Gly-Asp(精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸)。含可溶性RGD的直鏈或環(huán)狀肽能夠抑制該整聯(lián)蛋白與其相應(yīng)的天然配體間的相互作用。
在下表中給出了本文中采用的氨基酸殘基的縮寫AlaA 丙氨酸ArgR 精氨酸AspD 天門冬氨酸D-homoPheD-高-苯丙氨酸D-NalD-3-(2-萘基)丙氨酸D-PheD-苯丙氨酸D-PhgD-苯基甘氨酸D-TrpD-色氨酸D-TyrD-酪氨酸GlyG 甘氨酸4-Hal-Phe4-鹵代-苯丙氨酸homoPhe 高-苯丙氨酸IleI 異亮氨酸LeuL 亮氨酸Nal 3-(2-萘基)丙氨酸Nle 正亮氨酸PheF 苯丙氨酸Phg 苯基甘氨酸TrpW 色氨酸TyrY 酪氨酸ValV 纈氨酸用于預(yù)防和/或治療眼疾的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式I的化合物及其生理可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L形式)，其中，Hal為F、Cl、Br、I，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，A為具有1-18個(gè)碳原子的烷基，且n為0或1。
在式I中，烷基優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
在本發(fā)明的方法中，更優(yōu)選使用子結(jié)構(gòu)式Ia所表示的多肽作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑，其又相應(yīng)于式I，但其中D為D-Phe且E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
此外，特別優(yōu)選使用由子結(jié)構(gòu)式Ia所表示的化合物的所有生理學(xué)上相容的鹽。
在所述方法中最優(yōu)選的活性化合物為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)和環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
在EP 0770622 A2中描述了這種由式I描述的含RGD的肽以及上文中具體提及的肽，該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。因此，式I及子結(jié)構(gòu)式Ia的取代基的含義與EP 0770622 A2中第5頁(yè)第24-32行以及第5頁(yè)第33-41行中描述的子結(jié)構(gòu)式Ia以及子結(jié)構(gòu)式Ib的取代基的定義相同。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，非多肽并且不含RGD序列的αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑也可用于通過(guò)將所述抑制劑注射到眼的鞏膜層內(nèi)來(lái)預(yù)防和治療由于眼中血管生成而導(dǎo)致的患者眼疾。
因此，在本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于預(yù)防或治療眼疾的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式II化合物及其生理可接受的鹽 其中R1為H、1-6個(gè)碳原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-酰基、-O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或?；?，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基或者可被下述基團(tuán)單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6，R7、R8彼此獨(dú)立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，X、Y彼此獨(dú)立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是X、Y中至少有一個(gè)是＝N-、-N-、O或S，W、Z彼此獨(dú)立地為O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，
R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH?；?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，A、A′彼此獨(dú)立地為H或未取代的或被R9-單、二-或三-取代的烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基分別具有1-15個(gè)碳原子，其中有1、2或3個(gè)亞甲基可被N、O和/或S代替，Ar 為未取代的或被A-和/或R9-單、二-或三-取代的具有0、1、2、3或4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，Hal 為F、Cl、Br或I，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4。
用于本發(fā)明方法中的特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可由子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg表示，它們?cè)谄渌矫媾c式II相同，但是，其中，在IIa)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z 彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X 為-NH-、O或-CH2-，Y 為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A 為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1或2；
在IIb)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，并且其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIc)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R10為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，
R11為H，m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IId)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、1-4個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A 為未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIe)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z 彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X 為-NH-、O或-CH2-，
Y 為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R10為H、1-4個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A 為未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIf)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X 為-NH-、O或-CH2-，Y 為NH或O，R10為Ar，R11為H，A 為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIg)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，
R5為R6，W、Z 彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X 為-NH-、O或-CH2-，Y 為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A 為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n 彼此獨(dú)立地為0、1或2。
式II和子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的化合物公開于DE 19705450 A1中，該文獻(xiàn)公開的全部?jī)?nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。因此，式II及子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的取代基與DE 19705450 A1第2頁(yè)第3-43行以及第5頁(yè)第58行至第7頁(yè)第30行所定義的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-Ig的取代基具有相同的含義。取代基的定義在DE 19705450 A1的第4頁(yè)第35行至第5頁(yè)第56行中給出。
更優(yōu)選在本發(fā)明的方法中使用如下αvβ3和/或αvβ5抑制劑(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基-丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基甲酰氨基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基甲酰氨基-3-(2-胍基乙酰氨基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；
(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，及它們的可藥用鹽。
首選(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，和(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于預(yù)防或治療眼疾的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式III化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-酰基、-O-酰基、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基或者可被下述基團(tuán)單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6-NH-，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7，R8彼此獨(dú)立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，Z為O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在、R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH?；?、O酰基、CN、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R12為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，A為H或具有1-15個(gè)碳原子的烷基或具有3-15個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被R9單、二或三取代，并且，其中有1、2或3個(gè)亞甲基還可以被N、O和/或S代替，Ar 為具有0、1、2、3或4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，其為未取代的或被A和/或R9單、二或三取代，Hal 為F、Cl、Br或I，m、n彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4。
在本發(fā)明方法的該實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑可由子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn表示，它們?cè)谄渌矫媾c式III相同，但是，其中在IIIa)中R3為H；在IIIb)中R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基；在IIId)中m 為0；在IIIe)中m 為0，且R3為H；在IIIf)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且m 為0；在IIIg)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，且m 為0；
在IIIh)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，A 為H或未取代的1-15個(gè)碳原子的烷基或3-15個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，且m 為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，m 為0；R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIk)中Z 不存在；在IIIl)中Z 不存在，且R3為H；
在IIIm)中Z 不存在，R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中Z 不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A 為H或未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，Ar為苯基或萘基，且m 為0。
式III和子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的化合物公開于WO 00/26212 A1，該文獻(xiàn)公開的全部?jī)?nèi)容引入本申請(qǐng)作為參考。因此，式III及子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的取代基與WO 00/26212 A1第1頁(yè)第5行至第2頁(yè)第31行以及第13頁(yè)第20行至第15頁(yè)第6行所公開的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-In的取代基具有相同的含義。取代基的定義在WO 00/26212 A1的第8頁(yè)第18行至第13頁(yè)第10行中給出。
更優(yōu)選在本發(fā)明方法的該實(shí)施方案中使用如下αvβ3和/或αvβ5抑制劑(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-丙酸；
(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸；或它們的可藥用鹽和溶劑化物。
首選(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸，和(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6三甲基苯基)磺酰氨基丙酸。
在本發(fā)明方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，用于預(yù)防或治療眼疾的方法中所采用的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式IV的化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物 其中
A和B彼此獨(dú)立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直連鍵，X為未取代的或被R4或R5單取代的具有1-2個(gè)碳原子的亞烷基或是直連鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5彼此獨(dú)立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為1-10個(gè)碳原子的烷基或1-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，R9為CN或NO2，Z為1-6個(gè)碳原子的烷基，Ar 為芳基，其為未取代的或被R8取代的，Hal 為F、Cl、Br或I，Het 為具有5-10個(gè)原子的不飽和的、部分或完全飽和的單或二環(huán)雜環(huán)體系，其可包含1或2個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)硫或氧原子，并且其中的雜環(huán)體系可被R8單或二取代，Het1為具有1-4個(gè)氮原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)體系，其可以是未取代的或被下述基團(tuán)單或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n 為0、1或2，m 為0、1、2、3、4、5或6，o 為0、1或2。
在本發(fā)明方法的該實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的αvβ3和/或αvβ5抑制劑由子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi表示，它們?cè)谄渌矫媾c式IV相同，但其中在IVa中，X為直連鍵 在IVb中，X為直連鍵，R2為H，R5為H，且R4為Ar 在IVc中，X為直連鍵，R5為H，且R4為Ar或Het；在IVd中，X為直連鍵，
R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R4為Ar 在IVe中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，且R3為Het
在IVf中，X為未取代的或被Ar取代的亞甲基，R2為H，R5為H或Ar，且R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基， 在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，且R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，
R5為H或Ar，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R2為H 更優(yōu)選地，用于本發(fā)明方法中的式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸，或3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸，以及它們的生理可接受的鹽和溶劑化物。
用于本發(fā)明方法中的最優(yōu)選的式IV的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
該化合物及式IV和子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi的化合物公開于共同未決的德國(guó)專利申請(qǐng)10006139.7中，該文獻(xiàn)全文引入本申請(qǐng)作為參考。因此，式IV和子結(jié)構(gòu)式IVa-IVi的取代基與德國(guó)專利申請(qǐng)10006139.7第1頁(yè)第3行至第2頁(yè)第13行以及第17頁(yè)第4行至第20頁(yè)第9行所公開的式I及子結(jié)構(gòu)式Ia-Ii的取代基具有相同的含義。取代基的定義在德國(guó)專利申請(qǐng)10006139.7第9頁(yè)第6行至第16頁(yè)第28行給出。
上文所述化合物在治療眼疾的方法中的具體適應(yīng)性用若干代表性化合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)確證。
可以通過(guò)在刺激血管生成并隨后在鞏膜內(nèi)施用αvβ3和/或αvβ5抑制劑后對(duì)眼中的新血管形成進(jìn)行定量來(lái)證實(shí)在鞏膜內(nèi)施用化合物后對(duì)血管生成的抑制作用。一種適用于證實(shí)αvβ3和/或αvβ5抑制劑對(duì)血管生成的抑制作用的模型是例如兔子角膜小袋模型，如下述文獻(xiàn)所述ShafferR.W.等血管生成的分子、細(xì)胞和臨床方面(Molecular，Cellular，andClinical Aspects of Angiogenesis)，Maragoudakis E.(編)，Plenum Press，New York，241 ff.(1996)。在該模型中，通過(guò)如下方法刺激血管生成即，將包含刺激血管生成的細(xì)胞因子例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)或血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的Hydron小球植入角膜中。植入后，將受試的活性化合物通過(guò)側(cè)面邊緣(paralimbal)鞏膜內(nèi)注射進(jìn)行給藥。
在預(yù)定的時(shí)間隔間后，通過(guò)用顯微鏡觀察、照相以及對(duì)照片的計(jì)算機(jī)輔助定量分析來(lái)測(cè)定對(duì)新血管生成的影響。
除了用細(xì)胞因子誘導(dǎo)血管形成外，還可以通過(guò)例如下述文獻(xiàn)所述的激光光凝固法來(lái)誘導(dǎo)血管生成Murata T.等，IOVS，41，2309 ff.(2000)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種組合物，該組合物適用于預(yù)防和/或治療由血管生成而導(dǎo)致的患者眼疾的方法，所述方法包括向所述患者眼睛的鞏膜層內(nèi)注射包含足以抑制眼血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑的組合物。
用于將化合物給藥至眼鞏膜層內(nèi)的制劑可為任何適于通過(guò)適用于向鞏膜層內(nèi)注射的小直徑套管向鞏膜內(nèi)給藥的形式?？勺⑸涞慕o藥形式的實(shí)例是溶液、懸浮液或膠態(tài)懸浮液。鞏膜是薄的無(wú)血管層，包含包圍大部分脊椎動(dòng)物眼睛的高度有序的膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。由于鞏膜是無(wú)血管的，因此可用作天然的貯庫(kù)，注射到其中的物質(zhì)不會(huì)迅速?gòu)难劬χ谐セ蚯宄?br> 根據(jù)給藥方式，活性化合物會(huì)以立即釋放或緩釋的方式釋出。優(yōu)選采用緩釋制劑，因其可進(jìn)一步降低注射頻率。
一種實(shí)現(xiàn)緩釋動(dòng)力學(xué)的可能性是將活性化合物包埋或包封到納米顆粒中。納米顆粒可以以粉末、與添加的賦形劑的粉末混合物或懸浮液的形式給藥。優(yōu)選采用納米顆粒的膠態(tài)懸浮液，因其易于通過(guò)小直徑的套管給藥。
納米顆粒是直徑為約5nm至高達(dá)約1000nm的顆粒。下文中使用的術(shù)語(yǔ)“納米顆?！笔侵赣删酆衔锘|(zhì)形成的在其中分散有活性化合物的顆粒，也稱為“納米球”，該術(shù)語(yǔ)還指納米顆粒，其由被高分子膜包圍的包含活性化合物的芯核組成，也稱為“納米膠囊”。對(duì)于向眼睛鞏膜內(nèi)給藥，優(yōu)選納米顆粒的直徑為約50nm至約500nm，特別是約100nm至約200nm。
納米顆?？赏ㄟ^(guò)將分散的單體就地聚合來(lái)制備，或者采用預(yù)先形成的聚合物來(lái)制備。由于就地制備的聚合物通常不能被生物降解和/或包含有毒的副產(chǎn)物，因而優(yōu)選由預(yù)先形成的聚合物制備的納米顆粒。由預(yù)先形成的聚合物制備的納米顆?？捎刹煌募夹g(shù)制備，即通過(guò)乳液蒸發(fā)、溶劑置換、鹽析以及乳化擴(kuò)散法來(lái)制備。
乳液蒸發(fā)是由預(yù)先形成的聚合物制備納米顆粒的經(jīng)典技術(shù)。按照該技術(shù)，將聚合物和活性化合物溶解于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，將其在水溶液中乳化。然后，將粗乳液置于高能源如超聲裝置中，或者使其通過(guò)高壓勻漿器或微流化器以減小顆粒粒度。隨后，通過(guò)加熱和/或真空除去有機(jī)溶劑，從而形成直徑為約100nm至約300nm的納米顆粒。通常，有機(jī)溶劑采用二氯甲烷和氯仿，因其不溶于水并具有優(yōu)異的增溶性、易于乳化及高揮發(fā)性。但是，這些溶劑最重要的是它們的生理學(xué)相容性。此外，減小顆粒粒度所需的高剪切力可能導(dǎo)致對(duì)聚合物和/或活性化合物的損害。
溶劑置換法最早記載于EP 0 274 961 A1。在該方法中，將活性化合物和聚合物溶解于可與水以任意比例混溶的有機(jī)溶劑中。在溫和攪拌下，將該溶液加入含穩(wěn)定劑的水溶液中，從而自發(fā)形成納米顆粒。適宜的有機(jī)溶劑和穩(wěn)定劑的實(shí)例為丙酮或乙醇和聚乙烯醇。有利地是，可避免采用含氯的溶劑和剪切應(yīng)力。形成納米顆粒的機(jī)理被解釋為在溶劑置換過(guò)程中產(chǎn)生的界面湍流(Fessi H.等，Int.J.Pharm.55(1989)R1-R4)。近年來(lái)，WO 97/03657 A1描述了溶劑置換技術(shù)，其中，將含活性化合物和聚合物的有機(jī)溶劑加至水溶液中而不進(jìn)行攪拌。
鹽析技術(shù)最初記載于WO 88/08011 A1。在該技術(shù)中，將水不溶性聚合物和活性化合物在水溶性有機(jī)溶劑特別是丙酮中的溶液與含有膠態(tài)穩(wěn)定劑和鹽析劑的濃的粘稠水溶液或凝膠混合。向形成的水包油乳液水中加入一定量的水，其量足以擴(kuò)散進(jìn)入水相并引起有機(jī)溶劑迅速擴(kuò)散進(jìn)入水相，從而導(dǎo)致界面湍流并形成納米顆粒。存在于納米顆粒懸浮液中的有機(jī)溶劑和鹽析劑隨后通過(guò)反復(fù)用水洗滌而除去?；蛘撸赏ㄟ^(guò)交叉流過(guò)濾除去溶劑和鹽析劑。
在乳化-擴(kuò)散方法中，將聚合物溶解于用水飽和的部分水溶性有機(jī)溶劑中。將該溶液與含穩(wěn)定劑的水溶液混合以形成水包油乳液。向該乳液中加入水，以使溶劑擴(kuò)散進(jìn)入含水外相并導(dǎo)致形成納米顆粒。在顆粒形成過(guò)程中，每一小滴乳液可以形成許多納米顆粒。由于該現(xiàn)象不能完全通過(guò)界面湍流引起的對(duì)流作用進(jìn)行解釋，因此有人提出，有機(jī)溶劑由粗乳液小液滴的擴(kuò)散攜帶活性化合物的分子和聚合物相進(jìn)入了水相，導(dǎo)致超飽和的局部區(qū)域，由此，聚合物以納米顆粒的形式聚集(Quintanar-Guerrero D.等，Colloid.Polym.Sci.275(1997)640-647)。有利地是，可以使用可藥用溶劑如碳酸丙烯酯或乙酸乙酯作為有機(jī)溶劑。
采用上述方法，可形成具有各種類型聚合物的納米顆粒。對(duì)于涉及將制劑注射到眼睛鞏膜內(nèi)的本發(fā)明的方法，優(yōu)選采用由生物相容性聚合物制成的納米顆粒。術(shù)語(yǔ)“生物相容性”是指在將所述材料引入生物學(xué)環(huán)境中后，對(duì)生物學(xué)環(huán)境不會(huì)有嚴(yán)重影響。在生物相容性聚合物中，特別優(yōu)選可生物降解的聚合物。術(shù)語(yǔ)“可生物降解的”是指在將所述材料引入生物學(xué)環(huán)境中后，可被酶或化學(xué)降解成隨后可被除去的更小的分子。
可生物降解的聚合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。其實(shí)例是，由羥基羧酸形成的聚酯如聚(乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯，天然聚合物如藻酸鹽和其它多糖，包括葡聚糖和纖維素、膠原和白蛋白。
脂質(zhì)體是另一種易于注射的藥物遞送體系。因此，在本發(fā)明的方法中，活性化合物也可以通過(guò)脂質(zhì)體遞送體系的形式向眼睛的鞏膜內(nèi)給藥。脂質(zhì)體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？捎筛鞣N磷脂來(lái)形成脂質(zhì)體，如膽甾醇、磷脂酰膽堿的硬脂基胺?？捎糜诒景l(fā)明方法中的脂質(zhì)體包括所有類型的脂質(zhì)體，包括但不限于小單層泡囊、大單層泡囊和多層泡囊。
實(shí)施例αvβ3和/或αvβ5抑制劑鞏膜內(nèi)給藥的效果用Shaffer R.W.所述的兔角膜小袋模型(見(jiàn)上)進(jìn)行檢測(cè)。作為αvβ3和/或αvβ5抑制劑的實(shí)例，實(shí)驗(yàn)中采用(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。用包含堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)的Hydron小球誘導(dǎo)血管形成。通過(guò)將Hydron[聚(羥基乙基)甲基丙烯酸酯]澆鑄于特制的特氟龍銷子中制得含bFGF的植入物，所述銷子具有鉆入其表面中的5mm的芯。在每個(gè)銷子中放置約12μL的澆鑄材料，在無(wú)菌罩中聚合過(guò)夜，然后通過(guò)紫外線輻射進(jìn)行滅菌。
實(shí)驗(yàn)由12只動(dòng)物組成；在動(dòng)物的每只眼中，將一個(gè)小球植入通過(guò)外科手術(shù)在兔角膜基質(zhì)中部形成的“小袋”中。手術(shù)過(guò)程在無(wú)菌技術(shù)下進(jìn)行，采用Wild型M691操作顯微鏡，其備有分光鏡和用于照相記錄個(gè)體角膜的照相機(jī)。用69Beaver刀片形成3mm×5mm的“小袋”至角膜厚度一半的深度。用刮刀將基質(zhì)沿周邊切開，將小球植入，其外周邊緣距角膜緣2mm。在植入含bFGF的Hydron小球后，12只動(dòng)物中有6只立即在每一只眼睛中通過(guò)側(cè)面邊緣鞏膜內(nèi)注射施用100μl的藥物溶液，該藥物溶液由2.0mg/ml溶于磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)的(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸組成。為進(jìn)行比較，對(duì)另外6只動(dòng)物僅用PBS進(jìn)行相同的操作。植入后，對(duì)眼睛進(jìn)行照相并在預(yù)定的時(shí)間間隔后測(cè)量新血管生成的面積。植入5天和7天后獲得的結(jié)果示于表1和表2。
表1單次(第0天)鞏膜內(nèi)注射(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸對(duì)bFGF刺激的角膜血管生成的影響，植入5天后
植入5天后，與僅接受PBS的動(dòng)物組相比，在接受藥物溶液的動(dòng)物組中，新血管生成的抑制率為56.5％(p＜0.01)。
表2單次(第0天)鞏膜內(nèi)注射(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸對(duì)bFGF刺激的角膜血管生成的影響，植入7天后
植入7天后，與僅接受PBS的動(dòng)物組相比，在接受藥物溶液的動(dòng)物組中，新血管生成的抑制率為52.3％(p＜0.01)。
獲得的結(jié)果清楚地表明了本發(fā)明的有益效果。雖然僅給予了單次劑量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑并且藥物制劑是一種溶液，但在許多天內(nèi)還是對(duì)新血管生成產(chǎn)生了強(qiáng)烈的抑制。
權(quán)利要求
1.αvβ3和/或αvβ5抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療由于眼中血管生成而導(dǎo)致的患者眼疾的藥物中的用途，其中，所述藥物通過(guò)位于視網(wǎng)膜組織上方的鞏膜外表面的特定位置注射到所述患者眼睛的鞏膜層內(nèi)。
2.根據(jù)1權(quán)利要求的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為包含RGD的多肽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述多肽為式I化合物及其生理可接受的鹽環(huán)-(Arg-Gly-Asp-D-(A)nE)I，其中D為D-Phe、Phe、D-Trp、Trp、D-Tyr、Tyr、D-homoPhe、homoPhe、D-Nal、Nal、D-Phg、Phg或4-Hal-Phe(D或L型)，E為Val、Gly、Ala、Leu、Ile或Nle，A為具有1-18個(gè)碳原子的烷基，N為0或1。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述多肽為由子結(jié)構(gòu)式Ia表示的化合物，它們?cè)谄渌矫媾c式I相同，但是其中D為D-Phe，E為Gly、Ala、Val、Leu、Ile或Nle。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述多肽為環(huán)-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述治療有效量為約0.5μg至5mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述眼疾為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述眼疾為黃斑變性。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述眼疾為近視。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述眼疾為眼組織胞漿菌病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式II的化合物或其生理可接受的鹽 其中R1為H、1-6個(gè)碳原子的烷基或芐基，R2為R10、CO-R10、COOR6、COOR10、SO2R6或SO2R10，R3為H、Hal、OA、NHR10、N(R10)2、-NH-?；?、-O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、R2或CONHR10，R4為H、＝O、＝S、C1-C6-烷基或酰基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基或者可被下述基團(tuán)單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6，R7、R8彼此獨(dú)立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，X、Y彼此獨(dú)立地為＝N-、-N-、O、S、-CH2-或＝C-，條件是X、Y中至少有一個(gè)是＝N-、-N-、O或S，W、Z彼此獨(dú)立地為O、S、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R9為H、Hal、OA、NHA、NAA′、NH?；?、O?；?、CN、NO2、SA、SOA、SO2A、SO2Ar或SO3H，R10為H、A、Ar或具有7-14個(gè)碳原子的芳烷基，R11為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，A、A′彼此獨(dú)立地為H或未取代的或被R9-單、二-或三-取代的烷基或環(huán)烷基，所述烷基或環(huán)烷基分別具有1-15個(gè)碳原子，其中有1、2或3個(gè)亞甲基可被N、O和/或S代替，Ar為未取代的或被A-和/或R9-單、二-或三-取代的具有0、1、2、3或4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，Hal為F、Cl、Br或I，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自子結(jié)構(gòu)式IIa-IIg的化合物，它們?cè)谄渌矫媾c式II相同，但是，其中，在IIa)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIb)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，并且其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、A或芐基，R11為H，A為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIc)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R10為H、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H,m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IId)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為＝NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為H、1-4個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIe)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為1H-咪唑-2-基、噻唑-2-基、1H-苯并咪唑-2-基、2H-吡唑-2-基、1H-四唑-5-基、2-亞氨基-咪唑啉-4-酮-5-基、1-A-1，5-二氫-咪唑-4-酮-2-基、嘧啶-2-基或1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基，R10為H、1-4個(gè)碳原子的烷基、樟腦-10-基或芐基，R11為H，A為未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIf)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為H2N-C(＝NH)或H2N-C(＝NH)-NH，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2；在IIg)中R1為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R2為R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，R3為H，R4為H或＝O，R5為R6，W、Z彼此獨(dú)立地為C(＝O)、NH、CONH、NHCO或不存在，X為-NH-、O或-CH2-，Y為NH或O，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R10為Ar，R11為H，A為未取代的具有1-15個(gè)碳原子的烷基或環(huán)烷基，且m、n彼此獨(dú)立地為0、1或2。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自下列的化合物(2S)-2-[(R)-樟腦-10-磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-(3-胍基-丙基)-(2R)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-芐氧基甲酰氨基-3-(2-胍基甲基-1，4-苯并二噁烷基-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-[3，4-二氫-2-(2-胍基-2-氧代乙基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基]丙酸；(2S)-2-芐氧基甲酰氨基-3-(2-胍基乙酰氨基甲基-1，4-苯并二噁烷-6-基)丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)-氨基甲?；谆鶀-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲?；谆鵠-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-叔丁氧基甲酰氨基-3-{3，4-二氫-2-[2-(2-亞氨基-4-氧代咪唑烷-5-基)乙基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸；(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，及它們的生理可接受的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是(2S)-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-咪唑基)氨基甲?；一鵠-(2S)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸，或(2S)-2-[(R)-樟腦磺酰氨基]-3-{3，4-二氫-2-[N-(2-苯并咪唑基)-氨基甲酰基甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪-3-酮-6-基}丙酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中，所述用量為約0.5μg至5mg。
17.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中，所述眼疾為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中，所述眼疾為黃斑變性。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中，所述眼疾為近視。
20.根據(jù)權(quán)利要求12的用途，其中，所述眼疾為眼組織胞漿菌。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式III化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物 其中R1為CH2OR10、COOR10、CONHR10或CON(R12)2，R2為R10、CO-R10、CO-R6、COOR6、COOR10、SO2R6、SO2R10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R3為H、Hal、NHR10、N(R12)2、NH-酰基、-O-?；?、CN、NO2、OR10、SR10、SO2R10、SO3R10、COOR10、CONHR6、CON(R6)2、CONHR10或CON(R12)2，R4為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R5為NH2、H2N-C(＝NH)或H2N-(C＝NH)-NH，其中，伯氨基也可帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基或者可被下述基團(tuán)單、二或三取代R10、CO-R10、COOR10或SO2R10，或者R5為R6-NH-，R6為具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，R7，R8彼此獨(dú)立地為H或不存在，R7和R8也可合在一起為鍵，Z為O、S、NH、NR1、C(＝O)、CONH、NHCO、C(＝S)NH、NHC(＝S)、C(＝S)、SO2NH、NHSO2、CA＝CA′或不存在、R9為H、Hal、OR11、NH2、NHR12、N(R12)2、NH?；?、O?；N、NO2、SR11、SOR12、SO2R12或SO3H，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R11為H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，R12為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，A為H或具有1-15個(gè)碳原子的烷基或具有3-15個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其為未取代的或被R9單、二或三取代，并且，其中有1、2或3個(gè)亞甲基還可以被N、O和/或S代替，Ar為具有0、1、2、3或4個(gè)N、O和/或S原子的單核或雙核芳環(huán)體系，其為未取代的或被A和/或R9單、二或三取代，Hal為F、Cl、Br或I，m、n彼此獨(dú)立地為0、1、2、3或4。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑選自子結(jié)構(gòu)式IIIa-IIIn的化合物，它們?cè)谄渌矫媾c式III相同，但是，其中在IIIa)中R3為H；在IIIb)中R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIc)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基；在IIId)中m為0；在IIIe)中m為0，且R3為H；在IIIf)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，且m為0；在IIIg)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，且m為0；在IIIh)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，A為H或未取代的1-15個(gè)碳原子的烷基或3-15個(gè)碳原子的環(huán)烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0；在IIIi)中，R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIj)中R3為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，m為0；R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O；在IIIk)中Z不存在；在IIIl)中Z不存在，且R3為H；在IIIm)中Z不存在，R3為H，且R2為COOR10或SO2R10；在IIIn)中Z不存在，R3為H，R4為H，R2為COOR10或SO2R10，R10為H、A、Ar或7-14個(gè)碳原子的亞芳烷基，R6為具有1-4個(gè)氮原子的單核或雙核雜環(huán)，其可以是未取代的或被下述取代基單、二或三取代Hal、A、-CO-A、OH、CN、COOH、COOA、CONH2、NO2、＝NH或＝O，A為H或未取代的1-6個(gè)碳原子的烷基，Ar為苯基或萘基，且m為0。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自下列的化合物(2S)-3-[2-(3-氨基丙基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基]-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)-丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代苯并二氫吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，2-二甲基丙氧基甲酰氨基)丙酸；(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸；(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸，及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自下列的化合物(2S)-3-{2-[3-(1H-咪唑-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-丁基磺酰氨基丙酸，和(2S)-3-{2-[3-(吡啶-2-基氨基)丙基]-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-基}-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰氨基丙酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中，所述用量為約0.5μg至5mg。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中，所述眼疾為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中，所述眼疾為黃斑變性。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中，所述眼疾為近視。
29.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中，所述眼疾為眼組織胞漿菌病。
30.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為式IV化合物及其生理可接受的鹽和溶劑化物 其中A和B彼此獨(dú)立地為O、S、NH、NR7、CO、CONH、NHCO或直連鍵，X為未取代的或被R4或R5單取代的具有1-2個(gè)碳原子的亞烷基或是直連鍵，R1為H、Z或-(CH2)o-Ar，R2為H、R7或-C(O)Z，R3為NHR6、-NR6-C(＝NR6)-NHR6、-C(＝NR6)-NHR6、-NR6-C(＝NR9)-NHR6、-C(＝NR9)-NHR6或Het1，R4或R5彼此獨(dú)立地為H、氧代、R7、-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-Ar、-C(O)-(CH2)o-R7、-C(O)-(CH2)o-Het、Het、NHR6、NHAr、NH-Het、OR7、OAr、OR6或O-Het，R6為H、-C(O)R7、-C(O)-Ar、R7、COOR7、COO-(CH2)o-Ar、SO2-Ar、SO2R7或SO2-Het，R7為1-10個(gè)碳原子的烷基或1-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，R8為Hal、NO2、CN、Z、-(CH2)o-Ar、COOR1、OR1、CF3、OCF3、SO2R1、NHR1、N(R1)2、NH-C(O)R1、NHCOOR1或C(O)R1，R9為CN或NO2，Z為1-6個(gè)碳原子的烷基，Ar為芳基，其為未取代的或被R8取代的，Hal為F、Cl、Br或I，Het為具有5-10個(gè)原子的不飽和的、部分或完全飽和的單或二環(huán)雜環(huán)體系，其可包含1或2個(gè)氮原子和/或1或2個(gè)硫或氧原子，并且其中的雜環(huán)體系可被R8單或二取代，Het1為具有1-4個(gè)氮原子的單或二環(huán)芳族雜環(huán)體系，其可以是未取代的或被下述基團(tuán)單或二取代Hal、R7、OR7、CN、NHZ或NO2，n為0、1或2，m為0、1、2、3、4、5或6，o為0、1或2。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自子結(jié)構(gòu)式IVa至IVi的化合物，它們?cè)谄渌矫媾c式IV相同，但其中在IVa中，X為直連鍵 在IVb中，X為直連鍵，R2為H，R5為H，且R4為Ar 在IVc中，X為直連鍵，R5為H，且R4為Ar或Het；在IVd中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R4為Ar 在IVe中，X為直連鍵，R5為H，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，且R3為Het 在IVf中，X為未取代的或被Ar取代的亞甲基，R2為H，R5為H或Ar，且R4為氧代 在IVg中，X為亞甲基， 在IVh中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，且R2為H；在IVi中，X為亞甲基，R4為H或Ar，R5為H或Ar，B為O，A為NH，n為0，m為3或4，R3為Het，且R2為H
32.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑為選自下列的化合物3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{6-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-{5-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸；3-苯基-3-[6-(吡啶-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸；3-苯基-3-[6-(苯并咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸或3-苯基-3-[6-(咪唑-2-基-酰氨基羧基甲氧基)-吲哚-3-基]-丙酸，及其生理可接受的鹽和溶劑化物。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中的αvβ3和/或αvβ5抑制劑是3-苯基-3-{6-[3-(吡啶-2-基氨基)-丙氧基]-1H-吲哚-3-基}-丙酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，所述用量為約0.5μg至5mg。
35.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，所述眼疾為糖尿病性視網(wǎng)膜病。
36.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，所述眼疾為黃斑變性。
37.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，所述眼疾為近視。
38.根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，所述眼疾為眼組織胞漿菌病。
39.αvβ3和/或αvβ5抑制劑在制備用于預(yù)防和/或治療由于眼中血管生成而導(dǎo)致的患者眼疾的藥物中的用途，其中，該藥物包含納米顆粒，所述納米顆粒包含足以抑制血管生成的治療有效量的αvβ3和/或αvβ5抑制劑，并且所述藥物是通過(guò)位于視網(wǎng)膜組織上方的鞏膜外表面的特定位置注射到所述患者眼睛的鞏膜層內(nèi)。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述納米顆粒包含生物相容性聚合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述納米顆粒包含生物可降解的聚合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的用途，其特征在于，所述聚合物為聚(乳酸)(PLA)、聚(羥基乙酸)(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、乳酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乳酸和己內(nèi)酯的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚(原酸)酯、聚氨酯、聚酐、聚縮醛、聚二氫吡喃或聚氰基丙烯酸酯。
43.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，所述組合物包含液體介質(zhì)，納米顆粒被分散在其中從而形成膠態(tài)懸浮液。
44.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，納米顆粒的直徑約為10nm至約500nm。
45.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，納米顆粒的直徑約為100nm至約200nm。
46.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其特征在于，納米顆粒通過(guò)溶劑置換法制備。
全文摘要
本發(fā)明提供了采用整聯(lián)蛋白受體α
文檔編號(hào)A61K31/353GK1774261SQ01818503
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2001年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月1日
發(fā)明者H-M·本德, J·豪恩席爾德, M·韋森爾, U·朗, M·佛里德蘭 申請(qǐng)人:默克專利有限公司