專利名稱：瀉藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的瀉藥組合物，它用于緩解或預(yù)防便秘病人的便秘，也用于洗腸。
背景技術(shù)：
前列腺素(下文中稱作PGs)是具有多種生理學(xué)活性的脂肪酸類的總稱，它存在于人體和動物組織和器官中。PGs基本上含有下式的前列腺烷酸骨架 而某些合成產(chǎn)物可含有經(jīng)某種修飾的上述骨架。根據(jù)五-元環(huán)的結(jié)構(gòu)和取代基，將PGs分成幾種類型， A系列前列腺素(PGAs)； B系列前列腺素(PGBs)； C系列前列腺素(PGCs)；
D系列前列腺素(PGDs)； E系列前列腺素(PGEs)； F系列前列腺素(PGFs)；等等。而且，它們可分成含13，14-雙鍵的PG1s；含5，6-和13，14-雙鍵的PG2s；和含5，6-，13，14-和17，18-雙鍵的PG3s。
PGs的表示如下。根據(jù)基本骨架對PGs中的組成α-鏈、ω-鏈和五-元環(huán)的碳原子編號如下 即，在基本骨架中，對構(gòu)分碳原子(constituent carbon atoms)這樣編號，羧基中的碳原子為C-1，α-鏈含C-2至C-7，向環(huán)方向增加數(shù)字，五-元環(huán)含C-8至C-12，ω-鏈含C-13-C-20。當(dāng)α-鏈碳原子較少時，隨后的C-2碳原子編號應(yīng)適當(dāng)改變，當(dāng)多于7時，命名所述化合物，前提是C-2位的碳有代替羧基(在C-1位)的取代基。當(dāng)ω-鏈含較少碳原子時，應(yīng)使碳原子編號相應(yīng)地小于20，而當(dāng)多于8時，在21位和其后的碳原子應(yīng)被看作取代基。除非另有描述，構(gòu)型可認為是根據(jù)上述基本骨架。
例如，PGD、PGE和PGF指在C-9和/或C-11位有羥基的化合物。本發(fā)明中，PGs也包括有代替C-9和/或C-11位羥基的其它基團的那些，它們被稱為9-去羥基-9-取代的或11-去羥基-11-取代的化合物。
而且，PGs可包括異構(gòu)體，例如雙環(huán)互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體；幾何異構(gòu)體等。
已知PGs有多種藥理和生理活性，例如，血管舒張、消炎、血小板聚集、刺激子宮肌肉、刺激腸道肌肉、抗?jié)冏饔玫?。發(fā)現(xiàn)PGEs或PGFs具有因腸刺激引起的強烈的腸收縮作用，而腸蓄積(enteropooling)作用弱。由于副作用例如腸收縮引起的胃痛，因此，不可能用PGEs或PGFs作為瀉藥。
另一方面，發(fā)現(xiàn)具有13，14-單鍵和C-15構(gòu)成羰基的PGs和具有13，14-雙鍵和C-15構(gòu)成羰基的那些PGs存在于人體或動物代謝物中。已知這些13，14-二氫-15-酮基-前列腺素和15-酮基-前列腺素(下文中稱作15-酮基-PGs)是經(jīng)體內(nèi)相應(yīng)PGs的酶代謝自然產(chǎn)生的代謝物。已報道這些15-酮基-PGs幾乎沒有表現(xiàn)出PGs具有的多種生理學(xué)活性并且是藥理學(xué)和生理學(xué)上的非活性代謝物[參見，Acta PhysiologicaScandinavica，66，p.509-(1966)]。
Ueno等的美國專利5,317032描述了前列腺素瀉藥，包括雙環(huán)互變異構(gòu)體的存在。然而，至今仍未知所述雙環(huán)互變異構(gòu)體作為抗便秘治療和預(yù)防劑的明顯活性。
發(fā)明公開然而，當(dāng)估計15-酮基-PGs類似物的藥理活性時，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)用小劑量的被一個或多個鹵原子取代的相關(guān)雙環(huán)化合物，即，所述的雙環(huán)互變異構(gòu)體可緩解便秘。具體說來，可用小劑量的氟原子在C-16位的上述化合物緩解便秘。如需要，可用產(chǎn)生強導(dǎo)瀉(cathartic)作用的大劑量，盡管本發(fā)明基本目的是要恢復(fù)正常數(shù)目的腸運動(每周3-7次)。
本發(fā)明的一個目的是要提供一種瀉藥組合物，它用于治療便秘和洗腸，而不產(chǎn)生大量的副作用例如胃痛。
因此，本發(fā)明提供一種瀉藥組合物，它包括產(chǎn)生導(dǎo)瀉有效量的由式(I)表示的雙環(huán)化合物 其中V1和V2為碳或氧；W1在V1為碳和W2在V2為碳時為 R3和R4為氫或其中之一為OH；X1和X2為氫、低級烷基或鹵素，且至少其中之一為鹵素；Z為碳、氧、硫或氮；R2為氫或烷基；Y為飽和或不飽和C2-10烴鏈，它是未取代的或被氧代、鹵素、烷基、羥基、芳基或雜環(huán)基取代；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它的官能團衍生物；和R1為未被取代或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代的飽和或不飽和的、成直鏈或支鏈的低級烴；低級環(huán)烷基；低級環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；C-13和C-14位間的鍵為雙或單鍵，和C-15有R、S的空間構(gòu)型或其混合物。
本發(fā)明也提供式(I)化合物制備瀉藥組合物的用途。
本發(fā)明也提供一種向有此需要的患者提供導(dǎo)瀉作用的方法，它包括用式(I)化合物給藥。
當(dāng)式(I)雙環(huán)鹵代化合物提供良好的導(dǎo)瀉作用時，所述化合物不產(chǎn)生強烈的副作用例如由腸收縮引起的胃痛。因此，本發(fā)明組合物不僅可用來治療慢性或間歇性便秘，還可在患有與例如疝或心血管系統(tǒng)疾病相關(guān)的便秘患者中治療或預(yù)防便秘(如需要也可松弛腸道)，以避免排便困難或患上直腸性疾病。而且，在藥物或食物中毒的情況下，所述組合物可用于引起正常腸運動，以洗出腸內(nèi)的有害物質(zhì)。另外，本發(fā)明的雙環(huán)鹵代化合物可用作預(yù)防、診斷或外科手術(shù)前用于腸預(yù)處理的腸清洗劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種含導(dǎo)瀉有效量的式(I)雙環(huán)化合物的瀉藥組合物。
瀉藥通過下示四種機理中的一種或數(shù)種結(jié)合起作用，從而增加糞便的水分并加速腸內(nèi)容物的轉(zhuǎn)運(i)所述藥物的親水性和滲透壓令水和電解質(zhì)可保持于腸道內(nèi)，從而，腸內(nèi)容物的體積增加間接導(dǎo)致其轉(zhuǎn)運加快。
(ii)所述藥物可作用于腸粘膜以減少電解質(zhì)和水的正常吸收總量而提高水量，間接導(dǎo)致腸內(nèi)容物的轉(zhuǎn)運加快。
(iii)所述藥物可作用于腸粘膜以增加電解質(zhì)和水的正常分泌總量并增加水量，直接和/或間接導(dǎo)致腸內(nèi)容物轉(zhuǎn)運加快。
(iv)所述藥物首先產(chǎn)生腸運動以加快傳遞，由于吸收水和電解質(zhì)的時間的減少而間接導(dǎo)致水和電解質(zhì)的純吸收減少。
用于本發(fā)明的腸蓄積試驗主要是要研究作用(ii)和/或(iii)，其通過測定腸內(nèi)容物的體積評估所述藥物對腸內(nèi)水量的作用。本發(fā)明的雙環(huán)鹵代化合物可表現(xiàn)出極強的腸蓄積作用。然而它們幾乎不或輕微地引起腸收縮，這是對作用(iv)的評估指標(biāo)之一。因此，認為本發(fā)明的式(I)雙環(huán)鹵代化合物主要通過腸粘膜直接或間接影響電解質(zhì)和水從腸壁轉(zhuǎn)移到血管和/或從血管進入腸，導(dǎo)致水吸收減少和/或?qū)е峦ㄟ^腸的水分泌增加，提高腸內(nèi)水容量并加快腸內(nèi)容物的轉(zhuǎn)運以緩解便秘。
在式(I)的定義中，術(shù)語“未飽和”打算包括至少一或多個雙鍵和/或三鍵，所述鍵孤立地(isolatedly)、分別地或連續(xù)地出現(xiàn)于主鏈和/或支鏈碳原子間。兩個連續(xù)位置間的不飽和鍵通過表示兩個位置中的較小數(shù)來表示，而在兩個末端位置間的不飽和鍵通過表示兩者的位置來表示。優(yōu)選的不飽和鍵是2位的雙鍵和在5位的雙鍵或三鍵。
術(shù)語“低級”打算包括有1-8個碳原子的基團，除非另有說明。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘原子。特別優(yōu)選的是氟原子。
術(shù)語“低級烷氧基”指低級烷基-O-的基團，其中低級烷基為含1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔-丁基、戊基和己基。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”指被至少一個羥基例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基所取代的如上所述的低級烷基。
術(shù)語“低級烷酰氧基”指由式RCO-O-表示的基團，其中的RCO-是如上定義的低級烷基氧化生成的?；?，例如乙?；?br> 術(shù)語“低級環(huán)烷基”指含三個或多個碳原子的上述低級烷基的環(huán)化形成的環(huán)基，包括，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“低級環(huán)烷氧基”指低級-環(huán)烷基-O-，其中的低級環(huán)烷基如上所述。
術(shù)語“芳基”可包括未取代或被取代的芳香族碳環(huán)基團(優(yōu)選單環(huán)基團)，例如，苯基、萘基、甲苯基和二甲苯基。取代基的實例有鹵原子和鹵代(低級)烷基，其中的鹵原子和低級烷基如上定義。
術(shù)語“芳氧基”指由式Ar-O表示的基團，其中Ar為如上定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”可包括5-14，優(yōu)選5-10元單環(huán)基，它具有作為其任選被碳原子和1-4個，優(yōu)選1-3個由1-2種選自氧原子、氮原子和硫原子的雜原子所取代的構(gòu)成原子，和由最多可達3個環(huán)部分(其中至少之一為如上定義的單環(huán)基組成的縮合雜環(huán)基。所述雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、pyrazyl、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑酮基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在該情況下的取代基的實例包括鹵素和鹵素取代的低級烷基，其中的鹵原子和低級烷基如上所述。
術(shù)語“雜環(huán)-氧基”指式HcO-所表示的基團，其中Hc為上述雜環(huán)基。
用于本發(fā)明的雙環(huán)-16-鹵化合物可為鹽或具有酯化羧基或醚化基的化合物。這些鹽包括藥學(xué)上可接受的鹽例如，堿金屬例如鈉、鉀的鹽；堿土金屬例如鈣、鎂的鹽；藥理學(xué)上可接受的銨鹽例如氨、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、環(huán)己胺、芐基胺、哌啶、乙二胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單甲基單乙醇胺、trometamine、賴氨酸、普魯卡因、咖啡因、精氨酸、四烷基銨鹽等?？捎贸Ｒ?guī)方法，例如從相應(yīng)的酸和堿或通過鹽交換制備這些鹽。
這類酯和醚包括，例如，含一個或多個不飽和鍵的直鏈或支鏈烷基酯和醚例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、戊基、2-乙基己基的酯和醚；有脂環(huán)基例如環(huán)丙基、環(huán)戊基或環(huán)己基的那些酯或醚；含一個芳基如芐基或苯基(其中的芳基可含一個或多個取代基)的那些酯或醚；低級鏈烯基例如乙炔基和丙炔基、羥基烷基或烷氧基烷基例如羥乙基、羥基異丙基、聚羥基乙基、聚羥基異丙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基或甲氧基異丙基的酯或醚；任選取代的芳基例如苯基、甲苯基、叔丁基苯基、水楊基、3，4-二-甲氧基苯基和苯甲酰氨基苯基的酯或醚；烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基的酯或醚；或四羥基吡喃基的酯或醚。
優(yōu)選的酯和醚包括，例如，直鏈或支鏈低級烷基例如甲基、乙基、丙基、正丁基、異丙基或叔丁基的酯和醚；芐基的酯和醚；或羥基烷基例如羥基乙基或羥基異丙基的酯和醚。
優(yōu)選A為-COOH或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。
優(yōu)選X1和X2都是鹵原子，更優(yōu)選為氟原子。
優(yōu)選W1為＝O。
優(yōu)選W2為其中R3和R4皆為氫原子。
優(yōu)選Z為氧原子。
優(yōu)選Y為有6-8個碳原子的未取代的飽和或不飽和烴鏈。
優(yōu)選R1為有4-8個碳原子的未取代的飽和或不飽和烴鏈。
R2優(yōu)選為氫原子。
本發(fā)明的組合物可包括上述化合物的異構(gòu)體。這類異構(gòu)體的實例包括在C-15位有酮基、C-16位有鹵素的單環(huán)互變異構(gòu)體；光學(xué)異構(gòu)體；幾何異構(gòu)體等。
互變異構(gòu)體I 互變異構(gòu)體II如上所示的C-11位的氧原子和C-15位的酮基間的互變異構(gòu)體對在具有13，14-單鍵和C-16位上有兩個氟原子的化合物的情況下特別重要。
已發(fā)現(xiàn)在無水情況下，式(I)表示的化合物主要以雙環(huán)化合物的形式存在。在含水介質(zhì)中，認為例如在C-15位的酮基位上出現(xiàn)氫鍵，從而阻止了雙環(huán)的形成。而且，認為C-16位上的鹵原子促使雙環(huán)形成。例如單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)可以1∶6、1∶10和4∶96的比例分別存在于D2O、CD3OD-D2O和CDCl3中。因此，本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案是這樣的組合物，其中的雙環(huán)形式以雙環(huán)/單環(huán)至少1∶1，優(yōu)選20∶1，或甚至更大的比例至幾乎全是雙環(huán)化合物的形式存在；100％的雙環(huán)化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
可根據(jù)下述通用方法制備上述式(I)雙環(huán)-16-鹵素化合物7-[(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯和7-[(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯的制備1.(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(對甲苯磺?；?sulfonyl))環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)的制備 0℃下，向二氯甲烷中的吡啶(0.77g)和(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(1)(4.05g)的混合物中加入二氯甲烷中的對甲苯磺酰氯(1.86g)溶液，并在此溫度下攪拌兩天。反應(yīng)期間各分三批加入對甲苯磺酰氯(5.58g)和吡啶(2.31g)。常規(guī)處理后，對粗產(chǎn)物采用硅膠層析法，得到(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(對甲苯磺酸氧基(sulfoxy))環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)。得量3.45g，64.1％。
2.(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧基環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)的制備 在-40℃至-20℃用瓊斯試劑在丙酮中氧化(Z)-[(1R，2R，3R，5S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-羥基-3-(對甲苯磺酸氧基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(2)(1.72g)4小時。常規(guī)處理后，使該粗產(chǎn)物通過含正己烷/乙酸乙酯(3.5/1)的硅膠墊。再經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)該產(chǎn)物。得到(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧基-環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)。得量0.81g，64.6％。
3. 7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-羥基甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(4)的制備 使(Z)-7-[(1R，2S)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-環(huán)戊-3-烯基]庚-5-烯酸異丙基酯(3)(0.81g)和二苯酮溶于甲醇中。在氬氣氛圍中，用300-W高壓水銀燈照射該溶液4小時40分鐘。溶劑蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝3/2)該粗產(chǎn)物，得到-7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-羥基甲基-5-氧基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(4)。得量0.41g，47％。
4. 7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(對甲苯磺酸氧基甲基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)的制備 使[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-羥基甲基-5-氧基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(4)(0.21g)和吡啶(0.07g)溶于二氧甲烷中。0℃下向該溶液中加入對甲苯磺酰氯(0.17g)，并攪拌該混合物72小時。常規(guī)處理后，用硅膠層析該粗產(chǎn)物，得到7-(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(對甲苯磺酸氧基)甲基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)。得量0.25g，89％。
5. 7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘甲基-5-氧基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)的制備 使7-[(1R，2S，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-5-氧代-3-(對甲苯磺酸氧基)甲基環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(5)(0.25g)溶于丙酮，并加入碘化鈉(0.12g)中。使該混合物回流3小時。向該混合物中加入碘化鈉(0.097g)，再使該混合物回流80分鐘。常規(guī)處理后，經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)該粗產(chǎn)物，得到7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)。得到0.16g，68％。
6. 7-[(1R，2R，3R)-3-碘甲基(iodemethyl)-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)的制備 使7-[(1R，2R，3R)-2-(3，3-亞乙二氧基癸基)-3-碘甲基-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(6)(0.16g)溶解于乙酸/水/四氫呋喃(3/1/1)的混合溶劑中。于室溫下攪拌該混合物20小時再于50℃下攪拌2.5小時。蒸發(fā)溶劑后，經(jīng)層析硅膠(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)所得的殘余物，得到7-[(1R，2R，3R)-3-碘甲基-5-氧代-2-(3-氧代癸基)環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)。得量0.13g，86％。
7.異丙基7-[(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酯(8a)和7-[(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8b)的制備 使7-[(1R，2R，3R)-3-碘甲基-2-(3-氧代癸基)-5-氧代環(huán)戊基]庚-5-烯酸異丙基酯(7)(0.0574g)和二氯化二茂鋯溶解于四氫呋喃。在氬氣流中超聲處理該混合物以清出該混合物中的空氣。向該混合物中逐滴加入四氫呋喃中的碘化釤(0.1M，2.1ml)。室溫下攪拌該混合物30分鐘，再加入氫氯酸(0.1M，1ml)。常規(guī)處理后，經(jīng)硅膠層析(正己烷/乙酸乙酯＝5/1)該粗產(chǎn)物。如下得到兩種雙環(huán)產(chǎn)物，多極性的(8a)及其差向異構(gòu)體，少極性的(8b)和起始原料(7)7-[(1S，3S，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8a)和7-[(1S，3R，6S，7R)-3-庚基-3-羥基-雙環(huán)[4.3.0]壬-8-酮-7-基]庚-5-烯酸異丙基酯(8b)得到8(a)5.1mg，得到8(b)7.2mg，回收起始原料(7)26.7mg。
其中Z為硫原子，W1為-OH基團的式(I)表示的化合物的理論合成提出如下


n-Bu4N-F氟化四丁基銨DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DIBAL-H氫化二異丁基銨DMAP4-二甲基氨基吡啶NaBH4硼氫化鈉下面示出其中Z為硫原子和W1為酮基的式(I)表示的化合物的理論合成

下面示出其中Z為硫原子、W1為酮基且X1和X2為氟原子的式(I)表示的化合物的理論合成 下面示出其中Z為氮原子的式(I)表示的化合物的理論合成


下面示出其中Z為氮原子的式(I)表示的化合物的另一種理論合成


本發(fā)明的制備方法不應(yīng)認為是對它們的限制，還可采用適用的保護、氧化、還原等措施。
在用于本發(fā)明的雙環(huán)-16-鹵素化合物中，在五-元環(huán)的結(jié)構(gòu)和取代基的C-16位上，當(dāng)被兩個鹵原子，特別是氟原子獨立取代，或存在雙鍵或其它取代基時，腸蓄積活性會顯著增強。特別優(yōu)選的雙環(huán)-16-鹵素化合物是那些由在五-元環(huán)具有C-9位酮基和C-11位羥基的單環(huán)化合物形成的互變異構(gòu)體。另一優(yōu)選基團是含5，6-單鍵、5，6-雙鍵的雙環(huán)-16-鹵代化合物或優(yōu)選那些具有20-22個碳的雙環(huán)-16-鹵代化合物，其中R1優(yōu)選在直鏈上含4-6個碳原子。
下列示出含5，6-雙鍵的單環(huán)/雙環(huán)-16-鹵素化合物的一個實例 本發(fā)明的另一實施方案包括本發(fā)明的組合物和中鏈脂肪酸甘油三酯。所述甘油三酯可為有6-14個碳原子、可有支鏈的飽和或不飽和脂肪酸。優(yōu)選的脂肪酸為直鏈飽和脂肪酸，例如，己酸、辛酸、癸酸、月桂酸和肉豆蔻酸?？墒褂脙煞N或多種中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。
通過使式(I)雙環(huán)化合物溶解于或混合到中鏈脂肪酸甘油三酯中可制備本發(fā)明的組合物。不限定中鏈脂肪酸甘油三酯的量。然而，大體上說來，基于一份重量的雙環(huán)結(jié)構(gòu)物可使用1-1,000,000份重量的中鏈脂肪酸甘油三酯。優(yōu)選5-500,000份重量，更優(yōu)選10-200,000份重量。
用于本發(fā)明的中鏈脂肪酸甘油三酯的實例包括有6-14個碳原子、可有支鏈的飽和或不飽和脂肪酸的甘油三酯。優(yōu)選的脂肪酸為直鏈飽和脂肪酸，例如，己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)和肉豆蔻酸(C14)。也可使用兩種或多種中鏈脂肪酸甘油三酯的混合物。
甚至更多的非極性溶劑，例如市售可獲得的Miglyol可用來增加雙環(huán)/單環(huán)比例。
為舉例說明本發(fā)明實施方案的制劑并說明強的位阻效應(yīng)，提出一個實施例。
實施例以列于下表中的量，使下列化合物1和2溶解于中鏈脂肪酸甘油三酯(MCT＝辛酸甘油三酯和癸酸甘油三酯的85∶15比例的混合物)。
化合物1 化合物2所述溶液各置于硬玻璃制成的容器中并于40℃貯藏。用HPLC方法確定溶液中化合物1和2的時間-過程含量。同時，化合物1和2各單獨放置(未溶于所述溶劑中)于上述容器中，并于40℃貯藏，供對照研究。
無溶劑時，所述化合物的含量如下通過HPLC方法確定。
準確稱量貯存的化合物1和2及標(biāo)準化合物1和2各約0.025g，向分別稱量過的化合物中準確加入5ml等份內(nèi)標(biāo)溶液。通過加入乙腈(液相色譜級)各得到準確總量的試驗和標(biāo)準制劑10mL。將試驗和標(biāo)準制劑各10μL裝入液相色譜柱并用帶一點校正曲線(one pointcalibration curve)的內(nèi)標(biāo)法確定所述化合物的含量。
WX標(biāo)準制劑中所述化合物的量(mg)。
WT測試制劑中化合物1和2的量。
QS標(biāo)準制劑中的所述化合物與內(nèi)標(biāo)的峰值區(qū)間比率(Peak arearadio)。
QT測試制劑中的所述化合物與內(nèi)標(biāo)的峰值區(qū)間比率。
測試條件監(jiān)測器紫外吸收分光光度計(波長294nm)柱裝有用于液相色譜的5μm十八烷基甲硅烷基硅膠的約5mm內(nèi)徑和約25cm長的不銹鋼管。
柱溫度穩(wěn)定在約35℃流動相乙腈(液相色譜級)/乙酸鈉水溶液(0.01mol/L)/冰醋酸的混合溶液(800∶200∶1)。
(2)有溶劑時，所述化合物的含量如下HPLC方法確定。
以示于上表中的值為基準，準確稱重相當(dāng)于36μg化合物1和2的所述溶液的量。準確加入1.0mL內(nèi)標(biāo)溶液，再加入乙酸乙酯(液相色譜級)，各得到總量10mL的溶液。真空濃縮所述溶液各0.1mL至干燥，得到測試制劑。
分別準確稱量18mg標(biāo)準化合物并與乙酸乙酯(液相色譜級)混合，分別準確得到50mL總量。準確測量1.0mL所述溶液和10.0mL內(nèi)標(biāo)溶液，并與乙酸乙酯(液相色譜級)混合，各得到總量100mL。真空濃縮各0.1mL所述溶液至干燥，得到標(biāo)準制劑。
向測試和標(biāo)準制劑中分別加入0.1mL熒光標(biāo)記試劑和0.85mL熒光標(biāo)記催化劑，攪拌所述混合物并在室溫下反應(yīng)超過30分鐘。向反應(yīng)混合物中分別加入含2％乙酸的0.05mL等份乙腈(液相色譜級)，攪拌，再放置超過30分鐘以提供測試和標(biāo)準溶液。
將各10μL測試和標(biāo)準溶液分別裝入液相色譜柱，并通過帶一點校正曲線的內(nèi)標(biāo)法確定各化合物的含量。
WX標(biāo)準制劑中所述化合物的量(mg)。
QS標(biāo)準制劑中的所述化合物與內(nèi)標(biāo)的峰值區(qū)間比率。
QT測試制劑中的所述化合物與內(nèi)標(biāo)的峰值區(qū)間比率。
測試條件監(jiān)測器熒光分光計(激發(fā)波長259nm；熒光波長394nm)柱裝有用于液相色譜的5μm十八烷基甲硅烷基硅膠的約5mm內(nèi)徑和約25cm長的不銹鋼管。
柱溫度穩(wěn)定在約35℃流動相乙腈(液相色譜級)/甲醇(液相色譜級)/乙酸銨水溶液(0.05mol/L)的混合溶液(4∶11∶5)。

1化合物1/溶劑0.36mg/g2化合物2/溶劑0.12mg/g本發(fā)明的組合物產(chǎn)生極大的腸蓄積作用，抑制腸內(nèi)水的吸收。而且，本發(fā)明的化合物沒有或如有的話也大大減少了PGEs或PGFs引起的腸的收縮作用。因此，本發(fā)明的化合物治療便秘?zé)o腸收縮引起的腹部不適例如腹痛。而且，所述化合物使便秘對正常腸狀況的影響減弱。此外，對腸內(nèi)的轉(zhuǎn)運有極大促進作用的本發(fā)明化合物如果引起腹瀉癥狀，很快即可恢復(fù)。因此，作為瀉藥它們是非常有用的。
本發(fā)明的組合物可用作動物或人體便秘的治療和預(yù)防藥物，并一般通過口服給藥或作為栓劑、灌腸劑等用于全身或局部應(yīng)用。有時它們可用作靜脈或皮下注射劑。其劑量隨動物、人體、年齡、體重、癥狀、療效、給藥途徑、治療時間等而不同。優(yōu)選地，劑量為0.001-1,000μg/kg，更優(yōu)選0.01-100μg/kg。
本發(fā)明的組合物也可用來提供一種腸清洗劑，用于預(yù)防、診斷或外科手術(shù)例如內(nèi)鏡檢查、結(jié)腸鏡檢查、雙對比(double-contrast)鋇灌腸x-射線造影劑和靜脈腎盂造影術(shù)之前的腸預(yù)處理，和用于緊急程序例如解除藥物或食物中毒。
本發(fā)明的口服固體組合物包括片劑、制劑、顆粒劑等。在這樣的固體組合物中，一種或多種活性成分可與至少一種非活性稀釋劑例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁酸鎂硅酸鹽(magnesium aluminate metasilicate)等混合。根據(jù)通常的加工方法，所述組合物可含有除非活性稀釋劑外的其它添加劑，例如，潤滑劑例如硬脂酸鎂；崩解劑例如纖維狀葡萄糖酸鈣；穩(wěn)定劑例如環(huán)糊精例如，α，β-或γ-環(huán)糊精；醚化環(huán)糊精例如二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羥丙基-β-環(huán)糊精；支鏈環(huán)糊精例如葡糖基-、麥芽糖基-環(huán)糊精；甲?；h(huán)糊精、含硫環(huán)糊精；磷脂等。當(dāng)采用上述環(huán)糊精時，有時形成與環(huán)糊精的包含化合物以增加穩(wěn)定性。另外，有時可用磷酯來形成脂質(zhì)體，導(dǎo)致穩(wěn)定性提高。
需要時，可用可溶解于胃或腸中的薄膜例如蔗糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯對片劑或丸劑包衣。而且，它們可用可吸收物質(zhì)例如明膠形成膠囊。
口服給藥的液體組合物可含藥學(xué)上可接受的乳化劑、溶液、懸液、糖漿劑、酏劑及常用的非活性稀釋劑。除所述非活性稀釋劑外，這類組合物可含輔劑例如懸浮劑、增甜劑、增香劑、防腐劑、增溶劑、抗氧化劑等。所述添加劑的詳情可從藥學(xué)領(lǐng)域任何普通教科書所描述的那些添加劑中選擇。這類液體組合物可直接包含在軟膠囊中。然而，必須小心選擇所述雙環(huán)/單環(huán)化合物會溶解或混合于其中的、不同于上述的稀釋劑，以使不致影響雙環(huán)/單環(huán)的比例。
根據(jù)本發(fā)明的不經(jīng)腸給藥的溶液，例如，栓劑、灌腸劑等包括無菌的含水或不含水溶液、懸液、乳液等。含水溶液和懸液包括，例如，蒸餾水、生理鹽水和林格氏溶液。
所述的不含水溶液和懸液包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、脂肪酸甘油三酯、植物油例如橄欖油、醇例如乙醇、聚山梨醇酯等。這類組合物可含輔劑例如防腐劑、增濕劑、乳化劑、分散劑、抗氧化劑等。
以下實施例將說明本發(fā)明。只是通過實施例來說明并非要限制本發(fā)明的范圍。
單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)活性的相關(guān)性為舉例說明本發(fā)明組合物中在C-16位具有鹵原子的鹵代雙環(huán)化合物的功效，制備并測試以下實施例。
實施例1當(dāng)通式(I)中的Z為氧原子、酮基在本發(fā)明的C-9位時，歸因于單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)比例的組合物的生物學(xué)活性可從下列實施例中看出。C-16位的氟原子數(shù)目和單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)的比例見表1。

進行腸蓄積測試和腹瀉測試。其結(jié)果列于表1中。腸內(nèi)含量提高50％的劑量表示為ED50。
表1

*在CDCl3溶液中的NMR測定法檢測。
1PO指經(jīng)口(口服給藥)2SC指皮下給藥實施例2當(dāng)式(I)中的Z為氧原子、酮基在C-9位并在5，6-碳原子之間有一個雙鍵時，歸因于單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)比例的所述組合物的生物學(xué)活性表示如下。

進行腸蓄積測試和腹瀉測試。其結(jié)果列于表2中。腸內(nèi)含量提高50％的劑量表示為ED50。
表2

*經(jīng)CDCl3溶液中的NMR測定法檢測。
1PO指經(jīng)口(口服給藥)健康男性志愿者單次口服給藥后溶解于中鏈脂肪酸甘油三酯的本發(fā)明組合物對腸運動的作用用含4∶96比例的下列單環(huán)/雙環(huán)結(jié)構(gòu)(在CDCl3中)的組合物向3-9名健康男性志愿者給藥。

使測試物質(zhì)R1和R2為F原子)溶解于Panacet 800(由日本Amagasaki的Nippon Oil & Fat co.，Ltd.，生產(chǎn)的中鏈脂肪酸甘油三酯)并裝入膠囊(每個膠囊含200L所述混合物)。每位患者用100mL水服用一個膠囊。
表3表示排出稀便或腹瀉的患者數(shù)。
表3

盡管已詳細并參考其具體實施方案描述本發(fā)明，但在不背離其精神和范圍的情況下可進行各種改變和修飾，這對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種瀉藥組合物，它包括一種導(dǎo)瀉有效量的由式(I)表示的雙環(huán)化合物 其中V1和V2為碳或氧；W1在V1為碳和W2在V2為碳時是 R3和R4為氫或其中之一為OH；X1和X2為氫、低級烷基或鹵素，且其中至少一個為鹵素；Z為碳、氧、硫或氮；R2為氫或烷基；Y為飽和或不飽和C2-10烴鏈，它未被取代或被氧代、鹵素、烷基、羥基、芳基或雜環(huán)基取代；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它的官能團衍生物；和R1為飽和或不飽和的，成直鏈或支鏈的低級烴，它是未被取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級環(huán)烷基；低級環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；C-13和C-14位之間的鍵為雙鍵或單鍵，和C-15有R、S的空間構(gòu)型或其混合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，它還包括產(chǎn)生雙環(huán)對單環(huán)結(jié)構(gòu)之比例至少為1∶1的量的式(I)單環(huán)互變異構(gòu)體的化合物。
3.權(quán)利要求1的組合物，它還包括產(chǎn)生雙環(huán)對單環(huán)結(jié)構(gòu)之比例至少為20∶1的量的式(I)單環(huán)互變異構(gòu)體的化合物。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中A為-COOH，W1為酮，Z為氧原子，R2為氫原子，且X1和X2是氟原子。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中Z為硫原子或氮原子。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中A為COOH；Y為(CH2)6；W1為＝O；R3和R4為氫原子；V1和V2為碳原子；Z為氧原子，X1和X2是氟原子；而R1為(CH2)3CH3。
7.權(quán)利要求1-6任一項的組合物，它進一步包括中鏈脂肪酸甘油三酯。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的1-1,000,000份重量的量存在。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的5-500,000份重量的量存在。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的10-200,000份重量的量存在。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為有6-14個碳原子的脂肪酸的甘油三酯。
12.權(quán)利要求11的組合物，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為辛酸甘油三酯和/或癸酸甘油三酯。
13.權(quán)利要求1-12的任一項的組合物，它用于緩解或預(yù)防便秘病人的便秘。
14.權(quán)利要求1-12的任一項的組合物，它用于清洗腸道。
15.一種對有此需要的患者提供導(dǎo)瀉作用的方法，它包括給予患者含導(dǎo)瀉有效量的式(I)雙環(huán)化合物的組合物。 其中V1和V2為碳或氧；W1在V1為碳和W2在V2為碳時是 R3和R4為氫或其中之一為OH；X1和X2為氫、低級烷基或鹵素，且其中至少之一為鹵素；Z為碳、氧、硫或氮；R2為氫或烷基；Y為飽和或不飽和C2-10烴鏈，它未被取代或被氧代、鹵素、烷基、羥基、芳基或雜環(huán)基取代；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它的官能團衍生物；和R1為飽和或不飽和的、成直鏈或支鏈的低級烴，它為未被取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級環(huán)烷基；低級環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；C-13和C-14位之間的鍵為雙鍵或單鍵，和C-15有R、S的空間構(gòu)型或其混合物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中的組合物還包括一定量的式(I)雙環(huán)化合物的單環(huán)互變異構(gòu)體的、使雙環(huán)與單環(huán)結(jié)構(gòu)之比至少為1∶1的化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中的雙環(huán)與單環(huán)結(jié)構(gòu)之比例至少為20∶1。
18.權(quán)利要求15的方法，其中A為-COOH，W1為酮，Z為氧原子，R2為氫原子，和X1和X2是氟原子。
19.權(quán)利要求15的方法，其中Z為硫原子或氮原子。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中A為COOH；Y為(CH2)6；W1為＝O；R3和R4為氫原子；V1和V2為碳原子；Z為氧原子，X1和X2是氟原子；而R1為(CH2)3CH3。
21.權(quán)利要求15-20任一項的方法，其中的組合物還包括中鏈脂肪酸甘油三酯。
22.權(quán)利要求21的方法，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的1-1,000,000份重量的量存在。
23.權(quán)利要求22的方法，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的5-500,000份重量的量存在。
24.權(quán)利要求23的方法，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的10-200,000份重量的量存在。
25.權(quán)利要求21的方法，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為具有6-14個碳原子的脂肪酸的甘油三酯。
26.權(quán)利要求25的方法，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為辛酸甘油三酯和/或癸酸甘油三酯。
27.權(quán)利要求15-26的任一項的方法，該方法用于緩解或預(yù)防病人的便秘。
28.權(quán)利要求15-26的任一項的方法，該方法用于清洗腸道。
29.式(I)雙環(huán)化合物在制備瀉藥組合物中的用途 其中V1和V2為碳或氧；W1在V1為碳和W2在V2為碳時是 R3和R4為氫或其中之一為OH；X1和X2為氫、低級烷基或鹵素，且其中至少一個為鹵素；Z為碳、氧、硫或氮；R2為氫或烷基；Y為飽和或不飽和C2-10烴鏈，它為未被取代的或被氧代、鹵素、烷基、羥基、芳基或雜環(huán)基取代；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或它的官能團衍生物；和R1為飽和或不飽和的、成直鏈或支鏈的低級烴，它為未被取代的或被鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、低級環(huán)烷基、低級環(huán)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代；低級環(huán)烷基；低級環(huán)烷氧基；芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基；C-13和C-14位之間的鍵為雙鍵或單鍵，和C-15有R、S的空間構(gòu)型或其混合物。
30.權(quán)利要求29的用途，其中的組合物還包括一定量的式(I)雙環(huán)化合物的單環(huán)互變異構(gòu)體的、使雙環(huán)與單環(huán)結(jié)構(gòu)之比例至少為1∶1的化合物。
31.權(quán)利要求30的用途，其中的雙環(huán)與單環(huán)結(jié)構(gòu)之比例至少為20∶1。
32.權(quán)利要求29的用途，其中A為-COOH，W1為酮，Z為氧原子，R2為氫原子，X1和X2是氟原子。
33.權(quán)利要求29的用途，其中Z為硫原子或氮原子。
34.權(quán)利要求29的用途，其中A為COOH；Y為(CH2)6；W1為＝O；R3和R4為氫原子；V1和V2為碳原子；Z為氧原子，X1和X2是氟原子；而R1為(CH2)3CH3。
35.權(quán)利要求29-34之任一項的用途，其中的組合物還包括中鏈脂肪酸甘油三酯。
36.權(quán)利要求35的用途，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的1-1,000,000份重量的量存在。
37.權(quán)利要求36的用途，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的5-500,000份重量的量存在。
38.權(quán)利要求37的用途，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯以基于一份重量的式(I)雙環(huán)化合物的10-200,000份重量的量存在。
39.權(quán)利要求35的用途，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為具有6-14個碳原子的脂肪酸的甘油三酯。
40.權(quán)利要求39的用途，其中的中鏈脂肪酸甘油三酯為辛酸甘油三酯和/或癸酸甘油三酯。
41.權(quán)利要求29-40的任一項的用途，該用途為緩解或預(yù)防病人的便秘。
42.權(quán)利要求29-40的任一項的用途，該用途為清洗腸道。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供含作為活性成分的、雙環(huán)/單環(huán)結(jié)構(gòu)之比至少為1∶1的鹵代雙環(huán)化合物的抗便秘組合物。所述鹵代雙環(huán)化合物由式(I)表示，其中X
文檔編號A61K31/4741GK1655776SQ0181832
公開日2005年8月17日 申請日期2001年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月5日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司