專利名稱：具有內(nèi)皮素拮抗劑活性的芳烷烴－磺胺類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通用分子式I的新型芳烷烴-磺胺類化合物及其作為活性組分在制備藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)的方面包括這些新型芳烷烴-磺胺類化合物的制備工藝，含有一種或多種通用分子式I化合物的藥物組合物，尤其是這些藥物組合物作為內(nèi)皮素受體拮抗體的應(yīng)用。
內(nèi)皮素(ET-1，ET-2和ET-3)是一類21-氨基酸多肽類化合物，產(chǎn)生并活躍于幾乎所有的組織中(Yanagisawa M et al.；Nature(1988)332411)。內(nèi)皮素類化合物是心臟功能、腎功能、內(nèi)分泌功能和免疫功能的有效血管收縮藥和重要介質(zhì)(McMillen MA et al.；J Am Coll Surg(1995)180621)。它們參與支氣管收縮，調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞素的釋放、炎性細(xì)胞的活化、纖維變性、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化等生理過程(Rubanyi GM et al.；Pharmacol Rev(1994)46328)。
已經(jīng)克隆了兩種內(nèi)皮素受體并在哺乳動(dòng)物上實(shí)驗(yàn)(ETA，ETB)(Arai Het al.；Nature(1990)348730；Sakurai T et al.；Nature(1990)348372)。ETA受體的特征在于對ET-1和ET-2比對ET-3有更高的親和力。它在血管平滑肌和介質(zhì)的血管收縮和增殖反應(yīng)中起主導(dǎo)作用(Ohlstein EHet al.；Drug Dev Res(1993)29108)。相反地，ETB受體對3種內(nèi)皮素異多肽類化合物有相同的親和力，并且可以結(jié)合內(nèi)皮素，4-丙氨酸內(nèi)皮素和撒臘菌素S6C(Ogawa Y et al.；BBRC(1991)178248)。這種受體存在于血管內(nèi)皮和平滑肌中，還特別大量存在于肺和腦中。存在于內(nèi)皮細(xì)胞的血管擴(kuò)張劑中的ETB受體通過釋放一氧化氮和/或環(huán)前列腺素來對ET-1和ET-3起反應(yīng)，而存在于平滑肌細(xì)胞的ETB受體是通過血管收縮來產(chǎn)生作用的(Sumner MJ et al.；Brit J Pharmacol(1992)107858)。ETA和ETB受體在結(jié)構(gòu)上極為相似，都屬于G-蛋白質(zhì)偶合受體的總科。
在多種疾病如高血壓、敗血癥、粥樣動(dòng)脈硬化癥、急性心肌梗塞、充血性心力衰竭、腎衰竭、偏頭痛和哮喘等觀察過程中，通過血漿和組織中ET-1的含量的增加來進(jìn)行病理和生理過程鑒定，內(nèi)皮素受體拮抗劑在作為治療學(xué)上有效的藥劑被廣泛地研究。內(nèi)皮素受體拮抗劑在治療各種疾病如腦動(dòng)脈痙攣伴隨蛛網(wǎng)膜下出血、心力衰竭、肺動(dòng)脈及系統(tǒng)性高血壓、神經(jīng)性炎癥、腎衰竭和心肌梗塞等方面已經(jīng)顯示出臨床上的和/非臨床上的功效。
現(xiàn)在，內(nèi)皮素受體拮抗劑還沒有投放市場，一些在作臨床試驗(yàn)。然而，這些化合物分子有許多弱點(diǎn)，如合成過程復(fù)雜、溶解性低、分子量高、藥物代謝性差和存在安全方面問題(例如肝臟中酶的增加)等。
通用分子式I的化合物對內(nèi)皮素受體的抑制活性可通過下述測試步驟顯現(xiàn)出來。
為了評價(jià)通用分子式I化合物的能力和功效，使用了下列測試1)對內(nèi)皮素結(jié)合CHO細(xì)胞膜運(yùn)輸人類ET受體的抑制的測試方法為了調(diào)查結(jié)合能力，使用了表示人體內(nèi)ETA或ETB受體的CHO細(xì)胞的細(xì)胞膜進(jìn)行研究，制備了重組CHO細(xì)胞的微粒體細(xì)胞膜，并且用先前描述的方法進(jìn)行了結(jié)合能力的測定(Breu V.，et al，F(xiàn)EBS Lett 1993；334210)。
化驗(yàn)在聚丙烯微量滴定盤中進(jìn)行，內(nèi)含有200微升50毫摩爾/升的三羥甲基氨基甲烷/鹽酸緩沖液，pH值等于7.4，并含有25毫摩爾/升的二氯化錳、1毫摩爾/升的乙二胺四乙酸和0.5％(質(zhì)量/體積比)BSA(無蛋白酶牛血清白蛋白)。將含有0.5微克蛋白質(zhì)的細(xì)胞膜和8pM[125I]的ET-1(4000cpm)的溶液在20℃孵化2小時(shí)，并且增加未標(biāo)定的抗體的濃度。在不含和含有100納摩爾/升的ET-1的情況下，分別測定最大和最小的結(jié)合力。2小時(shí)后，細(xì)胞膜用含有GF/C過濾器的濾盤過濾(所使用的唯一的過濾盤購于Canberra Packard S.A.蘇黎士，瑞士)。并加入50微升的閃爍雞尾酒溶液(MicroScint 20，Canberra PackardS.A.蘇黎士，瑞士)，濾盤用一個(gè)微盤計(jì)數(shù)器(TopCount，CanberraPackard S.A.蘇黎士，瑞士)計(jì)數(shù)。
所有被測試的化合物加入二甲亞砜溶解并稀釋，化驗(yàn)在含有2.5％的二甲亞砜的條件下進(jìn)行，已經(jīng)鑒定二甲亞砜對結(jié)合力的測量沒有明顯的干擾作用。IC50被用作為具有50％抑制ET-1結(jié)合作用的濃度。對于參照物，用以下的方法測量IC50值ETA細(xì)胞對于ET-1，其濃度為0.075納摩爾/升(n＝8)，對于ET-3，其濃度為118納摩爾/升(n＝8)；ETB細(xì)胞對于ET-1，其濃度為0.067納摩爾/升(n＝8)，對于ET-3，其濃度為0.092納摩爾/升(n＝3)。
所得到的分子式I所示的化合物的IC50的值見表1。
表1化合物例IC50ETA[nM] IC50ETB[nM]例1 27 6650例2 20 899例5 3 323例7 4 3310例109 2410例134 3680例146 2230例193 1930例2910 460例393 261例467 2360例4724 2720例494 2490例525 1770例6110 1140例71115＞10000例8124 8242)對分離出的老鼠主動(dòng)脈環(huán)(ETA受體)和老鼠氣管環(huán)(ETB受體)中的內(nèi)皮素誘導(dǎo)的收縮作用的抑制作用的測試方法內(nèi)皮素抗體的功能化抑制效力，是通過它們對于由老鼠主動(dòng)脈環(huán)(ETA受體)中的ET-1誘導(dǎo)的收縮作用的抑制能力，和對于由老鼠氣管環(huán)(ETB受體)中的撒臘菌素S6c誘導(dǎo)的收縮作用的抑制能力進(jìn)行測試而評價(jià)的。成年大白鼠被麻醉后放血，胸部的大動(dòng)脈或氣管被切除、分割開形成3-5毫米的環(huán)。通過輕輕地摩擦內(nèi)膜表面來除去內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞。每個(gè)脈管環(huán)懸泡在10毫升裝有Krebs-Henseleit溶液(單位毫摩爾/升；氯化鈉115，氯化鉀4.7，硫酸鎂1.2，磷酸二氫鉀1.5，碳酸氫鈉25，氯化鈣2.5，葡萄糖10)的隔離池中，保持37℃并充入95％的氧氣和5％的二氧化碳?xì)怏w。脈管環(huán)連接到一個(gè)力傳感器上并記錄恒長度拉伸力(EMKA Technologies SA，巴黎，法國)。測量脈管環(huán)拉伸到靜止的3克(對于動(dòng)脈管)或2克(對于氣管)的拉伸力。在與待測化合物以及它們的載體一起孵化10分鐘后，加入漸增劑量的ET-1(對于動(dòng)脈管)或撒臘菌素S6c(對于氣管)，通過計(jì)算濃度比值，也即是通過計(jì)量不同濃度的待測化合物誘導(dǎo)EC50向右側(cè)的漂移，來評價(jià)待測化合物的功能化抑制效力。EC50是達(dá)到收縮的半峰值所需的內(nèi)皮素的濃度，pA2是誘導(dǎo)EC50值二次折疊移動(dòng)的抗體濃度的負(fù)對數(shù)值。
所得到的分子式I所示的化合物的pA2值見表2。
表2化合物例pA2(主動(dòng)脈回路)pA2(氣管)例5 8.38 7.02例7 8.83 7.07例8 7.43 -例347.67 -例617.83 7.07例757.76 -由于它們具有抑制內(nèi)皮素結(jié)合的能力，所述的化合物可以用來治療由內(nèi)皮素增加引起的與血管收縮、細(xì)胞增殖、炎癥相關(guān)的疾病。關(guān)于這類疾病的例子有高血壓、冠心病、心力衰竭、腎和心肌萎縮、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下腔出血、雷納氏癥候群、門靜脈高壓癥、肺動(dòng)脈高血壓等等。它們也可以用于治療動(dòng)脈硬化癥，氣球或擴(kuò)張血管成形術(shù)后再狹窄的預(yù)防、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺增生、勃起功能障礙、聽力喪失、失明、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏染色陰性敗血病、休克、鐮刀形紅細(xì)胞貧血癥、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病并發(fā)癥的治療和預(yù)防、脈管或心臟手術(shù)或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢霉素治療后的并發(fā)癥、目前已知的與內(nèi)皮素相關(guān)的痛苦和疾病。
化合物可以口服、直腸給藥、注射給藥等等方式，例如制備成靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、胸內(nèi)或皮膚給藥、舌下給藥、眼藥制備或氣霧劑形式的藥物。具體應(yīng)用方式的例子是制成膠囊、藥片、口服懸浮液或溶液、栓劑、注射劑、滴眼藥、藥膏或氣霧劑/噴霧器。
優(yōu)選的應(yīng)用方式是靜脈注射、肌肉注射、口服藥或滴眼藥。藥物的用量取決于特殊活性成份的類型、也取決于病人的年齡以及需求和使用的方式。通常用量的考慮范圍是每公斤人體體重每天使用0.1-50毫克。含有分子式I的化合物的藥物的制備中通常加入惰性劑或也加入具有藥效活性的賦形劑。制備成的藥片或顆粒中通?？梢院幸欢〝?shù)量的粘合物、充填賦形劑、載體物質(zhì)或稀釋劑。
本發(fā)明涉及通用分子式I的芳烷烴-磺胺類化合物，其中 R1和R2代表芳基；雜芳基；
R3代表苯基；一、二或三取代苯基，取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、苯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、氨基-低級烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、低級烷基硫代、羥基、羥基-低級烷基、氰基、羧基、低級烷?；⒓柞；?；苯并呋喃基；芳基；雜芳基；R4代表氫；鹵素；三氟甲基；低級烷基；低級烷基-氨基；低級烷氧基；低級烷基-亞磺基；低級烷基-亞硫?；?；低級烷基硫代；低級烷基硫代低級烷基；羥基-低級烷基；低級烷基-氧代-低級烷基；羥基-低級烷基-氧代-低級烷基；羥基-低級烷基-氨基；低級烷基-氨基-低級烷基；氨基；二-低級烷基-氨基；[N-(羥基-低級烷基)-N-低級烷基]-氨基；芳基；芳基-氨基；芳基-低級烷基-氨基；芳基硫代；芳基-低級烷基-硫代；芳氧基；芳基-低級烷氧基；芳基-低級烷基；芳基-亞硫酰基；雜芳基；雜芳氧基；雜芳基-低級烷氧基；雜芳基-氨基；雜芳基-低級烷基-氨基；雜芳基-硫代；雜芳基-低級烷基-硫代；雜芳基-低級烷基；雜芳基-亞硫?；?；雜環(huán)基；雜環(huán)基-低級烷氧基；雜環(huán)基-氧代；雜環(huán)基-氨基；雜環(huán)基-低級烷基氨基；雜環(huán)基-硫代；雜環(huán)基-低級烷基-硫代；雜環(huán)基-低級烷基；雜環(huán)基-亞硫?；?；環(huán)烷基；環(huán)烷基-氧代；環(huán)烷基-低級烷基-氧代；環(huán)烷基-氨基；環(huán)烷基-低級烷基-氨基；環(huán)烷基-硫代；環(huán)烷基-低級烷基-硫代；環(huán)烷基-低級烷基；環(huán)烷基-亞硫酰基；X代表氧；硫；NH；CH2或者鍵；Y代表氧；硫或者-NH-；Z代表氧；硫，-NH-或者鍵；Q代表-(CH2)k-；-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-，當(dāng)p是0時(shí)，Z代表鍵；-CH2-環(huán)丙基-CH2-；k代表數(shù)字2，3；4，5，或者6；m代表數(shù)字1，2，或者3；p代表數(shù)字0，1，2或者3；n代表數(shù)字1，2，或者3；及其純的非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋物，非對映異構(gòu)體外消旋物和內(nèi)消旋物的混合物及其藥用許可的鹽類。
在通用分子式I的定義中，除非另有說明，所說的低級烷基或低級烷氧基是指含有1到7個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，優(yōu)選是含有1到4個(gè)碳原子。低級烷基和低級烷氧基基團(tuán)的例子是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。低級亞烷二氧基基團(tuán)優(yōu)選亞甲二氧基，亞乙二氧基，亞丙二氧基和亞丁二氧基基團(tuán)。低級烷?；鶊F(tuán)的例子是乙?；?，丙?；投□；?。低級亞烯基是指例如1，2-亞乙烯基、1，2-亞丙烯基和1，2-亞丁烯基。低級烯基和低級炔基是指例如1，2-亞乙基、1，2-亞丙基、1，2-亞丁基、2-甲基丙烯基，和亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、2-甲基亞戊炔基等的基團(tuán)。低級烯氧基是指烯丙氧基、乙烯氧基、丙烯氧基及同類基團(tuán)。所說的環(huán)烷基是指含有3到7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；并可帶有低級烷基、羥基-低級烷基、氨基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基和低級亞烯基的取代基團(tuán)。所說的雜環(huán)基是指飽和的或部分不飽和的四、五、六或七元環(huán)中含有一到二個(gè)相同的或不同的氮、氧或硫原子，并且該四、五、六或七元環(huán)可適當(dāng)?shù)膸в械图壨榛?、氨基、硝基、羥基、低級烷氧基的取代基，以及帶有上述取代基的四、五、六或七元環(huán)的取代衍生物，其中的取代基例如哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、1，4-二惡烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、二氫咪唑基、二氫吡唑基、吡唑烷基、5-氧-1，2，4-惡二唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-惡二唑基、2-氧-1，2，3，5-惡噻二唑基等(例[7])。所說的雜芳基是指含有一到四個(gè)氮原子的六元芳環(huán)，含有一到三個(gè)氮原子的苯并六元芳環(huán)，含有一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的五元芳環(huán)，含有一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子或一個(gè)硫原子的苯并五元芳環(huán)，含有一個(gè)氧原子和一個(gè)氮原子五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有一個(gè)硫原子和一個(gè)氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有兩個(gè)氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，含有三個(gè)氮原子的五元芳環(huán)及其苯并衍生物，或四唑基環(huán)；例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻嗪基、噻唑基、異噻唑基、噠嗪基、惡唑基、異惡唑基等；上述環(huán)可帶有取代基低級烷基、低級烯基、氨基、氨基-低級烷基、鹵素、羥基、低級烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、羧基、酰胺基、硫代酰胺基、脒基、低級烷氧基、氰基、羥基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷基或另一個(gè)雜芳環(huán)(優(yōu)選四唑基)或雜環(huán)(優(yōu)選5-氧-1，2，4-惡二唑基、5-氧-1，2，4-三唑基、5-氧-1，2，4-噻二唑基、5-硫-1，2，4-惡二唑基、2-氧-1，2，3，5-惡噻二唑基等(例[7]))。所說的芳基是指沒有取代基團(tuán)的以及一、二或三取代的6到10個(gè)碳原子的芳環(huán)，如苯環(huán)或萘環(huán)，并可帶有取代基團(tuán)芳基、鹵素、羥基、低級烷基、低級烯基、低級炔基、低級烷氧基、低級烯氧基、低級炔基-低級烷氧基、低級亞烯基、低級亞烷氧基、低級亞烷氧基或低級亞烷二氧基與苯環(huán)形成一個(gè)五或六元環(huán)、羥基-低級烷基、羥基-低級烯基、羥基-低級烷基-低級炔基、低級烷氧基-低級烷基、低級烷氧基-低級烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、環(huán)烷基、羥基-環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基。
可以理解，為了清楚起見，關(guān)于環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基和芳基所指代的取代基團(tuán)在權(quán)利要求1到11的通式I到V中省略了，但通式I到V和權(quán)利要求1到11中的定義應(yīng)按其中包括了這些指代的取代基團(tuán)去理解。
特別優(yōu)選的化合物是通式I的化合物，其中R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是低級烷氧基，較好的是甲氧基，X代表氧。
第二組特別優(yōu)選的通式I的化合物是，其中R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是低級烷氧基，特別是甲氧基，其中X、Y和Z代表氧。
第三組特別優(yōu)選的通式I的化合物是，其中R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是低級烷氧基，特別是甲氧基，其中X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)k-，且k＝2或3。
第四組特別優(yōu)選的通式I的化合物是，其中R2代表雜芳基，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是低級烷氧基，特別是甲氧基，X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)k-，且k＝2或3。
第五組特別優(yōu)選的通式I的化合物是，其中R2代表雜芳基，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、甲氧基、氨基、低級烷基-氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷?；?，X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)2-。
另一組優(yōu)選的化合物是分子式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y、Q、Z和n的定義同上述通式I，以及分子式II化合物的藥用許可的鹽類。
還有優(yōu)選的分子式III的化合物，其中R1、R2、R4、Y、Q、Z和n的定義同上述通式I，以及分子式III化合物的藥用許可的鹽類。
還有優(yōu)選的分子式IV的化合物，其中R1、R2、R4、Q和n的定義同上述通式I，以及分子式IV化合物的藥用許可的鹽類。
分子式IV另一組特別優(yōu)選的化合物是分子式V的化合物及其藥用許可的鹽類，其中R1、R2的定義同上述通式I。
在分子V的一組化合物中特別優(yōu)選的化合物是，其中R2代表雜芳基。
所說的藥用許可的鹽類包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽類，這些無機(jī)酸或有機(jī)酸有氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸，硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸及類似的酸；或者如果通式I的化合物本身是酸性的，與無機(jī)堿形成的鹽類，這些無機(jī)堿有堿金屬堿或稀土堿金屬堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等。
通用分子式I的化合物可能含有一個(gè)或多個(gè)非對稱的碳原子，并可制成光學(xué)純的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，幾種對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋物，非對映異構(gòu)體外消旋物的混合物，及相應(yīng)的內(nèi)消旋物的形式。本發(fā)明包括所有上述形態(tài)?；旌衔锟赏ㄟ^現(xiàn)有已知的方法，如柱色譜法、薄層色譜法、HPLC、結(jié)晶法等分離。
通用分子式I所描述的化合物及其藥用許可的鹽類由于能抑制內(nèi)皮素的結(jié)合，所以可用于治療由內(nèi)皮素引起的血管收縮、增生、炎癥加劇的相關(guān)疾病。這樣疾病的例子有高血壓、冠心病、心機(jī)能不全、腎和心肌缺血、腎衰竭、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、雷諾氏綜合征、門靜脈高血壓和肺動(dòng)脈高血壓。它們也可用于動(dòng)脈粥樣硬化、氣囊或擴(kuò)張方法血管重建術(shù)后的再狹窄、炎癥、胃和十二指腸潰瘍、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、格蘭氏陰性敗血癥、休克、鐮狀細(xì)胞性貧血、腎小球性腎炎、腎絞痛、青光眼、糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防與治療、血管或心臟手術(shù)或器官移植后的并發(fā)癥、環(huán)孢子菌素治療的并發(fā)癥、疼痛及其它已知的與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病。
這些組合物可以下述形式作為藥物使用腸內(nèi)或口服形式，例如片劑、糖錠劑、膠囊、乳劑、溶液或懸濁液；鼻內(nèi)形式，如噴霧劑；直腸用藥的形式如栓劑。這些化合物也可以肌肉內(nèi)、腸道外、靜脈內(nèi)的形式如注射方式使用。
這些藥用組合物可能即含有通式I的化合物，又含有其藥用許可的鹽類，還協(xié)同使用了制藥工業(yè)中常用到的無機(jī)和/或有機(jī)賦形劑如乳糖、玉米及其衍生物、滑石粉、硬脂酸(stearinic acid)及其鹽類。
在膠囊中，可使用植物油、植物蠟、植物油脂、液態(tài)或半液態(tài)多元醇等。在制備藥水和糖漿中，使用如水、多元醇、蔗糖、葡萄糖等。注射劑制備中使用如水、多元醇、醇類、甘油、植物油、卵磷脂、脂質(zhì)體等。栓劑制備中使用天然或氫化的油、蠟、脂肪酸(油脂)，液態(tài)或半液態(tài)多元醇等。
這些組合物可能還含有防腐劑、穩(wěn)定劑、增粘劑或粘度調(diào)節(jié)劑、增溶劑、甜味劑、染料、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽類、緩沖劑、抗氧化劑等。
通式I的化合物也可以與一個(gè)或多個(gè)其它有治療功效的物質(zhì)協(xié)同使用，例如α-和β-受體阻滯劑如芬妥胺、苯氧芐胺、氨酰心安、心得安、噻嗎心安、甲氧乙心安、卡替洛爾等；血管舒張藥如肼苯噠嗪、米諾地爾、二氮嗪、福洛奎南(flosequinan)等；鈣拮抗藥如地爾硫卓、尼卡地平、尼莫地平、維拉帕米、硝苯地平等；ACE-抑制劑如硅氨(cilazapril)、卡托普利、依那普利(enalapril)、賴洛普利(lsinopril)等；鉀活化劑如吡那地爾(pinacidil)等；血管緊縮素II拮抗藥；利尿藥如雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、艾斯托拉明(acetolamide)、布美他尼、速尿靈、美托拉宗、氯噻酮等；交感神經(jīng)阻滯藥如甲基多巴、可樂定、胍那芐、利血平等；以及用來治療高血壓或心律不齊的其它治療藥。
劑量可在寬范圍內(nèi)變動(dòng)，但應(yīng)適應(yīng)具體的情況。通常每日口服劑量應(yīng)界于約3mg至約3g，較好的界于約10mg至約1g，最好界于5mg至300mg，以體重約70kg的成人為基準(zhǔn)。該劑量最好按每日1至3次等量分服。照例，兒童應(yīng)按其體重和年齡減量服用。
本發(fā)明通用分子式I的化合物可按照下述通常的反應(yīng)順序制備。為了簡潔清楚起見，有時(shí)僅描述部分生成通式I化合物的合成可能。括號[]中的參考文獻(xiàn)列在本節(jié)末。
可能性A所需要的通用分子式I的化合物可由分子式1的化合物，與分子式2的化合物或其鹽反應(yīng)制得
分子式1其中G1是反應(yīng)基，優(yōu)選氯原子，其它符號的定義同前面的通式I； 分子式2其中符號的定義同前面的通式I。
可能性B通用分子式I化合物也可由分子式3的化合物或其鹽，與分子式4的化合物反應(yīng)制得 其中符號的定義同前面的通式I；
G2-R2分子式4其中G2是反應(yīng)基，例如鹵素原子，R2的定義同前面的通式I。
可能性C通用分子式I化合物也可由分子式5的化合物或其鹽，與分子式6的化合物或其鹽反應(yīng)制得 分子式5其中G3是低級烷基磺?；虮交酋；螓u素原子，其它符號的定義同前面的通式I；H-R4分子式6其中R4的定義同前面的通式I。
可能性A到C參見[5]。
方案1母體1和3的制備，其中X、Y和Z代表氧 a)NaOMe，MeOH，然后NH4Cl或LiN(Si(CH3)3)2，然后HCl/i-PrOH；b)K2CO3，丙酮；c)NaOMe，MeOH；d)POCl3；e)NH3/THF，然后KOtBu，MeOH；f)DMSO；g)NaH，THF，DMF；脒8的合成是按標(biāo)準(zhǔn)方法[1]，將適合的腈7與甲醇鈉在甲醇中反應(yīng)后加入氯化銨，或者將適合的腈7與六甲基二硅氧烷鋰反應(yīng)后加入溶于異丙醇的氫氯酸。2-取代的丙二酸酯10的制備是按已公開的步驟[2]，將氯代丙二酸二甲酯9與適合的醇11在丙酮和碳酸鉀的基質(zhì)中反應(yīng)?；衔?0溶解在甲醇中，加入甲醇鈉，持續(xù)攪拌大約30min，隨后加入一種脒衍生物8。室溫下再繼續(xù)攪拌8h。在逐漸達(dá)到酸性頂點(diǎn)后，4，6-二羥基嘧啶類12可分離出來，產(chǎn)率70-90％[2]?；衔?2或其異構(gòu)體在升溫(60-120℃)N，N-二甲基苯胺存在下，與三氯氧磷反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槎妊苌?3，產(chǎn)率40-75％[3]。有時(shí)通過加入PCl5或芐基三乙基氯化銨可獲得更高的產(chǎn)率。二氯衍生物13與過量的適合的磺胺鉀鹽15(由磺酰氯14(14的制備參見例[9]，[10])按標(biāo)準(zhǔn)方法制得)在室溫下DMSO中反應(yīng)，再經(jīng)過從EA/二乙醚的重結(jié)晶或用EA/庚烷通過硅膠的色譜法，得到產(chǎn)率70-90％的嘧啶16。嘧啶衍生物16是轉(zhuǎn)變?yōu)樗耐ㄊ絀的最終產(chǎn)物的重要中間體，可通過可能性A所述的步驟，或者通過先將嘧啶衍生物16與一種二羥基化合物17在一種堿如氫化鈉存在下、一種溶劑如THF中、室溫到90℃范圍內(nèi)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)檠苌?8，再通過上述可能性B所述的步驟轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ絀的最終產(chǎn)物。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)說明參見[1]，[2]，[3]，[6]。
X，Y或Z不是氧而是其它基團(tuán)的化合物的合成，可通過相似的方法實(shí)現(xiàn)。
方案2母體5的制備，其中X、Y和Z代表氧
a)i)硫脲，NaOMe，MeOH，室溫；ii)CH3I，DMSO，室溫；iii)POCl3，二甲基苯胺，100-120℃；b)R1-(CH2)n-SO2-NHK，DMSO，室溫；c)R2-O-Q-OH、NaH、THF/DMF、室溫或60-80℃，或者HO-Q-OH、NaH、THF/DMF、室溫或60-80℃之后G2-R2、NaH、THF、60-80℃；d)MCPBA，DCM，室溫；進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)說明參見[1]，[2]，[3]，[5]，[6]?；酋；〈镉绕鋮⒁奫5]。X，Y或Z不是氧而是其它基團(tuán)的化合物的合成，可通過相似的方法實(shí)現(xiàn)。
方案3X代表一個(gè)鍵的通式I化合物的產(chǎn)物母體的制備[5] 方案1到3中符號的指代同上述通式I的定義。W.Gohring，J.Schildknecht，M.Federspiel；Chimia，50(1996)，538-543.W.Neidhart，V.Breu，D.Bur，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，M.Muller，H.P.Wessel，H.Ramuz；Chimia，50(1996)，519-524及其引用的參考文獻(xiàn).W.Neidhart，V.Breu，K.Burri，M.Clozel，G.Hirth，U.Klinkhammer，T.Giller，H.Ramuz；Bioorg.Med.Chem.Lett.，7(1997)，2223-2228.R.A.Nugent，S.T.Schlachter，M.J.Murphy，G.J.Cleek，T.J.Poel，D.G.Whishka，D.R.Graber，Y.Yagi，B.J.Keiser，R.A.Olmsted，L.A.Kopta，S.M.Swaney，S.M.Poppe，J.Morris，W.G.Tarpley，R.C.Thomas；J.Med.Chem.41(1998)，3793-3803.J.March；Advanced Organic Chemistry，4thEd.，1994，499頁及其引用的參考文獻(xiàn)[5]EP 0 743 307 A1；EP 0 658 548 B1；EP 0 959 072 A1(Tanabe Seiyaku)[6]EP 0 633 259 B1；EP 0 526 708 A1；WO 96/19459(F.Hoffmann-LaRoche)[7]for the Synthesis of 5-membered heterocycles seeY.Kohara等；J.Med.Chem.，39(1996)，5228-5235及其引用的參考文獻(xiàn)[8]EP 0 882 719 A1(Yamanouchi Pharmaceutical Co.，Ltd.)[9]Z.Zhong，J.A.Bibbs，W.Yuan，C.H.Wong，J.Am.Chem.Soc.113，(1991)，2259-2263.D.J.Kempf，L.Codavoci，X.C.Wang，W.E.Kohlbrenner，N.E.Wideburg，A.Saldivar，S.Vasavanonda，K.C.Marsh，P.Bryant，H.L.Sham，B.E.Green，D.A.Betebenner，J.Erikson，D.W.Norbeck，J.Med.Chem.36(1993)，320-330.
參考實(shí)施例(母體的合成)縮略語表CyHex環(huán)己烷DCM 二氯甲烷DME 1，2-二甲氧基乙烷DMF 二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜EA 乙酸乙酯Hex 己烷HV 高真空條件MCPBA間氯過苯甲酸min 分鐘rt 室溫THF 四氫呋喃sat. 飽和的tR保留時(shí)間下述參考實(shí)施例說明本發(fā)明，但不由此限制本發(fā)明的范圍。
下述化合物是按照以上所描述的和方案1到3所顯示的步驟制備的。所有的化合物用以下的儀器進(jìn)行鑒定1H核磁共振譜(300兆赫)并且有時(shí)13C核磁共振譜(75兆赫)(Varian牛津，300兆赫；相對使用的溶劑所給出的化學(xué)位移以ppm(百萬分之一)為單位；多重峰的定義s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，m＝多重峰，偶合常數(shù)J單位是Hz)、液相色譜一質(zhì)譜(Waters Micromass；帶有電噴霧(ESI)探針和Alliance 2790HT的ZMD平臺(tái)；柱子2×30毫米，Gromsil ODS4，3微米，120A；梯度水相中0-100％乙腈，6分鐘，含有0.05％甲酸，流動(dòng)0.45毫升/分鐘；tR的單位是分鐘)、薄層色譜(薄層色譜板Merck，硅膠60F254)和偶爾用熔點(diǎn)鑒定。所有的溫度單位是℃。
參考實(shí)施例1 a)甲醇鈉(17g)于0℃溶解在甲醇(600ml)中。在30min內(nèi)加入溶解在150ml甲醇中的2-對甲苯基丙二酸二乙酯(24.5ml，Aldrich商品)。持續(xù)攪拌1小時(shí)，并緩慢將混合物升到室溫。加入鹽酸甲脒(9.9g，F(xiàn)luka商品)并持續(xù)攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，向殘余物中加入2M鹽酸(200ml)，之后緩慢加入10M氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值到5。沉淀產(chǎn)物經(jīng)過濾，再依次用水和二乙醚沖洗，干燥后得到5-對甲苯基嘧啶-4，6-二醇(17.7g)。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)8.0(s，1H)；7.4(d，2H)；7.1(d，2H)；2.25(s，3H)。
b)5-對甲苯基嘧啶-4，6-二醇(17.2g)溶解在三氯氧磷(250ml)中，并加入N，N-二甲基苯胺(25ml)?；旌衔镌?0℃攪拌16小時(shí)后真空濃縮。殘余物倒入冰水中，并用二乙醚萃取(3x)。結(jié)合的有機(jī)萃取物依次用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉溶液沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)濾液。棕色的粗產(chǎn)品用異丙醇重結(jié)晶，得到4，6-二氯-5-對甲苯基嘧啶(13.5g)。1H-NMR(CDCl3)8.78(s，1H)；7.35(d，2H)；7.20(d，2H)；2.41(s，3H)。
c)2-苯基乙磺酰氯的制備是按照[9]中的步驟用N-氯丁二酰亞胺氧化苯基乙硫醇。
d)2-苯基乙磺酰氯(40.94g)的THF(250ml)溶液冷卻到-20℃后，用飽和氨水(50ml)處理。棕色的懸濁液在室溫下攪拌16小時(shí)。混合物用鹽酸溶液調(diào)成中性，并蒸發(fā)有機(jī)溶劑。剩余的懸濁液用水稀釋，用EA萃取四次。有機(jī)層結(jié)合并蒸發(fā)，得到2-苯基乙磺酸酰胺(33.06g)的橙色固體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.15-3.21(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，4.59(s br，2H)，7.21-7.37(m，5H)。
e)向2-苯基乙磺酸酰胺(33.06g)的甲醇(300ml)溶液中加入叔丁醇鉀(22.03g)。所得溶液攪拌15min后蒸發(fā)。殘余物用二乙醚(400ml)沖洗，高真空干燥，得到2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽(37.93g)的橙色粉末。
f)2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽(3.0g)、4，6-二氯-5-對甲苯基嘧啶(2.15g)和Hunig’s堿(1.57ml)溶解在DMSO(50ml)中，在室溫下攪拌20小時(shí)后，加水(500ml)稀釋，再用二乙醚(250ml)萃取兩次。水相用乙酸酸化。所得懸濁液冷卻到5℃過濾。固體物質(zhì)用水和二乙醚沖洗，40℃高真空干燥后，得到2-苯基乙磺酸(6-氯-5-對甲苯基嘧啶-4-基)-酰胺(2.08g)的灰色粉末。LC-MStR＝5.23min，[M+1]+＝388.18，[M-1]-＝386.14。
g)2-苯基乙磺酸(6-氯-5-對甲苯基嘧啶-4-基)-酰胺(850mg)加入叔丁醇鉀(1.1g)的乙二醇(15ml)溶液中。混合物在120℃攪拌27小時(shí)后，用水(100ml)稀釋，用10％檸檬酸水溶液(13ml)酸化。所得沉淀物收集起來，用水和二乙醚沖洗，干燥后得到2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-對甲苯基嘧啶-4-基]-酰胺(716mg)的淡棕色粉末。LC-MStR＝4.44min，[M+1]+＝414.18，[M-1]-＝412.13。
參考實(shí)施例2
a)室溫向鈉(0.23g)的甲醇(40ml)溶液中加入4-氰基吡啶(10.62g)。持續(xù)攪拌6小時(shí)后，加入氯化銨(5.9g)并再持續(xù)攪拌10小時(shí)。然后加入二乙醚(120ml)，30分鐘后濾出沉淀物并用二乙醚(20ml)沖洗一次。產(chǎn)物經(jīng)高真空干燥，得到4-脒基吡啶鹽酸鹽(14.95g)的白色粉末。
b)甲醇鈉(6.8g)的甲醇(200ml)溶液冷卻到0℃。緩慢加入2-對甲苯基丙二酸二乙酯(10.3g)的甲醇(50ml)溶液。添加溶液完成后，允許恢復(fù)到室溫并加入4-脒基吡啶鹽酸鹽(7.57g)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?6小時(shí)。最后，減壓去除溶劑，剩余的殘余物溶解在2M鹽酸中。溶液用二乙醚萃取，然后加入10M氫氧化鈉溶液調(diào)整PH到5。產(chǎn)生沉淀物。將沉淀物收集，用冷水沖洗，60℃高真空干燥。得到4，6-二羥基-2-(4吡啶基)-5-對甲苯基嘧啶(8.77g)(或異構(gòu)體)的橙色晶體。
c)5-對甲苯基4，6-二羥基嘧啶(8.0g)和POCl3(100ml)組成的混合物在室溫加入二乙胺(25ml)?；旌衔镌?0℃攪拌16小時(shí)。過量的POCl3減壓蒸餾出。剩余的油狀物溶解在DCM(300ml)中，并用水(300ml)處理。分離出的水相用DCM萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相用水和鹽水沖洗，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)干燥。所得殘余物懸浮在異丙醇中。將固體物質(zhì)收集，用異丙醇沖洗，再用二乙醚沖洗，干燥后得到4，6-二氯-2-(4-吡啶基)-5-對甲苯基嘧啶(7.2g)的白色晶體粉末。LC-MStR＝5.49min，[M+1]+＝315.89。
d)4，6-二氯-2-(4-吡啶基)-5-對甲苯基嘧啶(1.5g)、2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽(1.44g，實(shí)施例1e)和Hunig’s堿(1ml)溶解在DMSO(20ml)中，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用水(150ml)稀釋，用二乙醚萃取兩次。水相用乙酸酸化。將沉淀物收集，用硅膠上己烷∶EA 1∶1洗提的柱色譜法進(jìn)一步提純，得到2-苯基乙磺酸(6-氯-2-吡啶-4-基-5-對甲苯基-嘧啶-4-基)酰胺(480mg)的泡沫。LC-MStR＝5.08min，[M+1]+＝465.13，[M-1]-＝462.96。
e)2-苯基乙磺酸(6-氯-2-吡啶-4-基-5-對甲苯基-嘧啶-4-基)酰胺(480mg)加入叔丁醇鉀(580mg)的乙二醇(5ml)溶液中?；旌衔镌?10℃攪拌72小時(shí)后，加水(100ml)稀釋，加入10％檸檬酸水溶液(13ml)酸化。將所得的沉淀物收集，用水和二乙醚沖洗，干燥后得到淡2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-2-吡啶-4-基-5-對甲苯基-嘧啶-4-基]酰胺的棕色粉末。LC-MStR＝4.17min，[M+1]+＝491.24，[M-1]-＝489.08。
參考實(shí)施例3 2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-對甲苯基-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-酰胺是由2-脒基嘧啶鹽酸鹽(參見EP 0 526 708 A1)按照實(shí)施例2公開的步驟制備的。LC-MStR＝4.42min，[M+1]+＝492.30，[M-1]-＝490.27。
參考實(shí)施例4 2-苯基乙磺酸[5-(4-溴苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺的制備是按與實(shí)施例15類似的步驟，在a)步用4-溴苯基乙酸甲酯代替4-氯苯基乙酸甲酯，在d)步用2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽代替2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽。LC-MStR＝4.60min，[M+1]+＝480.07，[M-1]-＝475.76。
參考實(shí)施例5 a)(與J.Am.Chem.Soc.122(2000)，1360-1370公開的步驟類似)向Pd(OAc)2(455mg)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(1.21g)和K3PO4(39.6g)組成的THF(200ml)懸濁液中，氬氣保護(hù)下加入丙二酸二甲酯(12.85g)和1-溴-3，4-二甲基苯(15.0g)?；旌衔锝?jīng)回流16小時(shí)后，冷卻到室溫，用EA(300ml)稀釋，過濾。濾液蒸發(fā)，得到的褐色油狀物經(jīng)硅膠上己烷∶EA 4∶1到1∶1的洗提提純，得到2-(3，4-二甲基苯基)丙二酸二甲酯(16.2g)的無色油狀物并慢慢結(jié)晶。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.25(s，3H)，2.26(s，3H)，3.75(s，6H)，4.59(s，1H)，7.10-7.20(m，3H)。
b)2-苯基乙磺酸[5-(3，4-二甲基苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)嘧啶-4-基]-酰胺是用上述2-(3，4-二甲基苯基)-丙二酸二甲酯按與實(shí)施例1類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.61min，[M+1]+＝428.19，[M-1]-＝426.07。
參考實(shí)施例6 a)(與J.Am.Chem.Soc.122(2000)，1360-1370公開的步驟類似)向Pd(OAc)2(758mg)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(2.02g)和K3PO4(65.95g)組成的THF(350ml)懸濁液中，氬氣保護(hù)下加入丙二酸二甲酯(21.42g)和1-溴-2，4-二甲基苯(25g)?；旌衔锝?jīng)回流96小時(shí)后，冷卻到室溫，加EA(300ml)稀釋，過濾。濾液蒸發(fā)，得到的褐色油狀物經(jīng)硅膠上己烷∶EA 4∶1到1∶1洗提和隨后蒸餾(沸點(diǎn)95-100℃，壓力0.064mbar)的提純后，得到2-(2，4-二甲基苯基)丙二酸二甲酯(5.66g)的無色油狀物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.30(s，6H)，3.75(s，6H)，4.87(s，1H)，6.98-7.05(m，2H)，7.25-7.28(m，1H)。
b)2-苯基乙磺酸[5-(2，4-二甲基苯基)-6-(2-羥基-乙氧基)嘧啶-4-基]-酰胺是用上述2-(2，4-二甲基苯基)-丙二酸二甲酯按與實(shí)施例1類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.54min，[M+1]+＝428.23，[M-1]-＝426.07。
參考實(shí)施例7 a)向碳酸鉀(70.8g)、丙酮(48ml)攪拌的懸濁液中，緩慢加入2-甲氧基苯酚(愈創(chuàng)木酚)(48ml)后，升溫至45℃。然后20min內(nèi)加入氯代丙二酸二甲酯(63.2ml)的丙酮(50ml)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流16小時(shí)。溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物放入水中，用DCM萃取。結(jié)合的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)干燥。油狀產(chǎn)物從甲基叔丁基醚中結(jié)晶，得到(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(86g)。
b)向甲醇鈉(9.7g)、甲醇(100ml)的攪拌溶液中，15分鐘內(nèi)加入(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(21.7g)的甲醇(50ml)溶液，繼續(xù)攪拌30分鐘后，加入4-脒基吡啶鹽酸鹽(15g，實(shí)施例2)，繼續(xù)在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)真空濃縮。固體殘余物和二乙醚一起攪拌。所得粉末濾出，溶解于水(300ml)中。加入乙酸，使PH＝4。沉淀產(chǎn)物濾出，用水沖洗，50℃真空干燥。得到5-鄰甲氧基苯氧基-4，6-二羥基-2-(4-吡啶基)-嘧啶(20.1g，可能還存在其異構(gòu)體5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-四氫嘧啶-4，6-二酮)的白色粉末。
c)5-(2-甲氧基苯氧基)-4，6-二羥基-2-(4-吡啶基)-嘧啶(10g)、N-乙基二異丙胺(11.2g)、四乙基氯化銨(11g)和五氯化磷(13.8g)溶解在氧氯化磷(25ml)中，加熱回流3小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空蒸發(fā)干燥，加入甲苯，混合物再經(jīng)蒸發(fā)干燥。殘余物放入DCM中，倒入冰水混合物。兩相分開，有機(jī)相用水沖洗，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)干燥。經(jīng)丙酮中重結(jié)晶后，得到純的4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(6.52g)。
d)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(2g)和2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽(2.82g，實(shí)施例1e)溶解在DMF(50ml)中，室溫下攪拌16小時(shí)。大量的溶劑蒸發(fā)后，加二乙醚(50ml)稀釋。混合物加10％檸檬酸水溶液酸化。將形成的沉淀物收集，用二乙醚(100ml)沖洗，干燥后得到2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(2.23g)的淡棕色粉末。LC-MStR＝4.93min，[M+1]+＝497.22，[M-1]-＝494.96。
e)向NaH(644mg，60％礦物油分散液)、DME(15ml)的懸濁液中加入乙二醇(15ml)。在氣體放出停止后，加入2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(800mg)，所得溶液在90℃攪拌16小時(shí)。加入另一部分NaH(322mg)，在90℃繼續(xù)攪拌4d?；旌衔镉肊A(200ml)稀釋，用10％檸檬酸水溶液沖洗一次，用水沖洗三次。有機(jī)相蒸發(fā)干燥，殘余物懸浮在二乙醚中。將固體物質(zhì)收集，用二乙醚沖洗，干燥后得到2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(513mg)的淡棕色固體。LC-MStR＝4.05min，[M+1]+＝528.10，[M-1]-＝521.24。
參考實(shí)施例8 a)2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺是按與實(shí)施例7類似的步驟，由4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-嘧啶(制備參見[6])和2-苯基乙磺酰胺鉀鹽(實(shí)施例1)制得的。LC-MStR＝4.85min，[M+1]+＝498.38，[M-1]-＝496.19。
b)向NaH(803mg，60％礦物油分散液)、DMF(15ml)的懸濁液中小心加入乙二醇(15ml)。在H2氣體放出停止后，加入2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺(1g)。所得溶液加熱到90℃并攪拌16小時(shí)。然后將淡黃色溶液冷卻到室溫，用10％檸檬酸水溶液(100ml)稀釋，用EA(50ml)萃取三次。結(jié)合的有機(jī)相再次用10％檸檬酸水溶液(50ml)和鹽水(50ml)沖洗，蒸發(fā)干燥。剩余的殘余物懸浮在水(15ml)中。固體物質(zhì)經(jīng)過濾，甲醇(50ml)沖洗，二乙醚(50ml)沖洗，干燥。得到2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺(766mg)的白色固體。LC-MStR＝4.32min，[M+1]+＝524.47，[M-1]-＝522.29。
參考實(shí)施例9
2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪-2-基-嘧啶-4-基]-酰胺是按實(shí)施例7公開的步驟，由2-脒基吡嗪鹽酸鹽制備的。LC-MStR＝4.37min，[M+1]+＝524.18，[M-1]-＝522.44。
參考實(shí)施例10 2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是按實(shí)施例7公開的步驟，由嗎啉-4-羰基脒氫溴酸鹽制備的。LC-MStR＝4.75min，[M+1]+＝531.25，[M-1]-＝529.50。
參考實(shí)施例11 2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺是按實(shí)施例7公開的步驟，由甲脒鹽酸鹽制備的。LC-MStR＝4.35min，[M+1]+＝446.15，[M-1]-＝444.11。
參考實(shí)施例12
a)向3-甲氧基苯酚(115g)的丙酮(1000ml)溶液中，加入K2CO3(115g)。懸濁液在40℃攪拌15分鐘。在45分鐘內(nèi)加入氯代丙二酸二甲酯(133ml)的丙酮溶液。所得的棕色懸濁液在70℃攪拌一整夜。最后，減壓去除溶劑，殘余物取出放入水(1000ml)中并用DCM(500ml)萃取兩次。結(jié)合的有機(jī)相用水(500ml)沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥后得到橙色油狀的(3-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(230g)粗品。產(chǎn)物未進(jìn)一步提純。
b)向(3-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯(11.19g)的甲醇(100ml)溶液中，加入甲醇鈉(6.48g)。黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后，加入嗎啉-4-羰基脒氫溴酸鹽(8.40g)，混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空去除溶劑，殘余物溶解在水(150ml)中并用二乙醚(150ml)中萃取兩次。水相用10％檸檬酸水溶液酸化。將分離的固體收集，用水沖洗，從EA蒸發(fā)干燥兩次，高真空干燥后得到5-(3-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4，6-二醇(9.66g)的淡棕色粉末。LC-MStR＝2.88min，[M+1]+＝320.19，[M-1]-＝318.02。
c)5-(3-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4，6-二醇(9.66g)分批加入POCl3(100ml)和Hunig’s堿(50ml)的混合物中。黑色懸濁液加熱到110℃并攪拌16小時(shí)。冷卻混合物，加入N，N-二甲基苯胺后再持續(xù)加熱24小時(shí)。蒸發(fā)出大量的溶劑，剩余的油狀物倒入水中。深色的溶液經(jīng)木炭處理后，用EA(300ml)萃取兩次。有機(jī)相經(jīng)鹽水和水沖洗，MgSO4干燥，蒸發(fā)干燥。剩余的油狀物經(jīng)硅膠上己烷∶EA洗提的色譜法分離。產(chǎn)物從2-丙醇中重結(jié)晶，淡黃色晶體經(jīng)二乙醚沖洗，得到4[4，6-二氯-5-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(7.48g)。LC-MStR＝5.56min，[M+1]+＝355.99。
d)4[4，6-二氯-5-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-2-基]-嗎啉(1.0g)、2-苯基乙磺酸酰胺鉀鹽(1.57g，實(shí)施例1e)和DMSO(15ml)組成的溶液在60℃攪拌24小時(shí)。溶液加水(75ml)稀釋，用二乙醚(75ml)萃取兩次后，加入10％檸檬酸水溶液酸化。混合物用EA(150ml)萃取兩次。有機(jī)相用水(50ml)沖洗。蒸發(fā)溶劑析出產(chǎn)物。將固體收集，用二乙醚沖洗，干燥后得到2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(1.28g)的米白色粉末。LC-MStR＝5.34min，[M+1]+＝505.12，[M-1]-＝502.97。
e)2-苯基乙磺酸[6-氯-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(1.27g)的乙二醇(12ml)懸濁液用叔丁醇鉀(2.82g)處理。所得的溶液在100℃攪拌12d。溶液冷卻到室溫，加10％檸檬酸水溶液(150ml)稀釋，用EA(150ml)萃取兩次。有機(jī)相用水(50ml)沖洗，蒸發(fā)干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠上己烷∶EA 1∶1到1∶2洗提的色譜法提純，得到2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(1.1g)的白色固體。LC-MStR＝4.66min，[M+1]+＝531.20，[M-1]-＝529.14。
參考實(shí)施例13 2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(3-甲氧基苯氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺是按實(shí)施例12公開的步驟，由甲脒鹽酸鹽制備的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.14-3.21(m，2H)，3.70-3.74(m，2H)，3.79(s，3H)，3.94-4.01(m，2H)，4.40-4.46(m，2H)，6.41(dd，J＝2.4，8.4，1H)，6.47(t，J＝2.4，1H)，6.66(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.16-7.32(m，6H)，8.37(s，1H)；LC-MStR＝4.33min，[M+1]+＝446.27，[M-1]-＝444.05。
參考實(shí)施例14 a)2-噻吩-2-基-乙磺酰氯是由商品2-(2-溴乙基)-噻吩按照文獻(xiàn)(J.Am.Chem.Soc.103，(1981)，1525-1533)公開的步驟制備的。
b)2-噻吩-2-基-乙磺酰氯(25g)粗品的THF(400ml)溶液，在0℃用飽和氨水(60ml)處理?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?6小時(shí)后，用25％HCl水溶液(60ml)調(diào)成中性。蒸發(fā)出大量的THF。水溶液用EA萃取兩次。有機(jī)相用水沖洗，蒸發(fā)干燥。剩余的油狀物通過硅膠上己烷∶EA 1∶1洗提的色譜法提純。產(chǎn)物進(jìn)一步通過從二乙醚/戊烷重結(jié)晶的方法提純，得到2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺(8.46g)的米白色晶體。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.36-3.50(m，4H)，4.54(s，br，2H)，6.89-6.92(m，1H)，6.95(dd，J＝3.5，5.1，1H)，7.20(dd，J＝1.1，5.0，1H)。
c)2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺(3.77g)的甲醇(200ml)溶液用叔丁醇鉀(2.21g)處理，在室溫?cái)嚢?5分鐘，高真空蒸發(fā)干燥后，得到2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽(4.5g)的淡棕色粉末。
d)2-噻吩-2-基-乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-對甲苯基嘧啶-4-基]-酰胺是用上述2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽按照實(shí)施例1公開的步驟制備的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.42(s，3H)，3.33-3.41(m，2H)，3.81-3.86(m，2H)，3.99-4.07(m，2H)，4.46-4.51(m，2H)，6.82-6.86(m，1H)，6.92(dd，J＝3.5，5.1，1H)，7.13-7.18(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，8.51(s，1H)；LC-MStR＝4.18min，[M+1]+＝420.24，[M-1]-＝418.20。
參考實(shí)施例15 a)4-氯苯基乙酸甲酯(52g)的THF(170ml)溶液在35℃、70min內(nèi)小心的加入NaH(15.6g)的無水THF(550ml)懸濁液中。不加熱持續(xù)攪拌40分鐘，溫度降至29℃。氣體釋放停止后，逐滴加入碳酸二甲酯(94.8ml)并保持混合物的溫度在25-28℃。氣體釋放終止后，混合物用THF(200ml)稀釋并在室溫持續(xù)攪拌72小時(shí)。混合物小心加入HCl水溶液酸化后，真空去除大量的THF。殘余物溶解在二乙醚(1200ml)中，經(jīng)1N HCl水溶液沖洗三次，鹽水沖洗一次，MgSO4干燥，蒸發(fā)干燥。將形成的殘余物收集，用二乙醚沖洗，干燥后得到2-(4-氯苯基)-丙二酸二甲酯(42g)的白色晶體。
b)2-(4-氯苯基)-丙二酸二甲酯(18.90g)的甲醇(200ml)溶液在0℃逐滴加入甲醇鈉(14.60g)的甲醇(150ml)溶液中?；旌衔镌?℃攪拌1h后，加入甲脒鹽酸鹽(7.66g)。懸濁液在室溫?cái)嚢?0h。溶劑去除，殘余物懸浮在2N HCl水溶液(200ml)中。加入10M NaOH(20ml)仔細(xì)調(diào)節(jié)懸濁液的PH值到4-5，并繼續(xù)攪拌30min。將白色沉淀物收集，用水和二乙醚沖洗，干燥后得到5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇(16.44g)的白色粉末。LC-MStR＝2.75min，[M+H]+＝222.96，[M-H]-＝220.92。
c)向5-(4-氯苯基)-嘧啶-4，6-二醇(16.44g)的POCl3(165ml)懸濁液中，小心加入N，N二甲基苯胺(16.5ml)?；旌衔锘亓?.5小時(shí)。深綠色溶液蒸發(fā)干燥，殘余物倒入冰/水混合物中。懸濁液用2N HCl(200ml)和水(800ml)稀釋，在2℃攪拌1小時(shí)。將沉淀物收集，用水沖洗，干燥后得到4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶(18.66g)的微綠色粉末。
d)4，6-二氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶(848mg)、2-噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽(1.5g，實(shí)施例14)和Hunig’s堿(1ml)溶解在DMSO(20ml)中，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用水(200ml)稀釋，用二乙醚萃取兩次。水相加乙酸酸化。將沉淀物收集，用水和二乙醚沖洗，干燥后得到2-噻吩-2-基-乙磺酸[6-氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(930mg)的淡棕色粉末。LC-MStR＝5.01min，[M+1]+＝413.49，[M-1]-＝411.93。
e)2-噻吩-2-基-乙磺酸[6-氯-5-(4-氯苯基)-嘧啶-4-基]-酰胺(930mg)加入叔丁醇鉀(1.16g)的乙二醇(10ml)溶液中。混合物在110℃攪拌12小時(shí)后，加水(150ml)稀釋，用10％檸檬酸水溶液(13ml)酸化。將所得的沉淀物收集，用水和二乙醚沖洗，干燥后得到2-噻吩-2-基-乙磺酸[5-(4-氯苯基)-6-(2-羥基乙氧基)-嘧啶-4-基]-酰胺(820mg)的淡棕色粉末。LC-MStR＝4.43min，[M+1]+＝440.01，[M-1]-＝437.99。
參考實(shí)施例16 2-噻吩-2-基-乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是按照實(shí)施例7公開的步驟，用2--噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽(實(shí)施例14)制備的。LC-MStR＝4.00min，[M+1]+＝529.29，[M-1]-＝526.97。
參考實(shí)施例17
2-噻吩-2-基-乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是按照實(shí)施例10公開的步驟，用2--噻吩-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽(實(shí)施例14)制備的。LC-MStR＝4.62min，[M+1]+＝537.21，[M-1]-＝534.96。
參考實(shí)施例18 a)2-吡啶-2-基-乙磺酰氯鹽酸鹽是由商品2-吡啶2-乙磺酸，按照J(rèn).Med.Chem.36(1993)，320-330公開的步驟制備的。
b)2-吡啶-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽是用上述2-吡啶-2-基-乙磺酰氯鹽酸鹽，按照實(shí)施例14b和14c公開的步驟制備的。
c)4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(4-吡啶基)-嘧啶(1.75g，實(shí)施例7)和2-吡啶-2-基-乙磺酸酰胺鉀鹽(1.13g)與DMSO(30ml)組成的溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入三乙胺(657mg)并繼續(xù)攪拌96小時(shí)后，混合物加乙酸乙酯(150ml)稀釋，用4％檸檬酸水溶液和水沖洗。水相用EA萃取至少三次。有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)干燥。粗產(chǎn)物通過硅膠上含有0-10％甲醇的EA洗提的柱色譜法提純，得到2-吡啶-2-基-乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(950mg)的棕色粉末。LC-MStR＝3.63min，[M+1]+＝498.31，[M-1]-＝496.10。
d)向NaH(701mg，60％礦物油分散液)的DMF(15ml)懸濁液中，加入乙二醇(15ml)。氣體釋放停止后，加入2-吡啶-2-基-乙磺酸[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(800mg)，所得溶液在90℃攪拌40小時(shí)。溶液用2N HCl水溶液(7ml)調(diào)成中性后，蒸發(fā)干燥。棕色的殘余物的提純是通過準(zhǔn)備的tlc-盤上EA∶甲醇∶飽和氨水10∶2∶1洗提的色譜法。產(chǎn)物通過從甲醇∶二乙醚∶戊烷的重結(jié)晶進(jìn)一步提純，得到2-吡啶-2-基-乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(280mg)的淡棕色晶體。1H-NMR(300MHz，CDC3)3.36-3.43(m，2H)，3.86-3.90(m，2H)，3.94(s，3H)，4.23-4.30(m，2H)，4.56-4.62(m，2H)，6.91(dt，Jd＝1.5，Jt＝7.7，1H)，7.00(dd，J＝1.7，8.2，1H)，7.08-7.20(m，4H)，7.57(dt，Jd＝1.8，Jt＝7.9，1H)，8.15(dd，J＝1.7，4.6，2H)，8.43(d，J＝4.4，1H)，8.72(dd，J＝1.7，4.6，2H)；LC-MStR＝3.23min，[M+1]+＝524.48，[M-1]-＝522.25。
參考實(shí)施例19 a)苯基-甲磺酰胺鉀鹽是用商品苯基-甲磺酰氯，按與實(shí)施例1d和1e公開的相類似的步驟制備的。1H-NMR(300MHz，DSMO)3.73(s，2H)，7.13-7.30(m，5H)。
b)N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-C-苯基-甲磺酰胺是用上述苯基-甲磺酰胺鉀鹽，按與實(shí)施例7類似的步驟制備的。LC-MStR＝3.99min，[M+1]+509.32，[M-1]-＝507.31。
參考實(shí)施例20
N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-C-苯基-甲磺酰胺是用苯基-甲磺酰胺鉀鹽(實(shí)施例19)，按與實(shí)施例8類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.15min，[M+1]+＝510.34，[M-1]-＝508.54。
參考實(shí)施例21 N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-C-苯基-甲磺酰胺是用苯基-甲磺酰胺鉀鹽(實(shí)施例19)，按與實(shí)施例10類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.54min，[M+1]+＝517.32，[M-1]-＝515.07。
參考實(shí)施例22 a)對甲苯基-甲磺酰氯是按與[9]公開的相類似的步驟，用N-氯丁二酰亞胺氧化商品對甲苯基-甲硫醇制備的。
b)對甲苯基-甲磺酰胺鉀鹽是按與實(shí)施例1d和1e公開的相類似的步驟制備的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)(磺酰胺)2.36(s，3H)，4.27(s，2H)，4.63(s，br，2H)，7.20(d，J＝7.9，2H)，7.30(d，J＝8.1，2H)。
c)N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-C-對甲苯基-甲磺酰胺是用上述對甲苯基-甲磺酰胺鉀鹽，按與實(shí)施例7公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.18min，[M+1]+＝523.22，[M-1]-＝521.19。
參考實(shí)施例23 N-[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡嗪-2-基-嘧啶-4-基]-C-對甲苯基-甲磺酰胺是用上述對甲苯基-甲磺酰胺鉀鹽，按與實(shí)施例9公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.46min，[M+1]+＝524.20，[M-1]-＝521.93。
參考實(shí)施例24 a)3-苯基丙烷-1-磺酰氯是按與[9]公開的相類似的步驟，用N-氯丁二酰亞胺氧化商品與3-苯基丙烷-1-硫醇制備的。
b)3-苯基丙烷-1-磺酸酰胺鉀鹽是按與實(shí)施例1d和1e公開的相類似的步驟制備的。1H-NMR(300MHz，CDCl3)(磺酰胺)2.11-2.23(m，2H)，2.76(d，J＝7.5，2H)，3.05-3.13(m，2H)，4.85(s，br，2H)，7.14-7.40(m，5H)。
c)3-苯基丙烷-1-磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺是用上述對3-苯基丙烷-1-磺酸酰胺鉀鹽，按與實(shí)施例1公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.66min，[M+1]+＝428.24，[M-1]-＝426.21。
參考實(shí)施例25 3-苯基丙烷-1-磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是用3-苯基丙烷-1-磺酸酰胺鉀鹽(實(shí)施例24)，按與實(shí)施例7公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.14min，[M+1]+＝537.45，[M-1]-＝535.41。
參考實(shí)施例26 3-苯基丙烷-1-磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-酰胺是用3-苯基丙烷-1-磺酸酰胺鉀鹽(實(shí)施例24)，按與實(shí)施例8公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.37min，[M+1]+＝538.38，[M-1]-＝536.27。
參考實(shí)施例27
3-苯基丙烷-1-磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺是用3-苯基丙烷-1-磺酸酰胺鉀鹽(實(shí)施例24)，按與實(shí)施例10公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.80min，[M+1]+＝545.40，[M-1]-＝543.52。
參考實(shí)施例28 N-[6-(3-羥基丙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-C-苯基-甲磺酰胺是用丙烷-1，3-二醇代替乙二醇，按與實(shí)施例20公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.13min，[M+1]+＝524.34，[M-1]-＝522.19。
參考實(shí)施例29 3-苯基丙烷-1-磺酸[6-(3-羥基丙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺是用丙烷-1，3-二醇代替乙二醇，按與實(shí)施例24公開的相類似的步驟制備的。LC-MStR＝4.72min，[M+1]+＝442.28，[M-1]-＝440.22。
例下述例子用于說明本發(fā)明，但不由此限制本發(fā)明的范圍。
為了制備列出的例子，根據(jù)或類似于文獻(xiàn)中的步驟合成了下述試劑5-溴-2-氯嘧啶(Aust.J.Chem.17(1964)，794-802；J.Org.Chem.25(1960)，1916-1919)；2，5-二氯嘧啶(類似于5-溴-2-氯嘧啶，用氯代替溴)；2-氯-5甲基嘧啶(J.Med.Chem.6(1963)，697-701；Aust.J.Chem.30(1977)，2515-2525)；2-甲磺?；?5-甲氧基嘧啶(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1999，3265-3268；J.Org.Chem.27(1962)，3614-3617)；2-氯-5-甲磺?；奏?II Farmaco 43(1988)，277-292；French Patent1 549 494(1968))；2-甲磺?；?5-三氟甲基嘧啶(Tetrahedron Lett.37(1996)，1829-1832)；2-甲磺?；?4，6-二甲氧基嘧啶是由4，6-二氯-2-甲磺酰基嘧啶按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。
其它的試劑都是商品。
例1 向氫化鈉(50mg，60％礦物油分散液)中，依次加入THF(25ml)，2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(150mg，實(shí)施例1)。混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入2-氯嘧啶(86mg)。在80℃繼續(xù)攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，向殘余物中加入二乙醚(20ml)。濾出沉淀物，用二乙醚沖洗，溶解在水(20ml)中，用檸檬酸酸化，用EA(50ml)萃取兩次。有機(jī)相用水沖洗，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)干燥。殘余物懸浮在2-丙醇(15ml)中，70℃攪拌10min，冷卻到0℃后，將固體物質(zhì)收集，用2-丙醇(2ml)沖洗，高真空干燥后得到2-苯基乙磺酸{6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(133mg)的白色粉末。LC-MStR＝4.97min，[M+1]+＝492.34，[M-1]-＝490.28。
例2 向氫化鈉(27mg，60％礦物油)中，依次加入THF(15ml)，2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-對甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺(80mg，實(shí)施例1)?；旌衔镌谑覝?cái)嚢?小時(shí)后，加入2-氯-5-三氟甲基吡啶(86mg)。在80℃繼續(xù)攪拌17小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑，殘余物溶解在水(20ml)中，用檸檬酸酸化。懸濁液用己烷(15ml)處理。將固體物質(zhì)收集，用己烷∶EA 1∶1(20ml)沖洗，干燥后得到2-苯基乙磺酸{5-對甲苯基-6-[2-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-酰胺(96mg)的淡棕色粉末。LC-MStR＝5.86min，[M+1]+＝559.20，[M-1]-＝557.37。
例3
向NaH(17mg，60％礦物油分散液)的DME(5ml)懸濁液中，加入2-(4-溴苯氧基)-乙醇(111mg)。混合物在50℃攪拌1小時(shí)后，加入2-苯基乙磺酸[6-氯-5-對甲苯基嘧啶-4-基]-酰胺(100mg，實(shí)施例1f)和叔丁醇鉀(25mg)?；旌衔镌?0℃攪拌16小時(shí)。加入另一部分叔丁醇鉀(50mg)，繼續(xù)在70℃攪拌12小時(shí)，在室溫再攪拌72小時(shí)。蒸發(fā)掉溶劑。殘余物用水(40ml)處理，用10％檸檬酸水溶液酸化，用EA(50ml)萃取兩次。有機(jī)相用水沖洗，蒸發(fā)干燥。粗產(chǎn)物通過從2-丙醇中結(jié)晶，得到2-苯基乙磺酸{6-[2-(4-溴苯氧基)-乙氧基]-5-對甲苯基-嘧啶-4-基}-酰胺(127mg)的淡棕色粉末。LC-MStR＝6.14min，[M+1]+＝568.38，[M-1]-＝570.15。
例4 向NaH(29mg，60％礦物油分散液)與DMF和THF混合溶劑(各2.5ml)組成的懸濁液中，加入2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺(150mg)。氣體釋放停止后，加入2-氯嘧啶(82mg)。所得的淡黃色懸濁液在70℃攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫，用EA(75ml)稀釋，依次用10％檸檬酸水溶液(50ml)和水(50ml)沖洗。有機(jī)相蒸發(fā)干燥，剩余的殘余物通過在準(zhǔn)備好的tlc盤(硅膠，0.5mm層厚)上用EA∶甲醇∶飽和氨水8∶2∶1洗提的方法提純。得到2-苯基乙磺酸{5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基}-酰胺的淡黃色粉末。LC-MStR＝4.60min，[M+1]+＝602.69，[M-1]-＝600.43。
例5 向NaH(29mg，60％礦物油分散液)與DMF和THF混合溶劑(各2.5ml)組成的懸濁液中，加入2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺(150mg)。氣體釋放停止后，加入2-氯-5-溴嘧啶(138mg)。所得的橙色懸濁液在70℃攪拌4小時(shí)。再依次加入另一份NaH(29mg，60％礦物油分散液)和2-氯-5-溴嘧啶(138mg)。加熱持續(xù)攪拌25小時(shí)。最后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EA(75ml)稀釋，依次用10％檸檬酸水溶液(50ml)和水(50ml)沖洗。有機(jī)相蒸發(fā)干燥，剩余的殘余物通過在準(zhǔn)備好的tlc盤(硅膠，0.5mm層厚)上用EA∶甲醇∶飽和氨水8∶2∶1洗提的方法提純。得到2-苯基乙磺酸{5-(2甲氧基苯氧基)-6-[2-(5-溴嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基}-酰胺的淡黃色粉末。LC-MStR＝5.11min，[M+1]+＝680.23，[M-1]-＝678.36。
例6 向NaH(29mg，60％礦物油分散液)與DMF和THF混合溶劑(各2.5ml)組成的懸濁液中，加入2-苯基乙磺酸[6-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]-酰胺(150mg)。氣體釋放停止后，加入4，6-二甲氧基-2-甲基磺酰嘧啶(156mg)。所得的黃色懸濁液在70℃攪拌4h。最后，反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用EA(75ml)稀釋，依次用10％檸檬酸水溶液(50ml)和水(50ml)沖洗。有機(jī)相蒸發(fā)干燥，剩余的殘余物通過在準(zhǔn)備好的tlc盤(硅膠，0.5mm層厚)上用EA∶甲醇∶飽和氨水8∶2∶1洗提的方法提純。得到2-苯基乙磺酸{5-(2-甲氧基苯氧基)-6-[2-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氧)-乙氧基]-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基}-酰胺的淡黃色粉末。LC-MStR＝5.21min，[M+1]+＝662.69，[M-1]-＝660.23。
例7-86表1到表8列舉的例子是用使用實(shí)施例1至實(shí)施例29作為原始材料，按與例1到例6類似的方法制備的。
表1
表1續(xù)
表1續(xù)
表1續(xù)
表2
表3
表4
表5
表6
表7 表8
權(quán)利要求
1.通用分子式I的化合物， 通用分子式I其中R1和R2代表芳基；雜芳基；R3代表苯基；一、二或三取代苯基，取代基選自低級烷基、低級烯基、低級炔基、苯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、氨基-低級烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、低級烷基硫代、羥基、羥基-低級烷基、氰基、羧基、低級烷?；?、甲?；?；苯并呋喃基；芳基；雜芳基；R4代表氫；鹵素；三氟甲基；低級烷基；低級烷基-氨基；低級烷氧基；低級烷基-亞磺基；低級烷基-亞硫?；?；低級烷基硫代；低級烷基硫代低級烷基；羥基-低級烷基；低級烷基-氧代-低級烷基；羥基-低級烷基-氧代-低級烷基；羥基-低級烷基-氨基；低級烷基-氨基-低級烷基；氨基；二-低級烷基-氨基；[N-(羥基-低級烷基)-N-低級烷基]-氨基；芳基；芳基-氨基；芳基-低級烷基-氨基；芳基硫代；芳基-低級烷基-硫代；芳氧基；芳基-低級烷氧基；芳基-低級烷基；芳基-亞硫?；?；雜芳基；雜芳氧基；雜芳基-低級烷氧基；雜芳基-氨基；雜芳基-低級烷基-氨基；雜芳基-硫代；雜芳基-低級烷基-硫代；雜芳基-低級烷基；雜芳基-亞硫?；浑s環(huán)基；雜環(huán)基-低級烷氧基；雜環(huán)基-氧代；雜環(huán)基-氨基；雜環(huán)基-低級烷基氨基；雜環(huán)基-硫代；雜環(huán)基-低級烷基-硫代；雜環(huán)基-低級烷基；雜環(huán)基-亞硫酰基；環(huán)烷基；環(huán)烷基-氧代；環(huán)烷基-低級烷基-氧代；環(huán)烷基-氨基；環(huán)烷基-低級烷基-氨基；環(huán)烷基-硫代；環(huán)烷基-低級烷基-硫代；環(huán)烷基-低級烷基；環(huán)烷基-亞硫?；?；X代表氧；硫；NH；CH2或者鍵；Y代表氧；硫或者-NH-；Z代表氧；硫，-NH-或者鍵；Q代表-(CH2)k-；-(CH2)m-C≡C-(CH2)p-，當(dāng)p是0時(shí)，Z代表鍵；-CH2-環(huán)丙基-CH2-；k代表數(shù)字2，3；4，5，或者6；m代表數(shù)字1，2，或者3；p代表數(shù)字0，1，2或者3；n代表數(shù)字1，2，或者3；及其純的非對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體的混合物，非對映異構(gòu)體的外消旋物，非對映異構(gòu)體外消旋物和內(nèi)消旋物的混合物及其藥用許可的鹽類衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通用分子式I的化合物，其中R1、R2、R4、Y、Q、Z和n的定義同權(quán)利要求1通式I，X代表氧，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基-氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷?；?；及通用分子式I的化合物的藥用許可的鹽類。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通用分子式I的化合物，其中R1、R2、R4、Q和n的定義同權(quán)利要求1的通用分子式I，X、Y和Z代表氧，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基-氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷?；?；及通用分子式I的化合物的藥用許可的鹽類。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通用分子式I的化合物，其中R1、R2、R4和n的定義同權(quán)利要求1中通用分子式I，X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)k-且k＝2或3，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷酰基；及通用分子式I的化合物的藥用許可的鹽類。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通用分子式I的化合物，其中R1、R4和n的定義同權(quán)利要求1中通用分子式I，X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)k-且k＝2或3，R2代表雜芳基，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基-氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷?；患巴ㄓ梅肿邮絀的化合物的藥用許可的鹽類。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通用分子式I的化合物，其中R1、R4和n的定義同權(quán)利要求1通式I，X、Y和Z代表氧，Q代表-(CH2)2-，R2代表雜芳基，R3代表苯基或者單取代苯基，其取代基是鹵素、低級烷基、低級烯基、低級烷氧基、氨基、低級烷基-氨基、低級烷基-硫代、羥基、羥甲基和低級烷?；患巴ㄓ梅肿邮絀的化合物的藥用許可的鹽類。
7.分子式II的化合物，其中R1、R2、R3、R4、Y、Q、Z和n的定義同上述權(quán)利要求1通用分子式I；及分子式II的化合物的藥用許可的鹽類。
8.分子式III的化合物，其中R1、R2、R4、Y、Q、Z和n的定義同上述權(quán)利要求1中通用分子式I；及分子式III的化合物的藥用許可的鹽類。 分子式III
9.分子式IV的化合物，其中R1、R2、R4、Q和n的定義同上述權(quán)利要求1中分子式I；及分子式IV的化合物的藥用許可的鹽類。
10.分子式V的化合物，其中R1、R2和n的定義同上述權(quán)利要求1中通用分子式I；及其藥用許可的鹽類衍生物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中分子式V的R2代表雜芳基；及其藥用許可的鹽類。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11的任一項(xiàng)的化合物，其中選出的化合物包括2-苯基乙磺酸[6-[2-[5-溴嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]5對甲苯基-嘧啶-4-基]-酰胺、2-苯基乙磺酸[6-[2-[5-溴嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]-5-對甲苯基-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-酰胺、2-苯基乙磺酸[5-[2-甲氧基-苯氧基]-6-[2-[嘧啶2基-氧]-乙氧基]-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-酰胺、2-苯基乙磺酸[5-[2-甲氧基-苯氧基]-6-[2-[5-甲氧基嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]-[2，2’]雙嘧啶基-4-基]-酰胺、2-噻吩-2-基乙磺酸[6-[2-[5-溴嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]-5-[4-氯苯基]-嘧啶-4-基]-酰胺、2-噻吩-2-基乙磺酸[5-[4-氯苯基]-6-[2-[5-甲氧基嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺、2-吡啶-2-基乙磺酸[6-[2-[5-溴嘧啶-2-基-氧]-乙氧基]-5-[2甲氧基-苯氧基]-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺，及其藥用許可的鹽類。
13.如實(shí)施例1-86中所描述的任何一種作為最終產(chǎn)物的化合物。
14.用于治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，尤其是血循環(huán)紊亂如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛以及增生病癥如癌癥的藥物組合物，含有權(quán)利要求1到13的任一化合物，以及常用的載體和佐藥。
15.用于治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥如偏頭痛、哮喘或炎癥的藥物組合物，含有權(quán)利要求1到13的任一化合物，以及常用的載體和佐藥。
16.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，尤其是血循環(huán)紊亂如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛，增生病癥如癌癥，偏頭痛和炎癥的藥物的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，并且需要混合ETA和ETB封閉治療的藥物應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，并且需要選擇性的ETA封閉治療的藥物應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的化合物作為治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，并且需要選擇性的ETB封閉治療的藥物應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，尤其是血循環(huán)紊亂如高血壓、局部缺血、血管痙攣和心絞痛以及增生病癥如癌癥的藥物組合物。
21.權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)化合物作為活性組分用于制備治療與內(nèi)皮素活動(dòng)有關(guān)的紊亂病癥如偏頭痛、哮喘或炎癥的藥物組合物。
22.用于治療與內(nèi)皮素作用有關(guān)的紊亂病癥，且含有權(quán)利要求1到13中任一項(xiàng)的一個(gè)或多個(gè)化合物作為活性組分的藥物組合物的制備步驟包括按原有已知方式將一個(gè)或多個(gè)活性組分與藥用許可的賦形劑混合。
23.上文提到的發(fā)明內(nèi)容。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型芳烷烴－磺胺類化合物及其作為活性組分在制備藥物組合物中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及相關(guān)的方面包括上述化合物的制備步驟，含有一種或多種上述化合物的藥物組合物，尤其是這些藥物組合物作為內(nèi)皮素受體拮抗體的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/506GK1633418SQ01815896
公開日2005年6月29日 申請日期2001年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月25日
發(fā)明者托馬斯·韋勒, 馬丁·博利, 克里斯托夫·博斯, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 瓦爾特·菲施利 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司