專利名稱：用于覆蓋傷口的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于覆蓋傷口的制劑，它能夠方便地保護(hù)和治愈傷口。
背景技術(shù)：
各種形式的傷口覆蓋材料已經(jīng)上市，其中使用藻酸、殼多糖、水膠體、聚氨酯等，但是它們有時因為在傷口區(qū)域軟化、吸收滲出物或粘附傷口表面而妨礙傷口愈合。盡管水凝膠制劑在這些方面有所改善，不過它的弱粘合力必須通過用粘合帶覆蓋來補(bǔ)償，目的是固定制劑在傷口區(qū)域。這種粘合帶伴有這樣的問題，它有時導(dǎo)致皮膚刺激作用，或者在滲出物豐富的傷口區(qū)域必須經(jīng)常更換，因為它的吸水性差。
例如，日本專利未審公報No.平5-84290提出了用于覆蓋傷口的水凝膠，它使用具有溫度響應(yīng)性的聚合物。不過，它具有這樣的問題，在敷于傷口表面之后，必須使用粘合帶等來固定于病患部位，用于保護(hù)敷藥表面，并且在從此脫離后必須冷卻之。日本專利未審公報No.平7-250886提出了通過聚乙烯吡咯烷酮與脫乙酰殼多糖之間的相互作用而生成的凝膠。不過，存在這樣的問題，它的粘合能力不足以長期固定在病患部分，也不可能吸收足量的水分。
發(fā)明的公開因此，本發(fā)明的目的是提供用于覆蓋傷口的制劑，它具有促進(jìn)傷口愈合的效果，表現(xiàn)充分的吸水性，因而能夠吸收傷口滲出物，不粘附傷口表面，能夠穩(wěn)定地固定在病患部位。
在這樣的情形下，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究。結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，水性凝膠型傷口覆蓋制劑在促進(jìn)傷口愈合的效果上是優(yōu)異的，它具有表現(xiàn)預(yù)定范圍的水中膠凝強(qiáng)度的糊狀物；在用水飽和后和在正常時間都具有預(yù)定范圍的粘合力的制劑具備對傷口表面的無粘性和在病患部位的固定性質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供水性凝膠型傷口覆蓋制劑，它具有表現(xiàn)7.5至100g的水中膠凝強(qiáng)度的糊狀物。
附圖的簡要說明

圖1闡述糊狀物的水中膠凝強(qiáng)度對大鼠背部打孔傷口治療的影響。
實施發(fā)明的最佳方式根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑具有7.5至100g的水中膠凝強(qiáng)度。本文所用的術(shù)語“水中膠凝強(qiáng)度”表示在壓距2mm下施加于糊狀物的應(yīng)力。它是這樣測量的，將制劑的切割片置于正方形陪替氏培養(yǎng)皿中，加入10倍于糊狀物重量的純凈水，導(dǎo)致溶脹24小時，再利用流變計(張力/應(yīng)力試驗儀)測量應(yīng)力。當(dāng)水中膠凝強(qiáng)度小于7.5g時，制劑的促進(jìn)傷口愈合效果較差。當(dāng)水中膠凝強(qiáng)度超過100g時，制劑就傷口表面而言太硬，與此同時，這么高的膠凝強(qiáng)度從促進(jìn)傷口愈合效果的觀點(diǎn)來看也沒有必要。用于覆蓋傷口的制劑的水中膠凝強(qiáng)度優(yōu)選地從7.5至30g，更優(yōu)選從9至15g。
根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑優(yōu)選地在正常時間(當(dāng)它不用水溶脹時)具有100g或更大、更優(yōu)選100至300g的膠凝強(qiáng)度。
根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑的糊狀物具有水溶脹性。本文所用的術(shù)語“水溶脹性”表示能夠吸收水分至少10倍于糊狀物重量的性質(zhì)，并且通過水分的吸收擴(kuò)大它的體積。如果它的水吸收量低于該水平，那么它不能從傷口表面充分吸收滲出物，必須經(jīng)常更換。
為了容易從傷口表面脫離而不與之粘附，優(yōu)選的是降低已經(jīng)從傷口表面吸收滲出物的本發(fā)明制劑的糊狀物的粘合力。更具體地，在它用水飽和后，球粘值(ball tack)少于4，而3或以下是特別優(yōu)選的。從固定在病患部位的性質(zhì)觀點(diǎn)來看，它具有粘附正常皮膚所必要的充分的粘合力，更具體地，它優(yōu)選地在正常時間(當(dāng)不用水溶脹時)具有4或更大的球粘值。對正常皮膚的粘合力過高有時在更換制劑時不利地影響皮膚，以致球粘值的上限優(yōu)選為15，而6至12的球粘值是更優(yōu)選的。本文所用的術(shù)語“粘合力”表示按照“Iyakuhin seizo shishin 2000”(藥物制備指導(dǎo)2000)(Yakuji shinsa Kenkyukai編輯，Jihou Co.，Ltd.出版)第96頁“粘附試驗”欄所述粘附試驗所得數(shù)值(通常稱為“球粘值”)。
根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑可以這樣制備，向水性聚合物加入膠凝劑和凝膠化調(diào)節(jié)劑，可選的組分，例如填充劑、表面活性劑、油性組分、濕潤劑、水和藥物組分。
下面將描述用于制備的組分。
水性聚合物是在水的存在下能夠形成凝膠的聚合物，與如何形成無關(guān)。水性聚合物因此參與糊狀物的凝膠形成。典型的水性聚合物包括水溶性聚合物和含有親水性基團(tuán)的聚合物。具體實例包括聚丙烯酸或其鹽，例如聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、交聯(lián)與分支的聚丙烯酸、交聯(lián)與分支的聚丙烯酸鈉、聚丙烯酸鉀、聚丙烯酸單乙醇胺、聚丙烯酸二乙醇胺、聚丙烯酸三乙醇胺和聚丙烯酸銨；具有丙烯酸或其鹽作為成分的共聚物，例如N-乙烯基乙酰胺/丙烯酸鈉共聚物；纖維素衍生物或其鹽，例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、疏水性羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；和聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物、聚丙烯酰胺、藻酸、藻酸鈉、藻酸丙二醇、阿拉伯膠、黃蓍膠、刺槐豆膠、瓜爾膠、羅望籽膠、黃原膠、Gellan膠、角叉菜聚糖和瓊脂。其中，聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、交聯(lián)與分支的聚丙烯酸、交聯(lián)與分支的聚丙烯酸鈉、丙烯酸/淀粉的交聯(lián)接枝共聚物、N-乙烯基乙酰胺/丙烯酸鈉共聚物、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉是優(yōu)選的，而聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉和羧甲基纖維素鈉是特別優(yōu)選的。這些水性聚合物可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量通常是0.5至50wt％，優(yōu)選從2至40wt％，更優(yōu)選從3至30wt％，尤其從3至10wt％，基于糊狀物的總重量而言。
沒有特別的限制強(qiáng)加于膠凝劑，只要根據(jù)所用水性聚合物的性質(zhì)而采用的物理化學(xué)方法導(dǎo)致凝膠化即可。例如，若糊狀物是通過水性聚合物的交聯(lián)反應(yīng)制備的，則任何膠凝劑都是可用的，只要它能夠進(jìn)行水性聚合物的交聯(lián)即可，但是多價金屬化合物是優(yōu)選的。作為多價金屬化合物，鋁化合物、鎂化合物和鈣化合物是特別優(yōu)選的。具體實例包括硫酸鋁鉀、硫酸鋁銨、氫氧化鋁、硫酸鋁、氯化鋁、甘氨酸鋁、乙酰谷氨酰胺鋁、乙酸鋁、氧化鋁、合成硅酸鋁、硅酸鋁、氫氧化鈣、碳酸鈣、硫酸鈣、硝酸鈣、氯化鈣、乙酸鈣、氧化鈣、磷酸鈣、氫氧化鎂、碳酸鎂、硫酸鎂、乙酸鎂、硅酸鎂、氧化鎂、礬土氫氧化鎂、鋁酸硅酸鎂、鋁酸硅酸鎂和合成水滑石，和它們的水合物或脫水物。這些膠凝劑可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量通常從0.001至10wt％，優(yōu)選從0.01至5wt％，更優(yōu)選從0.05至3wt％，尤其從0.1至2wt％，基于糊狀物的總重量而言。
可以加入凝膠化調(diào)節(jié)劑，以使制備容易，控制物理性質(zhì)，例如凝膠的柔軟性。凝膠化調(diào)節(jié)劑的實例包括螯合劑，例如EDTA鈉和偏磷酸鈉；有機(jī)酸，例如乳酸、檸檬酸和酒石酸，或其金屬鹽；無機(jī)酸，例如硫酸和鹽酸；有機(jī)堿，例如二乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺和二異丙醇胺；和無機(jī)堿，例如氫氧化鈉和氨。這些凝膠化調(diào)節(jié)劑可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的量因凝膠化調(diào)節(jié)劑的性質(zhì)而異，但是它們的加入量通常從0.001至10wt％，優(yōu)選從0.01至5wt％，更優(yōu)選從0.05至2wt％，尤其從0.1至2wt％，基于糊狀物的總量而言。
用于實現(xiàn)上述水中膠凝強(qiáng)度和粘合力的水性聚合物、膠凝劑與凝膠化調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選組合的實例包括作為水性聚合物的聚丙烯酸或其鹽(尤其，分子量3000至10000000，聚合度40至100000)和羧甲基纖維素鈉(尤其，分子量8000至300000，聚合度40至1500)、作為膠凝劑的鋁化合物與作為凝膠化調(diào)節(jié)劑的螯合劑的組合；以及作為水性聚合物的部分中和聚丙烯酸和羧甲基纖維素鈉、作為膠凝劑的焦明礬(硫酸鋁鉀的脫水物)與作為凝膠化調(diào)節(jié)劑的EDTA鈉的組合。膠凝劑與凝膠化調(diào)節(jié)劑混合的摩爾比優(yōu)選地從1∶1至1∶3，而從1∶1.1至1∶2.5的范圍是更優(yōu)選的。
可以加入填充劑，以保持糊狀物的易成型性和強(qiáng)度。沒有特別的限制強(qiáng)加于它的種類，可以加入無機(jī)或有機(jī)填充劑。實例包括高嶺土、二氧化鈦、膨潤土、輕質(zhì)硅酸酐、疏水性輕質(zhì)硅酸酐和丙烯酸淀粉。這些填充劑可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量優(yōu)選從0.01至30wt％，更優(yōu)選從0.02至20wt％，尤其從0.03至15wt％，基于糊狀物的總重量而言。
可以加入表面活性劑，以有利于油性組分或藥物組分的加入。可以使用離子型和非離子型表面活性劑。實例包括烷基烯丙基聚醚醇、硫酸高級醇酯、N-可可?；?cocoyl)-L-精氨酸乙酯、DL-吡咯烷酮羧酸酯、N-可可酰基-N-甲氨基乙基磺酸鈉、膽固醇、半乳化的甘油單硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、角鯊?fù)?、硬脂醇、硬脂?40)聚烴氧基酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、鯨蠟醇、鯨蠟基聚乙二醇1000(cetomacrogol1000)、癸二酸二乙酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、十二烷基苯磺酸鈉、脫水山梨醇三油酸酯、壬基苯氧基聚氧乙烯乙烷硫酸銨、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯氫化蓖麻油20、聚氧乙烯氫化蓖麻油60、聚氧乙烯硬脂醚、聚氧乙烯鯨蠟醚、聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇蜂蠟、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚氧乙烯(120)聚氧丙烯(40)二醇、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯(20)聚氧丙烯(20)二醇、聚烴氧基35蓖麻油、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚乙二醇400、脫水山梨醇單油酸酯、甘油單硬脂酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、N-椰子油脂肪酸酰基-L-精氨酸乙基的DL-吡咯烷酮羧酸鹽、月桂基二甲胺氧化物溶液、月桂基硫酸鈉、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酰肌氨酸鈉、月桂基聚乙二醇(lauromaerogol)、磷酸鈉聚氧乙烯月桂基醚和磷酸聚氧乙烯(8)油醚。這些表面活性劑可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量優(yōu)選從0.001至30wt％，更優(yōu)選從0.02至20wt％，尤其從0.03至10wt％，基于糊狀物的總重量而言。
油性組分參與從脫離膜、脫離紙或病患部位的可脫離性，根據(jù)需要加入之。實例包括植物油或脂肪，例如橄欖油、芝麻油、大豆油、山茶油、菜籽油、蓖麻油、椰子油和花生油；動物油或脂肪，例如卵黃油和貂油；蠟，例如蜂蠟、鯨蠟、純化羊毛脂和巴西棕櫚蠟；烴，例如液體石蠟、角鯊?fù)?、石蠟和凡士林；天然或合成的脂肪酸，例如油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸和異硬脂酸；天然或合成的高級醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基十二烷醇和月桂醇；以及酯，例如己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、油酸辛基十二烷基酯、癸二酸二異丙酯和癸二酸二乙酯。這些油性組分可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量優(yōu)選從0.01至30wt％，更優(yōu)選從0.02至15wt％，尤其從0.03至10wt％，基于糊狀物的總重量而言。
可以加入濕潤劑，以避免病患表面干燥。多元醇是濕潤劑的典型實例，但是可以加入其他具有水分保留能力的物質(zhì)，沒有特別的限制。實例包括甘油、濃縮甘油、山梨糖醇、山梨糖醇溶液、丙二醇、聚乙二醇和尿素。這些濕潤劑可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。它們的加入量優(yōu)選從1至95wt％，更優(yōu)選從2至80wt％，尤其從3至60wt％，基于糊狀物的總重量而言。
水的加入量通常從0至80wt％，優(yōu)選從10至70wt％，更優(yōu)選從20至60wt％，尤其從40至50wt％，基于糊狀物的總重量而言。
盡管沒有特別的限制強(qiáng)加于藥物組分，只要它能夠應(yīng)用于傷口區(qū)域即可，下述那些是可用的。它們可以單獨(dú)使用或者根據(jù)需要聯(lián)合使用。
(殺菌劑)殺菌劑的實例包括利凡諾、苯扎氯銨、芐索氯銨、葡糖酸氯己定、碘、碘酊、碘仿和聚維酮碘。
(止血劑)止血劑的實例包括凝血酶、藻酸鈉、ε-氨基己酸、油酸單乙醇胺、卡洛磺鈉和氨甲環(huán)酸。
(阿片樣止痛劑)阿片樣止痛劑的實例包括鹽酸嗎啡和硫酸嗎啡。
(磺胺類藥)磺胺類藥的實例包括柳氮磺胺吡啶、磺胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、磺胺間甲氧嘧啶、磺胺索嘧啶和磺胺索嘧啶鈉。
(抗生素)抗生素的實例包括鹽酸萬古霉素、鹽酸林可霉素、克林霉素、替考拉寧、非奈西林鉀、芐青霉素鉀、芐星青霉素、莫匹羅星鈣水合物、硫酸阿貝卡星、氨曲南、鹽酸壯觀霉素、鹽酸匹美西林、卡蘆莫南鈉、粘菌素甲磺酸鈉、頭孢磺啶鈉、頭孢布烯、妥布霉素、硫酸阿米卡星、硫酸異帕米星、硫酸卡那霉素、硫酸新霉素、硫酸多粘菌素B、阿撲西林、阿莫西林、氨芐西林、氨芐西林鈉、鹽酸頭孢他美新戊酯、二鹽酸頭孢吡肟、鹽酸頭孢唑蘭、鹽酸頭孢替安、鹽酸頭孢替安己酯、鹽酸頭孢卡品新戊酯、鹽酸頭孢甲肟、鹽酸酞氨西林、鹽酸巴氨西林、鹽酸侖氨西林、環(huán)己西林、磺芐西林鈉、頭孢克洛、頭孢唑啉鈉、頭孢曲嗪丙二醇、頭孢羥氨芐、頭孢匹林鈉、頭孢孟多鈉、頭孢氨芐、頭孢噻吩鈉、頭孢噻啶、頭孢克肟、頭孢西丁鈉、頭孢他啶鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢替坦鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢托侖新戊酯、頭孢地尼、頭孢他啶、頭孢唑肟鈉、頭孢替唑鈉、頭孢特侖新戊酯、頭孢曲松鈉、頭孢匹胺鈉、頭孢拉宗鈉、頭孢泊肟丙酯、頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉、頭孢拉定、頭孢沙定、頭孢呋辛乙酯(cefuroxime axetil)、頭孢呋辛鈉、替卡西林鈉、舒他西林甲苯磺酸鹽、哌拉西林鈉、法羅培南鈉(faropenem sodium)、氟氧頭孢鈉、磷霉素、美羅培南三水合物、拉氧頭孢鈉、硫酸阿司米星、硫酸慶大霉素、硫酸紫蘇霉素、硫酸地貝卡星、硫酸cefoselis、硫酸頭孢匹羅、硫酸奈替米星、硫酸卡那霉素B、硫酸小諾米星、硫酸核糖霉素、乙酰吉他霉素、乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素、依托紅霉素、吉他霉素、克拉霉素、乙酸麥迪霉素、吉他霉素酒石酸鹽、交沙霉素、紅霉素硬脂酸鹽、丙酸交沙霉素、麥迪霉素、紅霉素乳糖酸鹽、羅紅霉素、羅他霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸地美環(huán)素、鹽酸多西環(huán)素、鹽酸米諾環(huán)素、氯霉素、氯霉素琥珀酸鈉、棕櫚酸氯霉素、環(huán)絲氨酸、利福平、硫酸恩維霉素、硫酸鏈霉素、鹽酸土霉素、鹽酸短桿菌肽S、四環(huán)素、那氟沙星、桿菌肽、夫西地酸鈉和硫酸粘菌素。
根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑劑型優(yōu)選地是薄片，更通常地是通過在基底材料上鋪展糊狀物所得到的薄片。沒有特別的限制強(qiáng)加于基底材料，只要它是具有柔韌性的紡織布、無紡布、膜或薄片即可。實例包括從人造絲、聚酯、聚烯烴和尿烷等纖維得到的紡織布或無紡布、聚合物膜和發(fā)泡薄片?；撞牧蟽?yōu)選地在每個方向都具有可伸展性。根據(jù)需要，它可能受到涂結(jié)合層處理。代替在基底材料上鋪展糊狀物所得到的薄片的是，在每一側(cè)上具有保護(hù)膜的薄片是可用的。
盡管沒有特別的限制強(qiáng)加于根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑的制備過程，不過當(dāng)它被鋪展在基底材料上時，該過程的實例包括這樣一種過程通過混合上述組分制備糊狀物，在基底薄片上鋪展混合物，然后用保護(hù)膜覆蓋表面；以及這樣一種過程，在保護(hù)膜上鋪展糊狀物，用基底材料覆蓋膜表面，然后轉(zhuǎn)移糊狀物至基底材料。根據(jù)需要，基質(zhì)材料可能受到涂結(jié)合層處理。另一方面，當(dāng)制劑是沒有基底材料的劑型時，該過程的實例包括這樣一種過程，在保護(hù)膜上鋪展糊狀物，然后進(jìn)一步用保護(hù)膜覆蓋糊狀物表面；以及這樣一種過程，將糊狀物置于預(yù)定大小的模具中，形成薄片。
當(dāng)用于制備根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑的糊狀物和/或基底材料不含有殺菌劑時，它優(yōu)選地受到滅菌處理。沒有特別的限制強(qiáng)加于滅菌方法，但是它的實例包括γ-照射滅菌、電子束滅菌、高壓蒸汽滅菌和環(huán)氧乙烷滅菌，其中γ-照射滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌和高壓滅菌是優(yōu)選的，其中γ-照射滅菌和高壓滅菌、特別是γ-照射滅菌是更優(yōu)選的。
優(yōu)選地不加入來自動物的組分，例如明膠，目的是避免傷口覆蓋制劑經(jīng)由基質(zhì)被牛海綿狀腦病感染。
根據(jù)需要，將所制備的根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑保存在氣密的容器內(nèi)。
實施例下面將借助實施例更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是本發(fā)明不限于它們或者受它們的限制。在實施例和對比例中，膠凝強(qiáng)度和粘合力是按照下述方式測量的。
(水中膠凝強(qiáng)度和正常時間的膠凝強(qiáng)度)將供試物切成2.5cm×5cm或5cm×5cm的片，置于正方形陪替氏培養(yǎng)皿中。加入10倍于糊狀物重量的純凈水，導(dǎo)致溶脹24小時。利用流變計(張力/應(yīng)力試驗儀)測量壓距2mm下的應(yīng)力，作為水中膠凝強(qiáng)度。在將糊狀物放入圓柱形容器之后，利用流變計(張力/應(yīng)力試驗儀)按照相似方式測量正常時間的膠凝強(qiáng)度。
(用水飽和后和在正常時間的粘合力)將供試物切成5cm×5cm的片。在裝有足以浸入供試物的量的純凈水的陪替氏培養(yǎng)皿中，浸入供試物。放置1小時，用水飽和之。按照粘附試驗(通常稱為“球粘值(ball tack)”)測試用水飽和的供試物和用水溶脹前的供試物，參見“Iyakuhin Seizo Shishin 2000”(Yakuji Shinsa Kenkyukai編輯，Jihou Co.，Ltd.出版)第96頁“粘附試驗”欄，已經(jīng)停止的最大球的球號被指定為球粘值。
實施例1至25和對比例1至3按照表1至4所示配方，混合各組分，制備糊狀物。將所得糊狀物鋪展在無紡布(聚酯)上，向它的表面覆蓋保護(hù)膜，得到根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑。將實施例4、9與13和對比例1所得傷口覆蓋制劑各自裝入鋁制袋內(nèi)，然后用γ-照射滅菌。
表1

表2

表3

表4

*1平均分子量20000至30000，平均聚合度400至600*2平均分子量3500000至5000000，平均聚合度40000至60000*3平均分子量220000至360000，平均聚合度3000至5000*4平均分子量2300000至4800000，平均聚合度25000至50000*5平均分子量100000至200000，平均聚合度500至1000
實施例26按1∶1的重量比混合甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(平均分子量20000至70000，聚合度130至450)與濃甘油，使前者溶解在后者中。將所得溶液裝入預(yù)定大小的模具中，在100℃下保持100分鐘，得到片樣凝膠物質(zhì)(水中膠凝強(qiáng)度54.1g，正常時間的膠凝強(qiáng)度204.7g，用水飽和時的球粘值No.3或以下，正常時間的球粘值No.6)。
實施例27按1∶1的重量比混合甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(平均分子量20000至70000，聚合度130至450)的10％水溶液與PVP(平均分子量44000至54000，聚合度396至486)的10％水溶液。將所得溶液裝入預(yù)定大小的模具中，在100℃下保持100分鐘，得到片樣凝膠物質(zhì)(水中膠凝強(qiáng)度61.8g，正常時間的膠凝強(qiáng)度221.7g，用水飽和時的球粘值No.3或以下，正常時間的球粘值No.7)。
實施例28(A)在30g濃甘油中分散5g甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(平均分子量20000至70000，聚合度130至450)和5g聚丙烯酸鈉(2300000至4800000，聚合度25000至50000)。(B)在15g濃甘油中分散1g交聯(lián)劑。(C)在25g純凈水中溶解和混合15g D-山梨糖醇溶液與4g高嶺土。均勻捏合(A)、(B)和(C)，將所得物料鋪展在無紡布上，由此得到片樣凝膠物質(zhì)(水中膠凝強(qiáng)度19.3g，正常時間的膠凝強(qiáng)度152.9g，用水飽和時的球粘值No.3或以下，正常時間的球粘值No.11)。
實施例29混合10g聚丙烯酸鈉(2300000至4800000，聚合度25000至50000)、30g羧甲基纖維素鈉(分子量100000至200000，聚合度500至1000)、0.05g EDTA鈉與54.9g純凈水。向所得混合物加入0.05g焦明礬在5g丙二醇中的分散體，然后進(jìn)一步混合。將所得混合物裝入預(yù)定大小的模具中，在100℃下保持100分鐘，得到片樣凝膠物質(zhì)(水中膠凝強(qiáng)度14.5g，正常時間的膠凝強(qiáng)度201.8g，用水飽和時的球粘值No.3或以下，正常時間的球粘值No.8)。
實施例30混合5g聚丙烯酸鈉(2300000至4800000，聚合度25000至50000)、45g羧甲基纖維素鈉(分子量100000至200000，聚合度500至1000)、0.05g EDTA鈉與44.9g純凈水。向所得混合物加入0.05g焦明礬在5g丙二醇中的分散體，然后進(jìn)一步混合。將所得混合物裝入預(yù)定大小的模具中，在100℃下保持100分鐘，得到片樣凝膠物質(zhì)(水中膠凝強(qiáng)度18.7g，正常時間的膠凝強(qiáng)度137.4g，用水飽和時的球粘值No.3或以下，正常時間的球粘值No.8)。
試驗1(膠凝強(qiáng)度對大鼠背部皮膚打孔傷口治療的影響)在二十只大鼠每只的背部，在乙醚麻醉下將其背側(cè)皮膚組織對稱打孔，造成傷口。它們分成四組。分別在左、右傷口表面無菌敷用對照(基布，12mm×12mm)和供試制劑(實施例4、實施例9、實施例13或?qū)Ρ壤?，各12mm×12mm)，每天一次，敷用5天，測量打孔傷口的面積(傷口的較長直徑x傷口的較短直徑)。結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示結(jié)果顯而易見的是，實施例4、9和13制劑各自表現(xiàn)面積比與對照組相比有顯著減少，提示它們具有傷口愈合促進(jìn)效果。
試驗2(水吸收試驗)比較了本發(fā)明產(chǎn)品與商業(yè)上可得到的傷口覆蓋制劑之間的吸水性。
向陪替氏培養(yǎng)皿倒入純凈水，稱重。然后將供試物質(zhì)浸入水中。然后蓋上平皿，使供試物質(zhì)靜止不動。經(jīng)過充分長的時間后，從陪替氏培養(yǎng)皿中取出供試物質(zhì)，稱重平皿。計算陪替氏培養(yǎng)皿的重量差異，作為水吸收量。結(jié)果如表5所示。
表5水吸收量(g)

商品制劑A疏水性傷口覆蓋制劑(水膠體(羧甲基纖維素鈉、果膠、明膠))商品制劑B水基傷口覆蓋制劑(水凝膠(聚丙烯酰胺、瓊脂))商品制劑C水基傷口覆蓋制劑(水凝膠(聚丙烯酰胺、瓊脂))商品制劑D水基傷口覆蓋制劑(水凝膠(聚乙烯吡咯烷酮))商品制劑E油性傷口覆蓋制劑(水膠體(羧甲基纖維素鈉))商品制劑F油性傷口覆蓋制劑(水膠體(羧甲基纖維素鈉))推定本發(fā)明產(chǎn)品(實施例4)促進(jìn)吸收滲出物、保持傷口表面適當(dāng)濕潤。即使在使用后脫離，它也對傷口表面幾乎沒有刺激作用，提示了它對皮膚無害。
試驗3(臨床試驗)向15名受治療者的傷口區(qū)域敷用實施例4的傷口覆蓋制劑(10cm×14cm，糊狀物重量約14g)，原則上每天一次或兩次，敷用4周。如果傷口在這四周內(nèi)愈合，那么試驗就在此時結(jié)束。判斷與試驗開始時的狀態(tài)相比制劑的有效性。結(jié)果如表6所示。
有效性是根據(jù)四個等級判斷的，也就是顯著有效、有效、輕微有效、無效，基于綜合的皮膚發(fā)現(xiàn)(分泌物的量、肉芽發(fā)生、表皮形成、疼痛、用藥部位周圍變紅)、潰瘍(傷口)面積的收縮比和在試驗期間所觀察到的方便與否(粘附傷口部位、分泌物穿透無紡布、制劑更換時的疼痛、傷口上的凝膠殘留)的改善程度全面考慮。
表6

工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明的用于覆蓋傷口的制劑具有優(yōu)異的促進(jìn)傷口愈合的效果，既不粘附傷口表面，又保留在病患部位。
權(quán)利要求
1.用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，包含水中膠凝強(qiáng)度從7.5至100g的糊狀物。
2.用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，包含水中膠凝強(qiáng)度從7.5至30g的糊狀物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物具有水溶脹性。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中用水飽和的糊狀物的粘合力小于4，以球粘值計。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物的粘合力為4或更大，以球粘值計。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物的粘合力為4至15，以球粘值計。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任意一項的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物的膠凝強(qiáng)度在正常時間是100g或更大。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，它是片形。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，它是通過在基底材料上鋪展糊狀物而得到的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該基底材料是無紡布、紡織布或膜。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任意一項的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物和/或基底材料已被滅菌。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中滅菌是通過γ-照射進(jìn)行的。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的用于覆蓋傷口的水性凝膠制劑，其中該糊狀物含有水性聚合物、膠凝劑和凝膠化調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
用于覆蓋傷口的水性凝膠型制劑，水中膠凝強(qiáng)度為7.5至100g。這些制劑具有促進(jìn)傷口愈合的效果和充分的滲出物水分吸收性質(zhì)。而且，這些制劑不粘附傷口表面，能夠穩(wěn)定地固定在病患部位。
文檔編號A61L26/00GK1458848SQ01815734
公開日2003年11月26日 申請日期2001年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月14日
發(fā)明者大塚茂則, 村田操, 楳原典光, 守本慎一, 花岡良晃, 笠井收一, 今森勝美 申請人:Ss制藥株式會社