專利名稱：處理黃病毒和瘟病毒的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及處理黃病毒和瘟病毒的方法和組合物。本申請要求2000年5月26日提交的美國臨時(shí)申請U.S.60/207,674和2001年4月11日提交地美國臨時(shí)申請U.S.60/283,276的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
人們已知，瘟病毒和黃病毒與肝炎C病毒一樣均屬于黃病毒科(Flaviviridae)。瘟病毒屬包括牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、豬瘟病毒(CSFV，也稱作豬霍亂病毒)和綿羊邊界病毒(BDV)(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。家畜(牛、豬和綿羊)的黃病毒感染導(dǎo)致世界范圍內(nèi)的巨大的經(jīng)濟(jì)損失，而且，BVDV也引起牛粘膜疾病，所以對于家畜工業(yè)而言具有重大的經(jīng)濟(jì)意義(Meyers，G.和Thiel，H.-J.，Advances in Virus Research，1996，47，53118；Moennig V.等，Adv.Vir.Res.1992，41，53-98)。
迄今為止，對人黃病毒的研究鑒定還不如對動(dòng)物黃病毒的研究鑒定進(jìn)行的那樣廣泛。但是，血清學(xué)的調(diào)查研究表明人類受到相當(dāng)多的黃病毒的威脅。人一旦被黃病毒感染，則會(huì)導(dǎo)致多種疾病，包括先天性腦損傷、嬰兒腸胃炎和人免疫缺陷病毒(HIV)陽性患者的慢性腹瀉(M.Giangaspero等，Arch.Virol.Suppl.，1993，7，53-62；M.Giangaspero等，Int.J.Std.Aids，1993，4(5)300-302)。
黃病毒科包括多于68個(gè)成員，可以根據(jù)血清學(xué)相關(guān)性將它們分為不同的組(Calisher等，J.Gen.Vivol，1993，70，37-43)。臨床癥狀各不相同，包括發(fā)燒、腦炎和出血性發(fā)燒(Fields Virology，編輯Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-RavenPublishers，Philadelphia，PA，1996，第3l章，931-959)。與人類疾病有關(guān)的引起全球性關(guān)注的黃病毒包括登革熱出血熱病毒(DHF)、黃熱病病毒、休克綜合征和日本腦炎病毒(Halstead，S.B.，Rev.Infect.Dis，1984，6，251-264；Halstead，S.B.，Science，239476-481，1988；Monath，T.P.，New Eng.J.Med.，1988，319，641-643)。
已經(jīng)鑒定為有效抗黃病毒或瘟病毒的抗病毒劑的示例包括
(1)干擾素和利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother，2000，.34，487-494)；Berenguer，M.等Antivir.Ther，1998，3(Suppl.3)，125-136)；
(2)底物基NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，Antiviral peptidederivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistryand Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等，Preparation and useof amino acid derivatives as anti-viral agents，German Patent Pub.DE19914474；Tung等，Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitisC virus NS3 protease，PCT WO 98/17679)，包括α-酮基酰胺和肼基脲，以及親電子試劑如硼酸或膦酸鹽(或酯)基的抑制劑(Lllias-Brunet等，Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO 99/07734)。
(3)非底物基抑制劑例如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯并酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等，Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，而后者具有(processing)對苯氧基苯基；
(4)噻唑烷衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物進(jìn)行的反相HPLC測定中顯示相關(guān)的抑制作用(Sudo K.等，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特別是化合物RD-1-6250(該化合物具有被長烷基鏈取代的稠合的肉桂?；?、RD4 6205和RD4 6193；
(5)由Kakiuchi N.等(J.EBS Letters 421，217-220)；Takeshita N.等(Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)鑒定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺；
(6)在SDS-PAGE和射線自顯跡法測定中顯示具有抗蛋白酶活性的菲醌，所述蛋白酶可自鏈霉菌sp(Streptomyces sp)Sch 68631(ChuM.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)的發(fā)酵培養(yǎng)物中分離，和在閃爍近似測定中證明其抗蛋白酶活性，該蛋白酶可分離自灰黃青酶(Penicillium griscofuluum)Sch 351633的發(fā)酵培養(yǎng)物中(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(7)分離自水蛭的大分子elgin c基的選擇性NS3抑制劑(QasimM.A.等，Biochemistry，1997，36，1598-1607)；
(8)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，Compounds，compositions andmethods for treatment ofhepatitis C，US專利第5,633,358號；Diana G.D.等，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof andtheir use in the treatment ofhepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(9)聚合酶抑制劑，例如核苷類似物、膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；
(10)與病毒的5′端非-編碼區(qū)(NCR)延伸的序列互補(bǔ)的反義硫代磷酸酯脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或具有NCR 3’端的核苷326-348以及位于IICN RNA的核心編碼區(qū)的核苷371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology，1999，181，251-257)；
(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.等，Prevention and treatment of viraldiseases，Japanese Patent Pub.JP-10101591)；
(12)核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，abstract 995)；以及
(13)其他各類化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷(Gold等的US專利第6,034,134號)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、維生素E和其他抗氧劑(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、角鯊烯、金剛烷胺、膽酸(Ozeki等的US專利第5,846,964號)、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸(Diana等的US專利第5,830,905號)、苯二甲酰胺(Diana等的US專利第5,633,388號)、多腺苷酸衍生物(Wang等的US專利第5,496,546號)、2’，3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等的US專利第5,026,687號)和苯并咪唑(Colacino等的US專利第5,891,874號)。
考慮到與瘟病毒和黃病毒有關(guān)的疾病的嚴(yán)重性以及它們在動(dòng)物和人類中的普遍性，本發(fā)明的目的之一是提供用于治療黃病毒或瘟病毒感染的宿主的化合物、方法以及組合物。
發(fā)明概述
在此描述的治療黃病毒或瘟病毒感染的宿主的化合物、方法和組合物，包括治療有效量的式(I)-(XVIII)的β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
在第一個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括一、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第二個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第三個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第四個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括一、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第五個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4、NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第六個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在第七個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自式VII、VIII和IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第八個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X、XI和XII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第九個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XIII、XIV和XV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第十個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1或R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第十一個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1或R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為氫、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成π鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第十二個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1或R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9或R8和R9可以結(jié)合形成π鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
本發(fā)明的β-D-和β-L-核苷可以抑制黃病毒或瘟病毒聚合酶的活性。可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的篩選方法，體外測定這些核苷抑制黃病毒或瘟病毒聚合酶的活性的能力。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)在此詳細(xì)描述的方法，體外測定抗黃病毒或瘟病毒化合物的效能，以將病毒的空斑數(shù)目減少50％所需的化合物的濃度表示(即化合物的EC50)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物體外顯示小于15、優(yōu)選小于10微摩爾的EC50。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，將所述活性化合物與另外一種抗黃病毒或瘟病毒的藥物一起聯(lián)合給予或者交替給予(in combination或alternation with)。在聯(lián)合治療時(shí)，將兩種或多種藥物的有效劑量共同給予，而在交替治療時(shí)，順序給予有效量的每種藥物。就藥物的劑量而言，取決于該藥物的吸收、失活和排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)該注意劑量也應(yīng)隨所要緩解的疾病的嚴(yán)重性而有所變化。同時(shí)還應(yīng)該理解，對于特定的患者而言，根據(jù)個(gè)體的需要以及根據(jù)給予或監(jiān)測該組合物給藥的人員的專業(yè)判斷應(yīng)隨著時(shí)間對具體的給藥方案和給藥時(shí)間進(jìn)行調(diào)整。
HCV為黃病毒科的一員，但是，目前人們將HCV歸于新的單型屬-肝炎病毒屬。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，黃病毒或瘟病毒不是HCV。
可以與在此公開的化合物聯(lián)合使用的非限定性抗病毒藥的示例包括
(1)干擾素和/或利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；
(2)底物基NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，Antiviral peptidederivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistryand Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等，Preparation and useof amino acid derivatives as anti-viral agents，German Patent Pub.DE199 14474；Tung等，Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitisC virus NS3 protease，PCT WO 98/17679)，包括α-酮基酰胺和肼基脲，以及親電子試劑如硼酸或膦酸鹽(或酯)基的抑制劑(Llinas-Brunet等，Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT W0 99/07734。
(3)非底物基抑制劑例如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯并酰胺衍生物(Sudo K.寺，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等，Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，而后者具有(processing)對苯氧基苯基；
(4)噻唑烷衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物進(jìn)行的反相HPLC測定中顯示相關(guān)的抑制作用(Sudo K.等，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特別是化合物RD-1-6250(該化合物具有被長烷基鏈取代的稠合的肉桂?；?、RD4 6205和RD4 6193；
(5)由Kakiuchi N.等(J.EBS Letters 421，217-220)；Takeshita N.等(Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)鑒定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺；
(6)在SDS-PAGE和射線自顯跡法測定中顯示具有抗蛋白酶活性的菲醌，所述蛋白酶可自鏈霉菌sp(Streptomyces sp)Sch 68631(ChuM.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)的發(fā)酵培養(yǎng)物中分離，和在閃爍近似測定中證明其抗蛋白酶活性，該蛋白酶可分離自灰黃青酶(Penicillium griscofuluum)Sch 351633的發(fā)酵培養(yǎng)物中(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(7)分離自水蛭的大分子elgin c基的選擇性NS3抑制劑(QasimM.A.等，Biochemistry，1997，36，1598-1607)；
(8)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，Compounds，compositions andmethods for treatment of hepatitis C，US專利第5,633,358號；Diana G.D.等，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof andtheir use in the treatment of hepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(9)聚合酶抑制劑，例如核苷類似物、膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；
(10)與病毒的5′端非-編碼區(qū)(NCR)延伸的序列互補(bǔ)的反義硫代磷酸酯脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或具有NCR 3’端的核苷326-348以及位于IICN RNA的核心編碼區(qū)的核苷371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology，1999，181，251-257)；
(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(Ikeda N等，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.等，Prevention and treatment of viral diseases，Japanese Patent Pub.JP-10101591)；
(12)核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，abstract 995)；以及
(13)其他各類化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷(Gold等的US專利第6,034,134號)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、維生素E和其他抗氧劑(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、角鯊烯、金剛烷胺、膽酸(Ozeki等的US專利第5,846,964號)、N-(膦酰基乙?；?-L-天冬氨酸(Diana等的US專利第5,830,905號)、苯二甲酰胺(Diana等的US專利第5,633,388號)、多腺苷酸衍生物(Wang等的US專利第5,496,546號)、2’，3’-二脫氧肌苷(Yarchoan等的US專利第5,026,687號)和苯并咪唑(Colacino等的US專利第5,891,874號)。
附圖簡述


圖1為本發(fā)明的各種非限定性實(shí)例的核苷以及其他已知核苷FIAU和利巴韋林(在本文中為對比實(shí)施例)的結(jié)構(gòu)。
圖2為給予恒河猴β-D-2′-CH3-riboG后，血漿濃度隨時(shí)間變化的藥代動(dòng)力學(xué)線形圖。
圖3a和3b為靜脈(3a)或經(jīng)口(3b)給予恒河猴β-D-2′-CH3-riboG后，血漿濃度隨時(shí)間變化的藥代動(dòng)力學(xué)線形圖。
圖4為β-D-2′-CH3-riboG抗BVDV的細(xì)胞保護(hù)測定結(jié)果的線形圖。
圖5為利巴韋林抗BVDV的細(xì)胞保護(hù)測定結(jié)果的線形圖。
圖6為β-D-2′-CH3-riboG、β-D-2′-CH3-riboC、β-D-2′-CH3-riboU和β-D-2′-CH3-riboA以及利巴韋林對細(xì)胞保護(hù)測定結(jié)果的線形圖。
圖7為β-D-2′-CH3-riboU、β-D-2′-CH3-riboC和β-D-2′-CH3-riboG的空斑減少測定結(jié)果的線形圖。
圖8為隨β-D-2′-CH3-riboU濃度增加導(dǎo)致的空斑減少的說明。
圖9為β-D-2′-CH3-riboG導(dǎo)致的產(chǎn)量減少的線形圖，以9μM的4log表示。
圖10為隨β-D-2′-CH3-riboC濃度增加導(dǎo)致的產(chǎn)量減少的說明。
發(fā)明詳述
本發(fā)明在此公開治療人類和其他宿主動(dòng)物瘟病毒和黃病毒感染的化合物、方法和組合物，包括給予治療黃病毒或瘟病毒有效量的在此描述的β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，任選在藥學(xué)上可接受的載體中。本發(fā)明的化合物或者本身具有抗病毒(即抗黃病毒或瘟病毒)活性，或者可以代謝為顯示此種活性的化合物。
簡言之，本發(fā)明包括下列各方面
(a)在此描述的β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物；
(b)在此描述的β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，它們用于治療或預(yù)防黃病毒或瘟病毒感染，特別是診斷為具有黃病毒或瘟病毒感染的個(gè)體或者有被黃病毒或瘟病毒感染危險(xiǎn)的個(gè)體；
(c)在此描述的β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物在制備用于治療黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途；
(d)含有β-D-或β-L-核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物；
(e)在此描述的β-D-或β-L-核苷，基本上不含有所述核苷的對映體，或者主要由其他化學(xué)品中分離；
(f)制備β-D-或β-L-核苷的方法，在下面將就此作詳細(xì)描述；和
(g)制備在此描述的β-D-或β-L-核苷的方法，基本上不含有所述核苷的對映體，或者主要由其他化學(xué)品中分離。
對于包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的黃病毒屬的一般性討論可見FieldsVirology，編輯Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Pbiladelphia，PA，第31章，1996。具體的黃病毒包括(但不限于)Absettarov，Alfuy，Apoi，Aroa，Bagaza，Banzi，Bouboui，Bussuquara，Cacipacore，Carey Island，Dakar bat，Dengue 1，Dengue 2，Dengue 3，Dengue 4，Edge Hill，Entebbe bat，Gadgets Gully，Hanzalova，Hypr，Ilheus，Israel turkeymeningoencephalitis，Japanese encephalitis，Jugra，Jutiapa，Kadam，Karshi，Kedougou，Kokobera，Koutango，Kumlinge，Kunjin，KyasanurForest disease，Langat，Louping ill，Meaban，Modoc，Montana myotisleukoencephalitis，Murray valley encephalitis，Naranjal，Negishi，Ntaya，Omsk hemorrhagic fever，Phnom-Penh bat，Powassan，Rio Bravo，Rocio，Royal Farm，Russian spring-summer encephalitis，Saboya，St.Louis encephalitis，Sal Vieja，San Perlita，Saumarez Reef，Sepik，Sokuluk，Spondweni，Stratford，Tembusu，Tyuleniy，Uganda S，Usutu，Wesselsbron，West Nile，Yaounde，Yellow tever和Zika.
對于包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的瘟病毒屬的一般性討論可見FieldsVirology，編輯Fields，B.N.，Knipe，D.M.和Howley，P.M.，Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，PA，第33章，1996。具體的瘟病毒包括(但不限于)牛病毒腹瀉病毒(BVDV)、經(jīng)典豬瘟病毒(CSFV，也稱作豬霍亂病毒)和邊境病毒(BDV)。
I.活性化合物以及生理上可接受的鹽和前體藥物
在第一個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括一、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H；
X2為H或NH2；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第二個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR5；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H；
X2為H或NH2；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第三個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H；
X2為H或NH2；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第四個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括一、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H或CH3；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第五個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4、NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H或CH3；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第六個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR5；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
在一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根(優(yōu)選H)；
X1為H或CH3；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、NH2或OH。
在第七個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自式VII、VIII和IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O。
在第八個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X、XI和XII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O。
在更優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
其中Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；任選被胺或環(huán)丙基(如2-氨基、2，6-二氨基或環(huán)丙基鳥苷)取代；和
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1或R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物。
在第九個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XIII、XIV和XV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2或R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；
R6為烷基；且
X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為烷基；且
X為O。
在第十個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成π鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第四個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第五個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR1；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第六個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第七個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第八個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第九個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第十個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O。
在第十一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第十二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第十三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第十四個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O。
在更優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVI的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為鳥嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為胞嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為胸腺嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為尿嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為磷酸根；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7為氫，R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為S；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為SO2；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8和R10為H；且(6)X為CH2。
在第十一個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為氫、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成π鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第四個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、BR-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第五個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第六個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為H、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、BR-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H；且(6)X為O。
在第七個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10為H；且(6)X為O。
在第八個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第九個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第十個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R10為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在更優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為鳥嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為胞嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為胸腺嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為尿嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為磷酸根；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為S；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為SO2；或
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R10為H；且(6)X為CH2。
在第十二個(gè)主要的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9或R8和R9可以結(jié)合形成π鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
在第一個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第二個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二-(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第三個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第四個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第五個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第六個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；且(6)X為O。
在第七個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(5)R8為H；且(6)X為O。
在第八個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、羥基、O-烷基、O-鏈烯基、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第九個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H；且(6)X為O、S、SO2或CH2。
在第十個(gè)優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中(1)Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；(2)R1獨(dú)立為H或磷酸根；(3)R6為烷基；(4)R7和R9獨(dú)立為OR2；(5)R8為H；且(6)X為O。
在更優(yōu)選的分實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式XVIII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物，其中
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為鳥嘌呤；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為胞嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為胸腺嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為尿嘧啶；(2)R1為H；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為磷酸根；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為乙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丙基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為丁基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為O；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為S；
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為SO2；或
(1)堿為腺嘌呤；(2)R1為氫；(3)R6為甲基；(4)R7和R9為羥基；(5)R8為H；且(6)X為CH2。
本發(fā)明的β-D-和β-L-核苷屬于抗黃病毒或瘟病毒藥物，它們可以抑制黃病毒或瘟病毒聚合酶的活性?？梢愿鶕?jù)在此更具體描述的篩選方法，體外測定這些核苷抑制黃病毒或瘟病毒聚合酶的活性的能力。通過評價(jià)所述化合物在本文描述的測定中或者在其他的進(jìn)一步證實(shí)測定中的效能，可以容易地確定所述化合物的活性。
在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)在此詳細(xì)描述的方法，體外測定抗黃病毒或瘟病毒化合物的效能，以將病毒的空斑數(shù)目減少50％所需的化合物的濃度表示(即化合物的EC50)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物小于15或10微摩爾的EC50
HCV為黃病毒科的一員，但是，目前人們將HCV歸于新的單型屬-肝炎病毒屬。因此，在一個(gè)實(shí)施方案種，黃病毒或瘟病毒不是HCV。
可以以任何鹽或前體藥物形式給予受體所述活性化合物，在給藥后，這些鹽或前體藥物能夠直接或間接產(chǎn)生母體化合物，或者這些鹽或前體藥物本身可以顯示活性。非限定性實(shí)例為藥學(xué)上可接受的鹽(或者稱為“生理上可接受的鹽”)和在5’位即嘌呤或嘧啶堿上被烷基化或酰化的化合物(一類“藥學(xué)上可接受的前體藥物”)。而且，改性可能影響化合物的生物活性，在某些情況下，可能超過母體化合物的活性。根據(jù)本文所述的方法或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法，通過制備鹽或前體藥物并測試它們的抗病毒活性，可以容易地證明這一點(diǎn)。
II.定義
除特別指明外，本文所使用的術(shù)語“烷基”是指通常為1-10個(gè)碳原子的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀的伯、仲或叔烴基，特別是甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。該術(shù)語包括取代的和未取代的烷基。所述烷基取代基選自羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，或者為未保護(hù)的，或者根據(jù)需要進(jìn)行保護(hù)，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley and Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，在此引入該文獻(xiàn)的內(nèi)容作參考。
除特別指明外，本文所使用的術(shù)語“低級烷基”是指通常為1-4個(gè)碳原子的飽和直鏈、支鏈或者適合的環(huán)狀(如環(huán)丙基)烷基，包括取代的和未取代的。在本申請中除特別指明外，當(dāng)適合為烷基時(shí)，優(yōu)選低級烷基。同樣，當(dāng)適合為烷基或低級烷基時(shí)，優(yōu)選未取代的烷基或低級烷基。
術(shù)語“烷基氨基”或“芳基氨基”指分別指具有一個(gè)或兩個(gè)烷基或芳基取代基的氨基。
除另外限定外，在此所用的術(shù)語“保護(hù)的”在氧、氮或磷原子上增加的基團(tuán)，以阻止它們進(jìn)一步發(fā)生反應(yīng)或者用于其他的目的。有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員已知各種氧和氮保護(hù)基團(tuán)。
除另外說明外，在此所用的術(shù)語“芳基”是指苯基、聯(lián)苯基或萘基，優(yōu)選苯基。該術(shù)語包括取代的和未取代的兩種情況。所述芳基可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫酸根、膦酸、磷酸根或膦酸根，或者為未保護(hù)的，或者根據(jù)需要進(jìn)行保護(hù)，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，如Greene等在Protective Groups inOrganic Synthesis(John Wiley and Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣。
術(shù)語“烷芳基”或“烷基芳基”是指具有一個(gè)芳基取代基的烷基。術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有一個(gè)烷基取代基的芳基。
在此所用的術(shù)語“鹵代”包括氯、溴、碘和氟。
術(shù)語“嘌呤”或“嘧啶”堿包括(但不限于)腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-?；堰?其中?；鶠镃(O)(烷基、芳基、烷基芳基或芳基烷基))、N6-芐基嘌呤、N6-鹵代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔型嘌呤、N6-?；堰省6-羥基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟代胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、6-氮雜嘧啶，包括6-氮雜胞嘧啶、2-和/或4-巰基嘧啶、尿嘧啶、5-鹵代尿嘧啶，包括5-氟代尿嘧啶，C5-烷基嘧啶、C5-芐基嘧啶、C5-鹵代嘧啶、C5-乙烯基嘧啶、C5-乙炔型嘧啶、C5-酰基嘧啶、C5-羥基烷基嘌呤、C5-酰氨基嘧啶、C5-氰基嘧啶、C5-硝基嘧啶、C5-氨基嘧啶、N2-烷基嘌呤、N2-烷基-6-硫代嘌呤、5-氮雜胞苷、5-氮雜尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基和吡唑并-嘧啶基。嘌呤堿包括(但不限于)鳥嘌呤、腺嘌呤、次黃嘌呤、2，6-二氨基嘌呤和6-氯代嘌呤。在必要或者需要時(shí)，可以對堿上的官能氧和氮進(jìn)行保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，包括三甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基、烷基和?；?，例如乙酰基和丙?；?、甲磺酰基和對-甲苯磺?；４送?，所述嘌呤或嘧啶堿可任選被取代，由此形成可行的前體藥物，該前體藥物在體內(nèi)可以裂解。適當(dāng)?shù)娜〈；?、胺或環(huán)丙基(如2-氨基、2，6-二氨基或環(huán)丙基鳥嘌呤核苷。
術(shù)語“?；笔侵隔人狨ィ渲兴鲺サ姆囚驶糠诌x自直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基或低級烷基，烷氧基烷基(包括甲氧基甲基)，芳烷基(包括芐基)，芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(包括任選被鹵素，C1至C4烷基或C1至C4烷氧基取代的苯基)，磺酸酯(例如烷基或芳烷基磺?；?包括甲磺?；?)，單、二或三磷酸酯、三苯甲基或單甲氧基三苯甲基，取代的芐基，三烷基甲硅烷基(例如二甲基叔丁基甲硅烷基)或二苯基甲基甲硅烷基。所述酯中的芳基任選包括苯基。術(shù)語“低級?；笔侵钙渲蟹囚驶糠譃榈图壨榛孽；?。
在此所用的術(shù)語“基本上不含有”或“基本上不存在”是指在核苷組合物中包括至少85％或90％(重量)、優(yōu)選95％-98％(重量)、更優(yōu)選99％-100％(重量)的所述核苷的指定對映體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法和化合物中采用的化合物基本上不含有對映體。
同樣，術(shù)語“分離的”是指在核苷組合物中包括至少85％或90％(重量)、優(yōu)選95％-98％(重量)、更優(yōu)選99％-100％(重量)的核苷，而其余為其他物質(zhì)或?qū)τ丑w。
在此所用的術(shù)語“獨(dú)立”是指獨(dú)立使用的變數(shù)在每次使用時(shí)所具有的意義是獨(dú)立的。因此，在一種化合物如R”XYR”中，其中R”獨(dú)立為碳或氮，那么兩個(gè)R”可以均為碳，或者兩個(gè)R”均為氮、或者一個(gè)“R”為碳而另一個(gè)R”為氮。
在此所用的術(shù)語“宿主”是指病毒可以在其中復(fù)制的單細(xì)胞或多細(xì)胞生物體，包括細(xì)胞系和動(dòng)物，優(yōu)選人類。另外，所述宿主可以攜帶一部分黃病毒或瘟病毒基因組，這些基因組的復(fù)制或功能可以被本發(fā)明的化合物改變。術(shù)語“宿主”具體是指感染的細(xì)胞、被所有或部分黃病毒或瘟病毒基因組轉(zhuǎn)染的細(xì)胞和動(dòng)物，特別是靈長類(包括黑猩猩)和人類。在絕大部分的動(dòng)物中應(yīng)用本發(fā)明時(shí)，所述宿主為人類患者。然而，在某些適應(yīng)癥中，獸醫(yī)也可以應(yīng)用本發(fā)明(如用于黑猩猩)。
全文中使用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物”來描述核苷化合物的任何藥學(xué)上可接受的形式(如酯、磷酸酯、酯鹽或相關(guān)基團(tuán))，在將所有這些形式給予患者后，它們可以產(chǎn)生核苷化合物。藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生自藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿和酸的鹽。在眾多的制藥領(lǐng)域熟知的其他酸中，適合的鹽包括那些衍生自堿金屬(如鉀和鈉)、堿土金屬(如鈣和鎂)的鹽。藥學(xué)上可接受的前體藥物是指在宿主中可以被代謝(如水解或氧化)從而形成本發(fā)明的化合物的化合物。前體藥物的典型實(shí)例包括在所述活性化合物的官能團(tuán)部分具有生物不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)的化合物。前體藥物包括可以被氧化、還原、胺化、脫氨基、羥基化、脫羥基、水解、脫水、烷基化、脫烷基、?；?、脫?；?、磷酸化、脫磷酸從而產(chǎn)生活性化合物的化合物。本發(fā)明的化合物具有抗黃病毒或瘟病毒的抗病毒活性，或者代謝為具有此種活性的化合物。
III.核苷的鹽或前體藥物制劑
當(dāng)化合物具有足夠的堿性或酸性并能夠形成穩(wěn)定的非代謝酸或堿鹽時(shí)，適合以藥學(xué)上可接受的鹽的形式給予該化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括與酸形成的有機(jī)酸加成鹽，所述酸形成生理上可接受的陰離子，如甲苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、檸檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗壞血酸根、α-酮基戊二酸根和α-甘油磷酸根。也可以形成適合的無機(jī)鹽，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
采用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法，例如通過使具有足夠堿性的化合物如胺與提供生理上可接受的陰離子的適合的酸反應(yīng)，可以獲得藥學(xué)上可接受的鹽。也可以獲得羧酸的堿金屬(如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(如鈣)鹽。
可以以核苷前體藥物形式給予在此描述的任何核苷，以此增加其活性、生物利用度、穩(wěn)定性或者改變所述核苷的性質(zhì)。人們已知多種核苷前體藥物配體。一般而言，對于所述核苷的單、二或三磷酸酯進(jìn)行烷基化、?；蛘咂渌H脂改性均可以增加其穩(wěn)定性。在磷酸酯部分可以取代一個(gè)或多個(gè)氫的取代基的實(shí)例為烷基、芳基、甾族化合物、碳水化合物，包括糖、1，2-二?；视秃痛碱悺ＴS多被R.Jones和N.Bischofberger描述于Antiviral Research，27(1995)1-17中。其中的任何一種均可以與在此公開的核苷一起使用從而獲得所需的效果。
所述活性核苷也可以以5’-磷酸醚脂或5’-醚脂的形式提供，這些在下述的參考文獻(xiàn)(在此引入這些文獻(xiàn)作參考)中被公開Kucera，L.S.，N.Iyer，E.Leake，A.Raben，Modest E.K.，D.L.W.，和C.Piantadosi的“抑制感染HIV-1產(chǎn)生并誘導(dǎo)缺陷型病毒形成的新的與膜相互作用的醚脂類似物”，AIDS Res.Hum.Retro Viruses，1990，6，491-501；Piantadosi，C.，J.Marasco C.J.，S.L.Morris-Natschke，K.L.Meyer，F(xiàn).Gumus，J.R.Surles，K.S.Ishaq，L.S.Kucera，N.Iyer，C.A.Wallen，S.Piantadosi，和E.J.Modest的“具有抗HIV活性的新的醚脂核苷軛合物的合成及評價(jià)”，J.Med.Chem.，1991，34，1408-1414；Hosteller，K.Y.，D.D.Richman，D.A.Carson，L.M.Stuhmiller，G.M.T.van wijk和H.Van den Bosch的“二肉豆蔻?；视?’-脫氧胸腺嘧啶二磷酸酯，3’-脫氧胸腺嘧啶的脂質(zhì)前體藥物大大增加人免疫缺陷病毒1型在CEM和HT4-6C細(xì)胞中復(fù)制的抑制作用”，Antimicrob.Agents Chemother.，1992，36，2025-2029；Hosetler，K.Y.，L.M.Stuhmiller，H.B.Lenting，H.van den Bosch，和D.D.Richman的“疊氮基胸腺嘧啶及其他抗病毒核苷的磷脂類似物的合成和抗反錄病毒活性”，J.Biol.Chem.，1990，265，61127。
公開了可以通過共價(jià)鍵與核苷結(jié)合(優(yōu)選在核苷的5’-OH位)的合適親脂取代基或親脂制劑的非限定性US專利示例包括US專利號5,149,794(Sep.22，1992，Yatvin等)；5,194,654(Mar.16，1993，Hostetler等，5,223,263(June 29，1993，Hostetler等)；5,256,641(Oct.26，1993，Yatvin等)；5,411,947(May 2，1995，Hostetler等)；5,463,092(Oct.31，1995，Hostetler等)；5,543,389(Aug.6，1996，Yatvin等)；5,543,390(Aug.6，1996，Yatvin等)；5,543,391(Aug.6，1996，Yatvin等)和5,554,728(Sep.10，1996；Basava等)，在此引入這些專利文獻(xiàn)作參考。公開了可以與本發(fā)明的核苷連接的親脂取代基或親脂制劑的外國專利申請包括WO 89/02733，WO 90/00555，WO 91/16920，WO 91/18914，WO 93/00910，WO 94/26273，WO 96/15132，EP 0 350 287，EP93917054.4，和WO 91/19721。
IV.聯(lián)合治療和交替治療
人們已經(jīng)認(rèn)識到，在用抗病毒藥物延長治療一段時(shí)間后，會(huì)出現(xiàn)病毒的抗藥性變異體。最普遍的藥物抗性是由于編碼病毒復(fù)制的酶的基因發(fā)生突變所致。通過將所述化合物與第二種和可能的第三種抗病毒化合物聯(lián)合或交替給予，可以延長、增加或恢復(fù)藥物抗黃病毒或瘟病毒感染的效能，所述第二種和第三種抗病毒化合物誘導(dǎo)與主要的藥物引起的突變不同的突變?；蛘?，通過此類聯(lián)合或交替治療，可以改變所述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、生物分布或其他參數(shù)。一般而言，相對于交替治療，一般優(yōu)選聯(lián)合治療，這是因?yàn)槁?lián)合治療對所述病毒同時(shí)產(chǎn)生多重協(xié)迫作用。
可以與在此公開的化合物聯(lián)合或交替使用的抗病毒藥的非限定性實(shí)例包括
(1)干擾素和/或利巴韋林(Battaglia，A.M.等，Ann.Pharmacother.34487-494，2000)；Berenguer，M.等Antivir.Ther.3(Suppl.3)125-136，1998)；
(2)底物基NS3蛋白酶抑制劑(Attwood等，Antiviral peptidederivatives，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，Antiviral Chemistryand Chemotherapy 1999，10，259-273；Attwood等，Preparation and useof amino acid derivatives as anti-viral agents，German Patent Pub.DE19914474；Tung等，Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitisC virus NS3 protease，PCT WO 98/17679)，包括α-酮基酰胺和肼基脲，以及親電子試劑如硼酸或膦酸鹽(或酯)基的抑制劑(Llinas-Brunet等，Hepatitis C inhibitor peptide analogues，PCT WO 99/07734)。
(3)非底物基抑制劑例如2，4，6-三羥基-3-硝基-苯并酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238，643-647；Sudo K.等，Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳鏈取代，而后者具有(processing)對苯氧基苯基；
(4)噻唑烷衍生物，在采用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物進(jìn)行的反相HPLC測定中顯示相關(guān)的抑制作用(Sudo K.等，AntiviralResearch，1996，32，9-18)，特別是化合物RD-1-6250(該化合物具有被長烷基鏈取代的稠合的肉桂?；?、RD4 6205和RD46193；
(5)由Kakiuchi N.等(J.EBS Letters 421，217-220)；Takeshita N.等(Analytical Biochemistry，1997，247，242-246)鑒定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺；
(6)在SDS-PAGE和射線自顯跡法測定中顯示具有抗蛋白酶活性的菲醌，所述蛋白酶可自鏈霉菌sp(Streptomyces sp)Sch 68631(ChuM.等，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)的發(fā)酵培養(yǎng)物中分離，和在閃爍近似測定中證明其抗蛋白酶活性，該蛋白酶可分離自灰黃青酶(Penicillium griscofuluum)Sch 351633的發(fā)酵培養(yǎng)物中(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(7)分離自水蛭的大分子elgin c基的選擇性NS3抑制劑(QasimM.A.等，Biochemistry，1997，36，1598-1607)；
(8)解旋酶抑制劑(Diana G.D.等，Compounds，compositions andmethods for treatment of hepatitis C，US專利第5,633,358號；Diana G.D.等，Piperidine derivatives，pharmaceutical compositions thereof andtheir use in the treatment of hepatitis C，PCT WO 97/36554)；
(9)聚合酶抑制劑，例如核苷類似物、膠霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然產(chǎn)物淺藍(lán)菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；
(10)與病毒的5′端非-編碼區(qū)(NCR)延伸的序列互補(bǔ)的反義硫代磷酸酯脫氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，或具有NCR 3’端的核苷326-348以及位于IICN RNA的核心編碼區(qū)的核苷371-388(Alt M.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal of Cellular Physiology，1999，181，251-257)；
(11)IRES-依賴性翻譯抑制劑(IKeda N等，Agent for the preventionand treatment of hepatitis C，Japanese Patent Pub.JP-08268890；Kai Y.等，Prevention and treatment of viral diseases，Japanese Patent Pub.JP-10101591)；
(12)核酸酶抗性核酶(Maccjak，D.J.等，Hepatology 1999，30，abstract 995)；以及
(13)其他各類化合物，包括1-氨基-烷基環(huán)己烷(Gold等的US專利第6,034,134號)、烷基脂質(zhì)(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、維生素E和其他抗氧劑(Chojkier等的US專利第5,922,757號)、角鯊烯、金剛烷胺、膽酸(Ozeki等的US專利第5,846,964號)、N-(膦?；阴；?-L-天冬氨酸(Diana等的US專利第5,830,905號)、苯二甲酰胺(Diana等的US專利第5,633,388號)、多腺苷酸衍生物(Wang等的US專利第5,496,546號)、2′，3′-二脫氧肌苷(Yarchoan等的US專利第5,026,687號)和苯并咪唑(Colacino等的US專利第5,891,874號)。
V.藥物組合物
通過給予患者有效量的在藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑中的活性化合物或藥學(xué)上可接受的前體藥物或其鹽，可以治療被黃病毒或瘟病毒或其基因片段感染的宿主(包括人類)。所述活性物質(zhì)可以由適當(dāng)?shù)耐緩?如經(jīng)口、胃腸外、靜脈、經(jīng)皮、皮下或局部)以液體或固體形式給予。
對于黃病毒或瘟病毒感染而言，所述化合物的優(yōu)選劑量約為每公斤體重患者每天1-50mg、優(yōu)選1-20mg，更通常為每公斤體重患者每天0.1-約100mg。可以根據(jù)待釋放的母體核苷的重量來計(jì)算藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物的有效量范圍。如果所述鹽或前體藥物本身具有活性的話，那么可以如上述用所述鹽或前體藥物的重量或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他方法估計(jì)有效量。
以任何適當(dāng)劑型的單位形式可以方便地給予所述化合物，包括(但不限于)每單位劑型中含有7-3000mg、優(yōu)選70-1400mg活性化合物的劑型?？诜┝客ǔ７奖銥?0-1000mg。
理想的是以下面的方式給予的活性組分，即使該活性化合物的血漿峰濃度約為0.2-70μM、優(yōu)選約1.0-10μM。該目標(biāo)可以通過如靜脈注射0.1-5％活性組分的溶液(任選為鹽水溶液)或者給予活性組分的大藥丸(bolus)來達(dá)到。
藥物組合物中的活性化合物的濃度取決于該藥的吸收、失活和排泄率以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素。應(yīng)該注意劑量也應(yīng)隨所要緩解的疾病的嚴(yán)重性而有所變化。同時(shí)還應(yīng)該理解，對于特定的患者而言，根據(jù)個(gè)體的需要以及根據(jù)給予或監(jiān)測該組合物給藥的人員的專業(yè)判斷應(yīng)隨著時(shí)間對具體的給藥方案進(jìn)行調(diào)整，而且前述的濃度范圍僅是示例性的，并不意欲來限制所要求保護(hù)的組合物的范圍或?qū)嵤??？梢砸淮涡越o予所述活性組分，也可以將其分為數(shù)個(gè)小劑量以不同的時(shí)間間隔給予。
所述活性化合物的優(yōu)選給藥方式為經(jīng)口給藥?？诜M合物通常包括惰性稀釋劑或可食用的載體?？梢詫⑵溲b入明膠膠囊中，也可以將其壓制成片劑。用于經(jīng)口給予治療時(shí)，可以將活性化合物與賦形劑混和并以片劑、藥片或膠囊劑的形式使用。組合物中也可以加入藥學(xué)上可配伍的粘合劑、和/或輔助劑。
片劑、丸劑、膠囊劑和藥片等可以含有下列組分或者類似性質(zhì)的化合物粘合劑如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂或Sterotes；助流劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精和矯味劑，如薄荷油、水楊酸甲酯或橙類矯味劑(orange flavoring)。當(dāng)所述單位劑型為膠囊劑時(shí)，除上述類型的物質(zhì)外，該劑型中還可以含有液體載體，如脂肪油。此外，單位劑型還可以含有各種改變該劑型的物理形式的其他物質(zhì)，如糖包衣物、蟲膠或其他腸包衣劑。
也可以將所述化合物作為酏劑、懸浮劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠等的組分給予。除所述活性化合物外，糖漿劑可以含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑以及矯味劑。
也可以將所述化合物或其藥學(xué)上可接受的前體藥物或鹽與其他不影響所需作用的活性物質(zhì)、或者與補(bǔ)充所需作用的物質(zhì)混和，如抗生素、抗真菌劑、抗炎劑或其他抗病毒藥，包括其他的核苷化合物。用于胃腸外、皮內(nèi)、皮下或局部使用的溶液或懸浮液可以包括下列組分無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、固定油(fixed oils)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，如芐醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩沖劑，如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)節(jié)張力的試劑，如氯化鈉或葡萄糖。胃腸外制劑可以裝入安瓿、一次性注射器或多劑量的玻璃或塑料小瓶中。
如果通過靜脈注射給藥，那么優(yōu)選的載體為生理鹽水或磷酸鹽緩沖液(PBS)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述活性化合物與可以保護(hù)所述化合物不從體內(nèi)快速清除的載體一起制備制劑，如控釋制劑，包括植入物和微囊遞藥系統(tǒng)?？梢圆捎每缮锝到獾暮蜕锵嗳莸木酆衔?，如亞乙基乙烯基的乙酸酯、聚酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，制備此類制劑的方法是顯而易見的。上述物質(zhì)可以購自Alza Corporation。
脂質(zhì)體懸浮劑(該制劑中包括靶向感染細(xì)胞的脂質(zhì)體，其中具有病毒抗原的單克隆抗體)也是優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的載體?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，如述于US專利第4522811號(在此引入該專利文獻(xiàn)作參考)的方法，制備這樣的制劑。例如，通過將適當(dāng)?shù)闹|(zhì)(如硬脂酰磷脂酰乙醇胺、硬脂酰磷脂酰膽堿、arachadoyl磷脂酰膽堿和膽甾醇)溶于無機(jī)溶劑中、然后蒸發(fā)并在容器表面形成干燥的脂質(zhì)薄膜來制備脂質(zhì)體制劑。隨后向容器中加入所述活性化合物或其單磷酸酯、二磷酸酯和/或三磷酸酯衍生物的水溶液。接著用手旋轉(zhuǎn)容器從而使脂質(zhì)物質(zhì)與容器表面脫離并使脂質(zhì)聚合體分散，由此形成脂質(zhì)體懸浮劑。
VI.活性化合物的制備方法
可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法來合成本發(fā)明的核苷。具體而言，通過使適當(dāng)改性的糖烷基化、接著糖基化，或者先使核苷糖基化再烷基化，可以完成本發(fā)明的核苷的合成。下列非限定性實(shí)施方案說明獲得本發(fā)明的核苷的部分通用方法。
A.1’-C-支鏈核苷的通用合成方法
通過下面的通用方法之一，可以制備下式結(jié)構(gòu)的1’-C-支鏈核糖核苷
其中
BASE為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R8和R10獨(dú)立為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成π鍵；和
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為烷基、鹵代烷基(如CF3)、鏈烯基或炔基(如烯丙基)；且
X為O、S、SO2或CH2。
1)由內(nèi)酯改性獲得
該方法的關(guān)鍵原料為適當(dāng)取代的內(nèi)酯。所述內(nèi)酯可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)、取代和環(huán)化技術(shù)制備。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如Greene等在Protective Groups inOrganic Synthesis (John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的方法，可以用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、優(yōu)選?；蚣坠柰榛鶎λ鰞?nèi)酯進(jìn)行任選保護(hù)。然后使所述保護(hù)的內(nèi)酯與適當(dāng)?shù)呐己显噭如有機(jī)金屬碳親核試劑(例如格氏試劑、有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R6-SiMe3)]在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑中、在適當(dāng)?shù)臏囟认屡己?，得?’-烷基化糖。
然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Townsend在Chemistryof Nucleosides and Nucleotides(Plenum Press，1994)中所教導(dǎo)的那樣，使任選活化的糖偶合于BASE上。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、適合的溫度下，采用路易斯酸，如四氯化錫、四氯化鈦或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，使?；奶桥己嫌诩坠柰榛膲A上。
隨后，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對核苷進(jìn)行脫保護(hù)。
在具體的實(shí)施方案中，需要1’-C-支鏈核糖核苷。流程1示出了核糖核苷的合成方法?；蛘?，需要脫氧核糖核苷。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程1
2.另外的1’-C-支鏈核糖核苷的制備
該方法的關(guān)鍵原料為適當(dāng)取代的己糖。所述己糖可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)(如通過堿處理)、取代和偶合技術(shù)制備。可以對所述己糖進(jìn)行選擇性保護(hù)得到適當(dāng)?shù)牧秽?，如Townsend在Chemistry of Nucleosides and Nucleotides(PlenumPress，1994)中教導(dǎo)的那樣。
可以將1’-羥基任選活化為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，例如分別通過?；螓u化活化為?；螓u素。然后，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，如Townsend在Chemistry of Nucleosides and Nucleotides(PlenumPress，1994)中教導(dǎo)的那樣，使任選活化的糖偶合于BASE上。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、適合的溫度下，采用路易斯酸，如四氯化錫、四氯化鈦或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，使?；奶桥己嫌诩坠柰榛膲A上?；蛘撸谌谆坠柰榛谆撬狨ゴ嬖谙?，使鹵代糖偶合于甲硅烷基化堿上。
如果所述1’-CH2-OH為保護(hù)的，那么可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法對其進(jìn)行選擇性脫保護(hù)。將產(chǎn)生的伯羥基官能化得到各種C-支鏈核苷。例如，用適當(dāng)?shù)倪€原劑，將伯羥基還原為甲基?；蛘?，在還原前對羥基進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，首先將所述伯羥基氧化為醛，然后使其與碳親核試劑(例如格氏試劑、有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R6-SiMe3)在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑中、在適當(dāng)?shù)臏囟认屡己稀?br> 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，需要l’-C-支鏈核糖核苷。流程2示出了核糖核苷的合成方法?；蛘撸枰撗鹾颂呛塑?。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程2
此外，根據(jù)相同的通用方法(1或2)，采用相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體作為原料，可以制備本發(fā)明化合物相應(yīng)的L-對映體。B.2’-C-支鏈核苷的通用合成方法通過下面的通用方法之一，可以制備下式結(jié)構(gòu)的2’-C-支鏈核糖核苷
其中
BASE為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成π鍵；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為烷基、鹵代烷基(如CF3)、鏈烯基或炔基(如烯丙基)；且
X為O、S、SO2或CH2。
1.用適當(dāng)改性的糖使核堿(nucleobase)糖基化獲得
該方法的關(guān)鍵原料為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(LG)，如酰基或鹵素取代的具有2’-OH和2’-H的適當(dāng)取代的糖。所述糖可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)、取代、氧化和還原技術(shù)制備。然后，在適當(dāng)?shù)臏囟认隆⒃诳上嗳莸娜軇┲?，采用適當(dāng)?shù)难趸瘎υ撊〈奶沁M(jìn)行氧化，得到2’-改性的糖?？赡艿难趸瘎榄偹乖噭?鉻酸和硫酸的混合物)、科林試劑(二吡啶Cr(vI)氧化物)、Corey試劑(氯代鉻酸吡啶鎓)、重鉻酸吡啶鎓、酸式重鉻酸鹽(aciddichromate)、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、相轉(zhuǎn)移催化劑，如鉻酸或聚合物負(fù)載的高錳酸鹽、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳、乙酸鈀、米爾文-龐道夫-沃萊試劑(叔丁醇鋁和另一種酮)以及N-溴代琥珀酰亞胺。
接著使有機(jī)金屬碳親核試劑(例如格氏試劑、有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R6-SiMe3)與所述酮在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑中、在適當(dāng)?shù)臏囟认屡己?，得?’-烷基化糖。然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，任選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、優(yōu)選用?；蚣坠柰榛鶎υ撏榛奶沁M(jìn)行保護(hù)。
隨后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Townsend在Chemistryof Nucleosides and Nucleotides(Plenum Press，1994)中所教導(dǎo)的那樣，使任選保護(hù)的糖偶合于BASE上。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲小⑦m合的溫度下，采用路易斯酸，如四氯化錫、四氯化鈦或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，使酰化的糖偶合于甲硅烷基化的堿上?；蛘撸谌谆坠柰榛谆撬狨ゴ嬖谙?，使鹵代糖偶合于甲硅烷基化的堿上。
此后，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對核苷進(jìn)行脫保護(hù)。
在具體的實(shí)施方案中，需要2’-C-支鏈核糖核苷。流程3示出了核糖核苷的合成方法?；蛘?，需要脫氧核糖核苷。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程3
2.預(yù)形成的核苷的改性
該方法的關(guān)鍵原料為具有2’-OH和2’-H的適當(dāng)取代的核苷。所述核苷可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)制備。然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，任選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、優(yōu)選用酰基或甲硅烷基對該核苷進(jìn)行保護(hù)。
隨后在適當(dāng)?shù)臏囟认?、在可相容的溶劑中，采用適當(dāng)?shù)难趸瘎υ撨m當(dāng)保護(hù)的核苷進(jìn)行氧化，得到2’-改性的糖?？赡艿难趸瘎榄偹乖噭?鉻酸和硫酸的混合物)、科林試劑(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Corey試劑(氯代鉻酸吡啶鎓)、重鉻酸吡啶鎓、酸式重鉻酸鹽、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、相轉(zhuǎn)移催化劑，如鉻酸或聚合物負(fù)載的高錳酸鹽、C12-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳、乙酸鈀、米爾文-龐道夫-沃萊試劑(叔丁醇鋁和另一種酮)以及N-溴代琥珀酰亞胺。
接著根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對核苷進(jìn)行脫保護(hù)。
在具體的實(shí)施方案中，需要2’-C-支鏈核糖核苷。流程4示出了核糖核苷的合成方法。或者，需要脫氧核糖核苷。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程4
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，需要L-對映體。因此，根據(jù)與前述相同的通用方法，采用相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體作為原料，可以制備本發(fā)明化合物相應(yīng)的L-對映體。
C.3’-C-支鏈核苷的通用合成方法
通過下面的通用方法之一，可以制備下式結(jié)構(gòu)的3’-C-支鏈核糖核苷
其中
BASE為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成π鍵；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為烷基、鹵代烷基(如CF3)、鏈烯基或炔基(如烯丙基)；且
X為O、S、SO2或CH2。
1.用適當(dāng)改性的糖使核堿糖基化獲得
該方法的關(guān)鍵原料為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(LG)，如?；螓u素取代的具有3’-OH和3’-H的適當(dāng)取代的糖。所述糖可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)差向異構(gòu)、取代、氧化和還原技術(shù)制備。然后，在適當(dāng)?shù)臏囟认?、在可相容的溶劑中，采用適當(dāng)?shù)难趸瘎υ撊〈奶沁M(jìn)行氧化，得到3’-改性的糖。可能的氧化劑為瓊斯試劑(鉻酸和硫酸的混合物)、科林試劑(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Corey試劑(氯代鉻酸吡啶鎓)、重鉻酸吡啶鎓、酸式重鉻酸鹽、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、相轉(zhuǎn)移催化劑，如鉻酸或聚合物負(fù)載的高錳酸鹽、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳、乙酸鈀、米爾文-龐道夫-沃萊試劑(叔丁醇鋁和另一種酮)以及N-溴代琥珀酰亞胺。
接著使有機(jī)金屬碳親核試劑(例如格氏試劑、有機(jī)鋰、二烷基銅鋰或在TBAF中的R6-SiMe3)與所述酮在適當(dāng)?shù)姆琴|(zhì)子性溶劑中、在適當(dāng)?shù)臏囟认屡己?，得?’-C-支鏈糖。然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，任選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、優(yōu)選用?；蚣坠柰榛鶎υ?’-C-支鏈糖進(jìn)行保護(hù)。
隨后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Townsend在Chemistryof Nucleosides and Nucleotides(Plenum Press，1994)中所教導(dǎo)的那樣，使任選保護(hù)的糖偶合于BASE上。例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?、適合的溫度下，采用路易斯酸，如四氯化錫、四氯化鈦或三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，使?；奶桥己嫌诩坠柰榛膲A上?；蛘?，在三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯存在下，使鹵代糖偶合于甲硅烷基化的堿上。
此后，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對核苷進(jìn)行脫保護(hù)。
在具體的實(shí)施方案中，需要3’-C-支鏈核糖核苷。流程5示出了核糖核苷的合成方法?；蛘?，需要脫氧核糖核苷。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程5
2.預(yù)形成的核苷的改性
該方法的關(guān)鍵原料為具有3’-OH和3’-H的適當(dāng)取代的核苷。所述核苷可以購買獲得，也可以通過已知的方法，包括標(biāo)準(zhǔn)偶合技術(shù)制備。然后根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，任選用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)、優(yōu)選用?；蚣坠柰榛鶎υ摵塑者M(jìn)行保護(hù)。
隨后在適當(dāng)?shù)臏囟认?、在可相容的溶劑中，采用適當(dāng)?shù)难趸瘎υ撨m當(dāng)保護(hù)的核苷進(jìn)行氧化，得到2’-改性的糖?？赡艿难趸瘎榄偹乖噭?鉻酸和硫酸的混合物)、科林試劑(二吡啶Cr(VI)氧化物)、Corey試劑(氯代鉻酸吡啶鎓)、重鉻酸吡啶鎓、酸式重鉻酸鹽、高錳酸鉀、MnO2、四氧化釕、相轉(zhuǎn)移催化劑，如鉻酸或聚合物負(fù)載的高錳酸鹽、Cl2-吡啶、H2O2-鉬酸銨、NaBrO2-CAN、NaOCl的HOAc溶液、亞鉻酸銅、氧化銅、阮內(nèi)鎳、乙酸鈀、米爾文-龐道夫-沃萊試劑(叔丁醇鋁和另一種酮)以及N-溴代琥珀酰亞胺。
接著根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在ProtectiveGroups in Organic Synthesis(John Wiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對核苷進(jìn)行脫保護(hù)。
在具體的實(shí)施方案中，需要3’-C-支鏈核糖核苷。流程6示出了核糖核苷的合成方法?；蛘?，需要脫氧核糖核苷。需要得到這樣的核苷時(shí)，可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員共知的方法，如Greene等在Protective Groups in Organic Synthesis(JohnWiley和Sons，第二版，1991)中教導(dǎo)的那樣，對形成的核糖核苷進(jìn)行任選保護(hù)，然后用適當(dāng)?shù)倪€原劑還原2’-OH。任選，對所述2’-OH進(jìn)行活化以有助于其還原，如通過Barton還原反應(yīng)。
流程6
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，需要L-對映體。因此，根據(jù)與前述相同的通用方法，采用相應(yīng)的L-糖或核苷L-對映體作為原料，可以制備本發(fā)明化合物相應(yīng)的L-對映體。
實(shí)施例
實(shí)施例1通過6-氨基-9-(1-脫氧-β-D-呋喃阿洛酮糖基(psicofuranosyl))嘌呤制備1’-C-甲基核糖腺嘌呤(riboadenine)
根據(jù)公開的方法(J.Farkas和F.Sorm的“核酸組分及其類似物.XCIV.6-氨基-9-(1-脫氧-β-D-呋喃阿洛酮糖基)嘌呤的合成”，Collect.Czech.Chem.Commun.1967，32，2663-2667；J.Farkas，Collect.Czech.Chem.Commun.1966，31，1535)，也可以制備目標(biāo)化合物(流程7)。
流程7
以類似的方法，但是采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，可以制備下列式I的核苷
Q其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式IV的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式VII的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式VIII的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式IX的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XVI的核苷
其中
實(shí)施例2制備2′-C-甲基核糖腺嘌呤
根據(jù)公開的方法(R.E.Harry-O’kuru，J.M.Smith和M.S.Wolfe，″A short，flexible route toward 2′-C-branched ribonucleosides″，J.Org.Chem.1997，62，1754-1759)，制備目標(biāo)化合物(流程8)。
流程8
(a)Dess-Martin periodinane；(b)MeMgBr/TiCl4；(c)BzCl，DMAP，Et3N；(d)雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N6-苯甲酰基腺嘌呤，TMSOTf；(e)NH3/MeOH
根據(jù)類似的方法，但是采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式II的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式V的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式X的核苷
其中
或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XI的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XII的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XVII的核苷
其中
實(shí)施例3制備3’-C-甲基核糖腺嘌呤
根據(jù)公開的方法(R.F.Nutt，M.J.Dickinson，F(xiàn).W.Holly和E.Walton的″Branched-chain sugar nucleosides.III.3′-C-methyladenine″，J.Org.Chem.1968，33，1789-1795)，制備目標(biāo)化合物(流程9)。
流程9(a)RuO2/NaIO4；(b)MeMgI/TiCl4；(c)HCl/MeOH/H2O；(d)BzCl/吡啶；(e)AcBr，HBr/AcOH；(f)氯代汞基-6-苯甲酰氨基嘌呤；(g)NH3/MeOH.。
根據(jù)類似的方法，但是采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式III的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式VI的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XIII的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XIV的核苷
其中或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XV的核苷
其中
或者，采用適當(dāng)?shù)奶呛袜奏せ蜞堰蕢A，制備下列式XVIII的核苷
其中
VII.抗黃病毒或瘟病毒活性
化合物通過抑制黃病毒或瘟病毒聚合酶、通過抑制復(fù)制周期所需的其他酶或者通過其他途徑，可以顯示抗黃病毒或瘟病毒活性。
實(shí)施例
將受試化合物以200μM的初始濃度溶于DMSO中，然后用培養(yǎng)液系列稀釋。
除特別指明外，使小兒倉鼠腎臟(BHK-21)(ATCC CCL-10)和BosTaurus(BT)(ATCC CRL 1390)細(xì)胞生長于37℃、濕化的CO2(5％)環(huán)境中。使BHK-21細(xì)胞在加有2mM L-谷氨酰胺、10％胎牛血清(FBS，Gibco)和Earle’s BSS的Eagle MEM中傳代，調(diào)節(jié)使其中含有1.5g/L碳酸氫鈉和0.1mM非必需氨基酸。使BT細(xì)胞在Dulbecco改性的Eagle氏培養(yǎng)基中傳代，該培養(yǎng)基中含有4mM L-谷氨酰胺和10％馬血清(HS，Gibco)，并調(diào)節(jié)使其中含有1.5g/L碳酸氫鈉、4.5g/L葡萄糖和1.0mM丙酮酸鈉。在75cm3的培養(yǎng)瓶中，分別用疫苗株17D(YFV-17D)(Stamaril_，Pasteur Merieux)和牛腹瀉病毒(BVDV)(ATCC VR-534)感染BHK和BT細(xì)胞。于37℃下孵育3天后，觀察到顯著的致細(xì)胞病變效應(yīng)。將培養(yǎng)物冷凍-融溶三次，離心去除細(xì)胞碎片，將上清液分成等份，于-70℃儲存。分別使BHK-21和BT細(xì)胞在24孔培養(yǎng)板上生長至匯合，測定YFV-17D和BVDV的效價(jià)。
實(shí)施例4核苷磷酸化為活性的三磷酸酯的測定
為測定所述化合物在細(xì)胞中的代謝機(jī)制，由American TypeCulture Collection(Rockville，MD)獲得HepG2細(xì)胞，并使其生長于225cm3組織培養(yǎng)瓶中的補(bǔ)充有非必需氨基酸和1％青霉素-鏈霉素的極限必需培養(yǎng)基中。每三天更換培養(yǎng)基一次并每周將細(xì)胞傳代一次。通過與30ml胰蛋白酶-EDTA接觸10分鐘并用培養(yǎng)基連續(xù)洗滌三次，使貼壁單層脫離，然后將匯合的HepG2細(xì)胞以每孔2.5×106個(gè)細(xì)胞的濃度接種于6孔培養(yǎng)板中，與10μM[3H]標(biāo)記的活性化合物(500dpm/pmol)接觸一定時(shí)間。將這些細(xì)胞保持于37℃、5％ CO2環(huán)境中。于選定的時(shí)間點(diǎn)，用冰冷的磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌細(xì)胞三次。將細(xì)胞沉積物與60％甲醇一起于-20℃孵育過夜、接著再用20μl冷甲醇在冰浴上提取一小時(shí)，從而提取細(xì)胞內(nèi)的活性化合物及其代謝物。然后合并提取物，在過濾的空氣流輕輕吹拂下干燥，于-20℃儲存至進(jìn)行HPLC分析。將HPLC分析獲得的初步結(jié)果列于表1中。
表1
[pmol/百萬個(gè)細(xì)胞]
實(shí)施例5在恒河猴中進(jìn)行生物利用度測定
在研究開始前1周，經(jīng)手術(shù)向恒河猴體內(nèi)植入留置(chronic)靜脈導(dǎo)管和皮下靜脈入口(VAp)，以利于血液收集和進(jìn)行體格檢查，包括血液學(xué)和血清化學(xué)評價(jià)，記錄體重。每次給予各只猴(共6只)的活性化合物中約含有250μCi活性的[3H]，即以10mg/kg的劑量以5mg/ml的濃度給予β-D-2’-CH3-riboG，經(jīng)靜脈大劑量(bolus)給藥(3只猴，IV)，或者經(jīng)口管飼法給藥(3只猴，PO)。在每次測定給予的制劑的量之前，對每只給藥注射器進(jìn)行稱重。在指定的時(shí)間間隔(大約在給藥前18-0小時(shí)、給藥后0-4、4-8和8-12小時(shí))，通過盤收集器(pan catch)收集尿樣并進(jìn)行處理。同樣，在指定的時(shí)間間隔(在給藥前、給藥后0.25、0.5、1、2、3、6、8、12和24小時(shí))，通過所述留置靜脈導(dǎo)管和VAP或者在留置靜脈導(dǎo)管方法不可行的情況下通過外周血收集血樣。對血樣和尿樣進(jìn)行分析，得到峰濃度(Cmax)、達(dá)到峰濃度的時(shí)間(Tmax)、曲線下面積(AUC)、劑量半衰期(T1/2)、清除率(CL)、穩(wěn)態(tài)容積和分布(Vss)和生物利用度(F)，將這些值分別列于表2和表3中，并制成圖2和圖3。
表2在恒河猴中的口服生物利用度
表3β-D-2′-CH3-riboG在恒河猴中的藥代動(dòng)力學(xué)
實(shí)施例6骨髓毒性測定
由正常健康志愿者收集人骨髓細(xì)胞，根據(jù)Sommadossi J-P，Carlisle R在“Toxicity of 3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶和9-(1，3-二羥基-2-丙氧基甲基)鳥嘌呤體外對正常人造血前期細(xì)胞的毒性”(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1987；31452-45)中和Sommadossi J-P，Schinazi RF，Chu CK，Xie M-Y在“2’，3’-二脫氧-3′-硫代胞嘧啶的(-)-和(+)-對映體對正常人骨髓前期細(xì)胞中的毒性比較”(Biochemical Pharmacology 1992；441921-1925)中所述的方法，通過菲克帕克梯度離心分離單核細(xì)胞。采用雙層軟瓊脂或甲基纖維素方法進(jìn)行培養(yǎng)物的CFU-GM和BFU-E測定。用組織培養(yǎng)液稀釋藥物并過濾。于37℃、在濕化的含有5％CO2的空氣環(huán)境中14-18天后，采用倒裝顯微鏡對多于50個(gè)細(xì)胞的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)。表4中的結(jié)果以與溶劑對照培養(yǎng)物相比，在藥物存在下菌落形成抑制百分比表示。表4人骨髓毒性CFU-GM和BFU-E Clonogenic測定
實(shí)施例7線粒體毒性測定
根據(jù)Pan-Zhou X-R，Cui L，Zhou X-J，Sommadossi JP，Darley-Usmer VM在“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒核苷類似物對HepG2細(xì)胞中的線粒體功能的分化作用”(Antimicrob Agents Chemother 2000；44496-503)的教導(dǎo)，采用上述方法，在12孔培養(yǎng)板中培養(yǎng)HepG2細(xì)胞。與藥物接觸4天后，采用Boehringer乳酸測定試劑盒測定培養(yǎng)物中乳酸含量。根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測定的細(xì)胞數(shù)目將乳酸含量歸一化。將該測定獲得的初步結(jié)果列于表5中。
表5線粒體毒性研究(L-乳酸測定)
FIAU β-D-2’-CH3-riboC
實(shí)施例8細(xì)胞毒性測定
將細(xì)胞以5×103-5×104/孔的量接種于96孔培養(yǎng)板的生長培養(yǎng)液中，于37℃、濕化的CO2(5％)環(huán)境中孵育過夜。然后加入含有藥物的系列稀釋液的新的生長培養(yǎng)液。孵育4天后，用50％ TCA固定培養(yǎng)物，用硫代羅丹明B進(jìn)行染色。于550nm測定光密度。細(xì)胞毒性濃度以將細(xì)胞數(shù)目減少50％所需的濃度表示(CC50)。所得數(shù)據(jù)列于表6中。
表6MDBK與人肝細(xì)胞瘤
實(shí)施例9細(xì)胞保護(hù)測定(CPA)
基本上根據(jù)Baginski，S.G.；Pevear，D.C.；Seipel，M.；Sun，S.C.C.；Benetatos，C.A.；Chunduru，S.K.；Rice，C.M.和M.S.Collett在“抗瘟病毒化合物的作用機(jī)制”(PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986)中所述的方法，進(jìn)行該測定。在使用前24小時(shí)，將MDBK細(xì)胞(ATCC)接種于96孔培養(yǎng)板中(每孔4000個(gè)細(xì)胞)。以每個(gè)細(xì)胞0.02個(gè)蝕斑形成單位的感染復(fù)數(shù)(MOI)用BVDV(NADL株，ATCC)感染，向感染和未感染的細(xì)胞中加入受試化合物的系列稀釋液，DMSO在培養(yǎng)液中的終濃度為0.5％。每種稀釋液一式四份。調(diào)節(jié)細(xì)胞濃度和接種的病毒，以保證細(xì)胞在整個(gè)試驗(yàn)過程中繼續(xù)生長并且在感染四天后在未處理的對照組中90％以上細(xì)胞遭到病毒誘導(dǎo)的破壞。四天后，用50％TCA固定培養(yǎng)板，用硫代羅丹明B進(jìn)行染色。于550nm處，采用讀板儀讀出各孔的光密度。將50％有效濃度(EC50)值定義為使病毒的細(xì)胞毒性作用減少50％的化合物的濃度。所得數(shù)據(jù)列于表7中。圖4和圖5給出了β-D-2′-CH3-riboG和利巴韋林的50％有效濃度(EC50)值的圖示。圖6比較了β-D-2′-CH3-riboG、β-D-2′-CH3-riboC、β-D-2′-CH3-riboU、β-D-2′-CH3-riboA和利巴韋林的CPA測定結(jié)果。
表7細(xì)胞保護(hù)測定
實(shí)施例10空斑數(shù)降低測定
在完全相同的兩塊24孔培養(yǎng)板上，通過空斑數(shù)降低測定檢測各種化合物的有效濃度。每孔用100PFU病毒對細(xì)胞單層進(jìn)行感染。然后，向所述單層中加入受試化合物的MEM系列稀釋液，所述MEM中補(bǔ)充有2％滅活血清和0.75％甲基纖維素。將培養(yǎng)物再于37℃孵育3天，然后用50％乙醇和0.8％結(jié)晶紫固定，洗滌并風(fēng)干。然后對空斑進(jìn)行計(jì)數(shù)測定獲得90％病毒抑制所需的濃度，結(jié)果列于表8。圖7為空斑數(shù)降低測定結(jié)果的圖示。圖8為在逐漸增加濃度的β-D-2′-CH3-riboU存在下，BVDV空斑形成的圖示。
表8通過空斑數(shù)降低測定法測定對病毒的抑制作用
實(shí)施例11產(chǎn)量減少測定
在完全相同的兩塊24孔培養(yǎng)板上，通過產(chǎn)量減少測定檢測各種化合物使病毒負(fù)載減少6-log所需的化合物濃度。該測定根據(jù)Baginski，S.G.；Pevear，D.C.；Seipel，M.；Sun，S.C.C.；Benetatos，C.A.；Chunduru，S.K.；Rice，C.M.和M.S.Collett在“瘟病毒抗病毒化合物的作用機(jī)制”(PNAS USA 2000，97(14)，7981-7986)中所述的方法進(jìn)行，僅作微小的改動(dòng)。簡言之，在使用前24小時(shí)，將MDBK細(xì)胞接種于24孔培養(yǎng)板中(每孔2×105個(gè)細(xì)胞)，然后以每個(gè)細(xì)胞0.1個(gè)PFU的感染復(fù)數(shù)(MOI)用BVDV(NADL株)感染。向細(xì)胞中加入受試化合物的系列稀釋液，DMSO在生長培養(yǎng)液中的終濃度為0.5％。每種稀釋液一式三份。三天后，通過三個(gè)冷凍-融溶循環(huán)使細(xì)胞培養(yǎng)物裂解(細(xì)胞單層和上清液)，由空斑測定對病毒產(chǎn)量進(jìn)行定量。簡言之，在用前24小時(shí)，將MDBK細(xì)胞接種于6孔培養(yǎng)板上(每孔5×105個(gè)細(xì)胞)。用0.2ml受試溶胞產(chǎn)物接種細(xì)胞1小時(shí)，洗滌并用0.5％瓊脂糖的生長培養(yǎng)基溶液鋪層。三天后，用3.5％甲醛固定細(xì)胞單層，用1％結(jié)晶紫w/v，在50％乙醇中的溶液)染色以觀察空斑。計(jì)數(shù)空斑，測定病毒負(fù)載減少6-log的濃度，結(jié)果列于表9中。圖9為由該產(chǎn)量減少測定中獲得的結(jié)果的圖示。圖8為在增加濃度的β-D-2′-CH3-riboC存在下BVDV產(chǎn)量減少的圖示。
表9獲得6-log減少的化合物濃度實(shí)施例12細(xì)胞毒性對比表10總結(jié)了本發(fā)明的兩種化合物(即β-D-1′-CH3-riboA和β-D-2′-CH3-riboA)與RBV(“利巴韋林”)在各種細(xì)胞系中的細(xì)胞毒性。
表10細(xì)胞毒性對比*(CC50)*使細(xì)胞存活率減少50％所需的化合物濃度(μM)。
β-D-1′-CH3-riboA和β-D-2′-CH3-riboA的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
β-D-1’-CH3-riboA β-D-2’-CH3-riboA
表11總結(jié)了β-D-1′-CH3-riboA和β-D-2′-CH3-riboA對黃病毒和瘟病毒屬的數(shù)種病毒的抗病毒活性。
表11抗病毒活性對比*(EC50)*使空斑數(shù)減少50％所需的化合物濃度(μM)。使用下列病毒細(xì)胞系BVDC-BT、YFV-BHK、PICO(Cosxackie B1和Polio Sabin)/VSV-Vero。
表12總結(jié)了β-D-2′-CH3-riboG、β-D-2′-CH3-riboC和β-D-2′-CH3-riboU對黃病毒和瘟病毒屬的兩種病毒的抗病毒活性和毒性。
表12抗病毒活性對比*(EC50)*使空斑數(shù)減少50％所需的化合物濃度(μM)。使用下列病毒細(xì)胞系BVDC-BT和YFV-BHK。**使細(xì)胞存活率減少50％所需的化合物濃度(μM)。
β-D-2′-CH3-riboG、β-D-2′-CH3-riboC和β-D-2′-CH3-riboU的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下
β-D-2’-CH3-riboG β-D-2’-CH3-riboCβ-D-2’-CH3-riboU
表13總結(jié)了本發(fā)明的數(shù)種化合物在三種不同的測定中的抗病毒的活性。
表13采用BVDV進(jìn)行各種測定
前述申請人已經(jīng)參照優(yōu)選的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述。但是，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，由前述對本發(fā)明進(jìn)行的詳細(xì)描述可以進(jìn)行各種變化和改變也是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
2.式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；且
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
3.式III的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
4.式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
5.式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4、NR4NR5或SR；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
6.式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
7.選自式VII、VIII和IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；且
X為O、S、SO2或CH2。
8.式X、XI和XII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；且
X為O、S、SO2或CH2。
9.選自式XIII、XIV和XV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
10.式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
11.式XVII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為氫、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
12.式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
13.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
14.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
15.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
16.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
17.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
18.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
19.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
20.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
21.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
22.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
23.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
24.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
25.前述權(quán)利要求1-24中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物為劑量單位形式。
26.權(quán)利要求187所述的化合物，其中所述劑量單位含有10-1500mg所述化合物。
27.權(quán)利要求187或188所述的化合物，其中所述劑量單位為片劑或膠囊劑。
28.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式I中R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；且
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
29.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式II中R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4NR5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
30.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式III中R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在芳基中的定義相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
31.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式IV中R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
32.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式V中R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
33.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
在式VI中R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
34.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
式中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
35.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
式中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
36.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
37.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2，NH2，-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2或-N(?；?2；R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
38.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
39.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
40.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
41.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
42.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
43.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
44.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
45.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
46.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
47.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
48.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
49.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
50.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
51.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下式結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑
52.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
53.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
54.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4、NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
55.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
56.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
57.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
58.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
59.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式X、XI或化合物XII或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物，；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
60.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
61.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
62.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、N(?；?2；
R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
63.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
64.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
65.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
66.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
67.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
68.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
69.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
70.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
71.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
72.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
73.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
74.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
75.用于治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒的藥用組合物，該組合物包括有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥
76.前述權(quán)利要求28-75中任何一項(xiàng)所述的藥用組合物，其中所述化合物為劑量單位形式。
77.權(quán)利要求76所述的藥用組合物，其中劑量單位含有10-1500mg所述化合物。
78.權(quán)利要求75或76所述的藥用組合物，其中所述劑量單位為片劑或膠囊劑。
79.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
80.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
81.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4、NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
82.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
83.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
84.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
85.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
86.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
87.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生這樣的化合物，其中R1，R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
88.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
89.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
90.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
91.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
92.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
93.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
94.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
95.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
96.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
97.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
98.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
99.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
100.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
101.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
102.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括給予抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
103.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
104.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
105.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
106.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
107.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
108.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
109.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式VII、VIII或IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
110.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生這樣的化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
111.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式XIII、XIV或XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
112.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
113.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R10為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
114.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種其他的有效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生這樣的化合物，其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
115.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有的效抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
116.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
117.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
118.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
119.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
120.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
121.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
122.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
123.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
124.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
125.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
126.治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的方法，該方法包括將抗病毒有效量的下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種有效的抗病毒藥聯(lián)合給予或交替給予
127.前述權(quán)利要求79-126中任何一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物為劑量單位形式。
128.權(quán)利要求127所述的方法，其中劑量單位含有10-1500mg所述化合物。
129.權(quán)利要求127或128所述的方法，其中所述劑量單位為片劑或膠囊劑。
130.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
131.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
132.式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
133.式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
134.式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
135.式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生這樣的化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
136.選自式VII、VIII和IX的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
137.式X、XI或XII的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
138.選自式XIII、XIV和XV的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；和
X為O、S、SO2或CH2。
139.式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
140.式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；R10為氫、烷基(包括低級烷基)氯、溴或碘；或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
141.式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
142.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
143.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
144.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
145.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
146.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
147.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
148.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
149.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
150.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
151.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
152.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
153.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染中的用途
154.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
155.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
156.式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1和X2獨(dú)立選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
157.式IV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H，磷酸根(包括單、二或三磷酸根和穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在芳基中的定義相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級酰基)，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
158.式V化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4；和
R4和R5獨(dú)立為氫、?；?包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
159.式VI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；和
Y為氫、溴、氯、氟、碘、OR4，NR4R5或SR4；
X1選自H，直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，CO-烷基，CO-芳基，CO-烷氧基烷基，氯，溴，氟，碘，OR4，NR4NR5或SR4，和
R4和R5獨(dú)立為氫、酰基(包括低級?；?，或烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基和環(huán)丙基)。
160.選自式VII、VIII和IX化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、2-Br-乙基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、CF3，氯，溴，氟，碘，NO2，NH2，-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
161.式X、XI或XII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺酰基，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生這樣的化合物，其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7為氫、OR3、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
162.選自式XIII、XIV和XV化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1、R2和R3獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；酰基(包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1、R2和R3獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；和
X為O、S、SO2或CH2。
163.式XVI化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級?；?；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；谆酋；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(酰基)2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R8和R10獨(dú)立為H，烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，R7和R10，R8和R9，或R8和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
164.式XVII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺?；推S基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(?；?、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、Br-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(酰基)、-O(低級酰基)、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R10為氫、烷基(包括低級烷基)氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R7和R10可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
165.式XVIII化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
其中
Base為在此定義的嘌呤或嘧啶堿；
R1和R2獨(dú)立為H；磷酸根(包括一磷酸根、二磷酸根、三磷酸根，或穩(wěn)定的磷酸根前體)；?；?包括低級酰基)；烷基(包括低級烷基)；磺酸酯，包括烷基或芳烷基磺?；?，包括甲磺酰基和芐基，其中所述苯基任選被一個(gè)或多個(gè)與在此對芳基的定義中相同的取代基取代；脂質(zhì)，包括磷脂；氨基酸；碳水化合物；肽；膽甾醇；或其他藥學(xué)上可接受的離去基團(tuán)，當(dāng)體內(nèi)給予時(shí)，能夠產(chǎn)生其中R1和R2獨(dú)立為H或磷酸根的化合物；
R6為氫、羥基、烷基(包括低級烷基)、疊氮基、氰基、鏈烯基、炔基、BR-乙烯基、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(低級烷基)、-O(?；?、-O(低級?；?、-O(烷基)、-O(低級烷基)、-O(鏈烯基)、氯、溴、氟、碘、NO2、NH2、-NH(低級烷基)、-NH(酰基)、-N(低級烷基)2、-N(?；?2；
R7和R9獨(dú)立為氫、OR2、烷基(包括低級烷基)、鏈烯基、炔基、BR-乙烯基、O-鏈烯基、氯、溴、碘、NO2、氨基、低級烷基氨基或二(低級烷基)氨基；
R8為H、烷基(包括低級烷基)、氯、溴或碘；
或者，R7和R9，或R8和R9可以結(jié)合形成鍵；和
X為O、S、SO2或CH2。
166.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
167.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
168.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
169.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
170.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
171.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
172.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
173.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
174.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
175.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
176.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
177.下面結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在用于生產(chǎn)治療或預(yù)防宿主黃病毒或瘟病毒感染的藥物中的用途
178.前述權(quán)利要求130-177中任何一項(xiàng)所述的化合物的用途，其中所述化合物為劑量單位形式。
179.權(quán)利要求101所述的化合物的用途，其中劑量單位含有178-1500mg所述化合物。
180.權(quán)利要求178或179所述的化合物的用途，其中所述劑量單位為片劑或膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明提供治療黃病毒或瘟病毒感染的宿主的方法和組合物，包括給予黃病毒或瘟病毒治療有效量的說明書中描述的1’、2’或3’－改性的核苷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前體藥物。
文檔編號A61P31/14GK1468249SQ0181318
公開日2004年1月14日 申請日期2001年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者J·-P·索馬多斯, J -P 索馬多斯, P·拉科拉, 評 申請人:艾登尼科斯(開曼)有限公司, 卡利亞里大學(xué)研究院