專利名稱：介質(zhì)研磨的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及介質(zhì)研磨，尤其涉及使用兩種尺寸分布的研磨介質(zhì)的介質(zhì)研磨以獲得細顆粒固體材料，其中介質(zhì)留在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)，而細顆粒從研磨介質(zhì)中分離出來。
用來實現(xiàn)顆粒尺寸減小的研磨機的實例包括膠體磨、搖擺磨、球磨、介質(zhì)磨、立式球磨、噴射磨、振動磨和高壓均化機。尺寸減小的方法在美國專利4,006,025、4,294,916、4,294,917、4,940,654、4,950,586和4,927,744以及英國專利1,570,362中已有所述。
在粉碎與研磨過程中，研磨介質(zhì)與被研磨固體材料即被研磨基體的反復碰撞導致基體反復破斷，基體顆粒的尺寸隨之減小。當用介質(zhì)研磨法來減小基體顆粒的尺寸時，該工藝通常在一臺研磨機上進行，研磨機包含一個研磨室，研磨室含有研磨介質(zhì)、擬研磨固體材料或基體以及一種介質(zhì)和基體懸浮于其中的液態(tài)或氣態(tài)流體載體。研磨室中的物質(zhì)用攪拌器攪拌，該攪拌器把能量傳輸?shù)窖心ソ橘|(zhì)上。在高能碰撞中，介質(zhì)與基體的加速碰撞會打碎、切斷、破裂或減小固體基體材料的尺寸并導致基體顆粒尺寸的全面減小以及基體平均顆粒尺寸分布的全面減小。
研磨介質(zhì)一般選自許多致密且堅硬的材料，如沙、鋼、碳化硅、陶瓷、硅酸鋯、鋯和釔的氧化物、玻璃、氧化鋁、氧化鈦和某些聚合物如交聯(lián)聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯。有時優(yōu)選聚合物介質(zhì)而不選傳統(tǒng)的無機介質(zhì)，因為它們在研磨中不會因降解而在被研磨基體中沉積金屬氧化物和可溶性鹽，而且能盡量減少研磨期間的pH波動和化學變化。這類變化會影響分散體的穩(wěn)定性、水解某些固體并改變研磨性能。介質(zhì)的幾何形狀可隨應用而變，但使用最普遍的是球珠和圓柱珠。
研磨介質(zhì)可具有多種尺寸和包括大研磨介質(zhì)顆粒和較小研磨介質(zhì)顆粒的尺寸分布。研磨介質(zhì)的尺寸分布可以是窄的，這時介質(zhì)在尺寸上基本均勻或接近于均勻?；蛘咭部梢杂貌恢挂环N窄尺寸分布的介質(zhì)。如果用所有介質(zhì)基本上都可以被區(qū)分為不是這種尺寸即是那種尺寸的兩種明顯不同的介質(zhì)尺寸，則研磨介質(zhì)的尺寸分布可以描述為雙峰分布。雙峰尺寸分布的研磨介質(zhì)常用于含一個孔眼小于所用介質(zhì)中最小尺寸的分離器的研磨室中。這樣一個分離器或篩網(wǎng)將不允許雙峰或?qū)挿植冀橘|(zhì)尺寸中所用的任何尺寸的介質(zhì)通過研磨室出來?；蛘哐心ソ橘|(zhì)也可足夠細，使所有研磨介質(zhì)都能通過分離器或篩網(wǎng)的孔眼而從研磨室出來。或者研磨分離器孔眼的尺寸可以小到足以阻止一種尺寸分布的介質(zhì)(即較大尺寸)通過而允許另一尺寸分布的介質(zhì)(即較小尺寸分布的研磨介質(zhì))通過。
適用于減小固體基體顆粒尺寸的研磨機可以按間歇模式或連續(xù)或半連續(xù)模式操作。以連續(xù)模式操作的研磨機常常包括一種分離器或篩網(wǎng)之類的裝置，目的是將研磨介質(zhì)與被研磨固體基體中較大的顆粒一起留在研磨機的研磨區(qū)或研磨室內(nèi)，同時允許被研磨基體中較小的顆粒，即產(chǎn)品基體顆粒，以循環(huán)或分立的通過模式從研磨室流出。循環(huán)常以基體懸浮在流體載體相中的分散體形式，如淤漿、懸浮體、分散體或膠體，從研磨室流進一個通常受攪拌的容器中，然后通常要借助于一臺泵又回到研磨室。分離器或篩網(wǎng)有效地位于研磨室的出口處。這類同時進行研磨和介質(zhì)分離的方法叫做“動態(tài)介質(zhì)分離”。
在連續(xù)研磨基體的另一種方法中，以連續(xù)模式操作的研磨機可以包括下述一種裝置將被研磨固體基體中較大的顆粒留在研磨機的研磨區(qū)或研磨室內(nèi)，同時允許被研磨基體中較小的顆粒，即產(chǎn)品基體顆粒，與研磨介質(zhì)一起以循環(huán)或分立的通過模式從研磨室流出。在循環(huán)模式中，懸浮在流體載體中的產(chǎn)品基體顆粒與介質(zhì)，通?？恳慌_泵，從研磨室通過分離器與篩網(wǎng)流進一個通常受攪拌的容器，然后又回到研磨室。
在連續(xù)研磨基體的再一種方法中，以連續(xù)模式操作的研磨機可包括下述一種裝置將被研磨固體基體中較大的顆粒和大尺寸研磨介質(zhì)留在研磨機的研磨區(qū)或研磨室內(nèi)，同時允許被研磨基體中較小的顆粒，即基體產(chǎn)品顆粒，以及小尺寸研磨介質(zhì)一起以循環(huán)或分立通過模式從研磨室流出。在循環(huán)模式中，懸浮在流體載體中的產(chǎn)品基體顆粒與小尺寸介質(zhì)顆粒，通?？恳慌_泵，從研磨室通過分離器或篩網(wǎng)流進一個通常受攪拌的容器，然后又回到研磨室。
在間歇法中，研磨介質(zhì)、流體載體和被研磨基體都留在容器內(nèi)直到破碎的基體顆粒已減小到所要求的尺寸或可能達到的最小尺寸為止。然后利用研磨室出口處的一個分離器或篩網(wǎng)將流體載體和產(chǎn)品基體顆粒從介質(zhì)顆粒中分離出來。
為了將介質(zhì)留在研磨機中，已開發(fā)了多種技術(shù)，包括介質(zhì)分離器，如旋轉(zhuǎn)間隙分離器、篩網(wǎng)、濾篩、離心助篩和類似裝置，以便物理上限制介質(zhì)從研磨機流出。介質(zhì)留下來的原因是研磨介質(zhì)的尺寸大于尺寸已減小的基體顆粒能通過的孔眼。
在用球磨機(如Abbe Ball Mills)或攪拌球磨機(如Union ProcessAttritor)的間歇法中，分散體與研磨介質(zhì)的分離在研磨完成后進行，通常是通過一個孔眼尺寸小于研磨介質(zhì)的篩網(wǎng)或濾篩或過濾器。一般地說，篩網(wǎng)固定在研磨容器上，而淤漿靠重力或泵通過過濾器排出容器?；蛘?，淤漿也可以被強迫從容器中排出，方法是在容器中裝料時要用壓縮氣體。但是用較大尺寸的研磨介質(zhì)，實際上可能會限制研磨過程中所形成的最終基體顆粒的尺寸。
近些年來，已轉(zhuǎn)變到在固體基體的傳統(tǒng)介質(zhì)研磨工藝中用小研磨介質(zhì)來制備各種涂料、顏料分散體、攝影材料、藥物分散體等。使用較小尺寸的介質(zhì)所獲得的優(yōu)點，包括基體顆粒尺寸較快的減小速率和更快達到較小的基體顆粒尺寸分布，成為研磨過程的產(chǎn)物，即更有效的粉碎。傳統(tǒng)介質(zhì)研磨機設(shè)計上的改進，如Netzsch LMC和Drais DCP研磨機，已加進了較小尺寸的孔眼，它們允許較大的研磨介質(zhì)與小至250-300μm或更小的基體顆粒發(fā)生物理分離。但是，即使用最好的現(xiàn)有機器設(shè)計，一般都不可能使用小于約250-300μm的介質(zhì)，因為在研磨室附近分離篩的堵塞和由介質(zhì)的流體壓實而引起不可接受的壓力。對于工業(yè)應用，一般認為，受介質(zhì)分離器篩網(wǎng)的限制，為留住介質(zhì)顆粒，研磨介質(zhì)的下限尺寸為350μm。
使用小于傳統(tǒng)介質(zhì)研磨機中篩網(wǎng)孔眼尺寸的介質(zhì)已能將固體基體的顆粒尺寸減小到約50μm的量級。例如，Czekai等在美國專利5,513,803和5,718,388中公開，使用超細研磨介質(zhì)來制備用于成像元件和顏料中的細顆粒。但是，要將研磨介質(zhì)分離器的間隙選到至少為較小介質(zhì)尺寸的2-10倍才能使較小的介質(zhì)和尺寸已減小的基體產(chǎn)品顆粒通過研磨機中的分離器間隙。這就需要在研磨室中不斷加入較小介質(zhì)與基體的混合物并不斷從研磨室中移出較小介質(zhì)與尺寸已減小的基體產(chǎn)品的混合物。此外，從較小尺寸的研磨介質(zhì)中移出基體產(chǎn)品需要有一個后續(xù)的分離步驟。同時使用較大尺寸介質(zhì)留在研磨室中而較小尺寸介質(zhì)不留在研磨室中的大尺寸與小尺寸介質(zhì)的混合物，仍需要在研磨后有一個后續(xù)步驟以分離已研磨基體產(chǎn)品與較小的介質(zhì)。
Liversidge等在美國專利5,145,684和歐洲專利申請498,492中描述了由表面已吸附有表面改性劑的藥物或x-射線造影劑組成的可分散顆粒，所述表面改性劑的吸附量足以維持小于約400nm的有效平均顆粒尺寸。這種顆粒的制備方法是將藥物或成像劑分散在液態(tài)分散介質(zhì)中，在有剛性研磨介質(zhì)存在下進行濕研磨。Liversidge等不提倡使用有至少兩種尺寸分布如下的研磨介質(zhì)的連續(xù)研磨法其中一種尺寸分布小于介質(zhì)研磨機研磨室內(nèi)介質(zhì)分離裝置的孔眼，以及其中研磨介質(zhì)在研磨室內(nèi)與藥劑分離而研磨介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
Bruno等在1992年11月25日提交的題為《研磨藥物的方法》的美國專利申請?zhí)?7/981,639中公開了細研磨藥物組分的聚合物研磨介質(zhì)。
美國專利5,662,279描述了用剛性研磨介質(zhì)研磨化合物淤漿以減小化合物顆粒的尺寸。但是，從研磨介質(zhì)中分離產(chǎn)品是在一個下述后續(xù)步驟中完成的真空濾過一個連接在浸于淤漿中的導管上的可移除過濾探頭。
美國專利5,470,583和5,336,507公開了用荷電磷脂作為濁點改性劑制備納米顆粒的方法。
美國專利5,302,401公開了利用一種表面改性劑和一種吸附在其上的防凍劑形成納米顆粒的方法。
美國專利5,478,705公開了一種制備適用于攝影、電子照相或熱傳遞成像單元的平均顆粒尺寸小于1μm的化合物固體顆粒的方法，該方法包括在包含聚合物樹脂的研磨介質(zhì)存在下研磨該化合物。
美國專利5,500,331公開了一種制備適用于涂料的顏料或適用于成像單元的化合物等材料的亞微米顆粒的方法，該方法包含在平均顆粒尺寸小于約100μm的研磨介質(zhì)存在下研磨試劑。在一個優(yōu)選實施方案中，研磨介質(zhì)是聚合物樹脂。
美國專利5,518,187公開了一種制備藥物或診斷成像劑顆粒的方法，該方法包括在包含一種聚合物樹脂的研磨介質(zhì)存在下研磨藥物或成像劑。該專利還公開了一種制備藥物與診斷成像劑的方法用剛性研磨介質(zhì)進行研磨，以把所述顆粒減小到亞微米尺寸，其中，所述研磨介質(zhì)基本上是球狀，顆粒尺寸范圍為0.1-3mm，并包含一種聚合物樹脂。
美國專利5,534,270公開了一種制備無菌納米結(jié)晶藥物顆粒的方法，該方法包含下列步驟提供一種在水中溶解度小于10mg/ml的藥物；把平均顆粒尺寸小于3mm的剛性研磨介質(zhì)去除熱原；混合并熱壓該藥物與剛性研磨介質(zhì)；在熱壓的藥物與剛性研磨介質(zhì)的分散介質(zhì)如水中加入一種表面改性劑并充分濕磨該藥物，使之保持有效平均顆粒尺寸小于400nm。剛性研磨介質(zhì)選自下列一組硅酸鋯珠、經(jīng)氧化鎂穩(wěn)定化的氧化鋯和玻璃珠。
美國專利5,657,931公開了一種制備成像劑中所用的一種基本上不溶于水的非聚合物有機化合物的細固體顆粒水分散體的方法，該方法包含下列步驟形成所述化合物固體顆粒與一種HLB值至少為8的兩親水溶性或水分散性嵌段聚合物分散劑的粗制含水淤漿，然后研磨該淤漿，研磨時間要足以得到小于0.5μm所需尺寸的顆粒。
美國專利5,704,556公開了一種快速形成膠體顆粒的方法，該方法包含下列步驟在攪拌介質(zhì)研磨機中加入一種平均顆粒尺寸小于1μm的淤漿原料，淤漿中包括約5-10重量％的分散劑；在低粘度流體中固體總含量小于約50重量％；在研磨機中加入選自鋯、玻璃和釔增韌氧化鋯的直徑小于100μm的陶瓷珠；在研磨機中裝料體積超過90％；以至少20m/s的端線速度操作研磨機；限制駐留時間小于約2分鐘，從而使產(chǎn)自原料的顆粒的平均顆粒尺寸小于約0.1μm。在一個方面，陶瓷珠的直徑不大于原料顆粒平均顆粒尺寸的約100倍。
美國專利5,862,999公開了一種研磨治療或診斷劑顆粒的方法，其中，在平均顆粒尺寸小于約100μm的剛性研磨介質(zhì)存在下研磨試劑。由該研磨方法得到的治療與診斷劑顆粒的平均尺寸小于約500nm。
美國專利5,902,711公開了一種形成電子照相有機調(diào)色顏料化合物研磨固體顆粒的方法，該方法包含下列步驟在聚合物研磨介質(zhì)存在下研磨該化合物在液態(tài)有機介質(zhì)連續(xù)相中的固體顆粒，以減小該化合物顆粒的平均尺寸。液態(tài)連續(xù)相如烯類不飽和可聚合單體，包含一種非交聯(lián)形式研磨介質(zhì)聚合物的溶劑，而研磨介質(zhì)有足夠的交聯(lián)度，目的是防止聚合物研磨介質(zhì)在液態(tài)連續(xù)相中于25℃ 4小時內(nèi)體積溶脹50％。聚合物研磨介質(zhì)，在加入液態(tài)有機連續(xù)相之前的未溶脹狀態(tài)下，平均顆粒尺寸小于約100μm?；衔镱w粒被研磨到平均顆粒尺寸小于100nm。研磨介質(zhì)聚合物包含苯乙烯和二乙烯基苯單體的聚合物。
國際專利申請WO99/39700描述了從藥物學活性原理和一種復合材料制備亞微米納米顆粒的方法，所述復合材料由至少一種類脂物質(zhì)和至少一種兩親物質(zhì)組成，方法是用高壓均化法，在一個高于構(gòu)成該復合材料至少一種材料的熔點的溫度下，并在有一種或多種含水表面活性劑作為表面活性物質(zhì)存在下，形成該復合材料的微乳液，然后冷卻該微乳液以形成固體顆粒的分散體。
美國專利5,922,355公開了一種用顆粒尺寸減小法或沉淀法制備亞微米尺寸微觀顆粒的方法，在顆粒尺寸減小法中，要讓固體材料連續(xù)保持在材料熔點以下減小尺寸一段時間，在沉淀法中，用磷脂作為表面活性物質(zhì)并結(jié)合其它表面改性劑來穩(wěn)定化顆粒，以控制顆粒尺寸長大并提高儲存穩(wěn)定性。除磷脂以外，使用一種或多種表面改性劑使體均顆粒尺寸值比單用磷脂而不用其它表面活性物質(zhì)(表面活性劑)和相同能量輸入時所能達到的值小得多，同時使組合物在儲存期間顆粒尺寸不容易長大。在顆粒尺寸減小時磷脂與表面活性劑同時存在。
美國專利5,700,471公開了一種把在水中溶解度低的多種化合物的顆粒尺寸減小到5微米以下的方法簡單地將這類化合物暴露于一個高于各自熔點的溫度下，以渦流將它們分散在含水或有機相中，然后冷卻該相，形成細顆粒分散體。
美國專利4,880,634描述了一種生產(chǎn)含藥物活性物質(zhì)的賦形劑體系的方法，用于由類脂納米顆粒在水中的膠體懸浮體組成的口服藥。該方法包含下列步驟形成至少一種表面活性劑、一種藥物活性物質(zhì)和至少一種類脂的混合物的熔體，將該熔體混合物在一個高于類脂熔點的溫度下分散在水溶液中以形成類脂納米顆粒，然后將該懸浮體冷卻到類脂的熔點以下。在此方法中，藥學有效物質(zhì)在制備類脂納米顆粒期間完全溶于類脂或類脂混合物中。
美國專利5,091,187和5,091,188公開了使不溶于水的藥物作為帶磷脂涂層微晶體的水分散體而成為可注射的方法。將這種結(jié)晶藥物減小到50nm-10μm的方法是，在有磷脂或其它成膜兩親類脂存在下進行超聲處理或引起高剪切的其它處理。
WO97/14407公開了用下述方法制備的不溶于水的生物活性化合物的顆粒，包括平均尺寸為100nm-300nm的藥物在內(nèi)將該化合物溶于溶液，然后在有合適表面改性劑存在下將該溶液噴進壓縮氣體、液體或超臨界流體中。
將不溶于水的藥物配制成小顆粒在藥物傳遞上的優(yōu)點在Pace等在Pharmaceutical Technology，1999.3的綜述“不溶性藥物的新型可注射配方”中已有所述，其內(nèi)容包括于此供參考。
目前需要提供一種改進的研磨和介質(zhì)分離方法，特別是利用小于350μm的介質(zhì)，其中研磨介質(zhì)要留在研磨室內(nèi)而在載體流體中的被研磨基體顆粒要與介質(zhì)分開。
本發(fā)明的目的是要提供一種能制造重均顆粒尺寸小于100μm的超細顆粒分散體的研磨方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種研磨方法，該方法能利用重均尺寸小于100μm的研磨介質(zhì)，這種介質(zhì)可以與超細顆粒分散體分開而不會堵塞介質(zhì)分離器。
還有一個目的是提供一種研磨方法，其中研磨介質(zhì)不需從研磨容器中移出就能完成介質(zhì)/分散體分離。
發(fā)明簡述我們已發(fā)現(xiàn)一種在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)有孔眼尺寸S0的篩網(wǎng)介質(zhì)分離器存在下研磨固體基體的研磨方法，在其中實現(xiàn)了上述目的。在本發(fā)明中，研磨介質(zhì)包含一種大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)的混合物。大尺寸介質(zhì)的尺寸為S1，所有顆粒都大于S0；它們通不過分離器，因此將留在研磨室內(nèi)。小尺寸介質(zhì)的尺寸為S2，它至少小于S1，優(yōu)選小于S0。在該發(fā)明中，大尺寸介質(zhì)任選地在有流體載體存在下加入研磨室。該大尺寸介質(zhì)形成一個深底過濾器，它包含一系列分布、堆積和層疊在研磨室出口篩網(wǎng)上的相互接觸的研磨介質(zhì)以及研磨介質(zhì)顆粒之間的孔洞、隧道和間隙。小尺寸介質(zhì)大于深底過濾器中的孔洞、隧道和間隙，因此即使它們比分離器的孔眼小也通不過該深底過濾器。然后，將包含擬研磨的固體、流體載體、小尺寸介質(zhì)和任選的另外一些大尺寸介質(zhì)的團聚體直接加進或從任選地攪拌料庫或貯罐中泵入研磨室，研磨該固體以形成固體基體的極細顆粒。該極細顆粒小于研磨室內(nèi)存在的最小的介質(zhì)尺寸。在研磨過程中，至少靠近出口篩網(wǎng)的一部分深底過濾器不受攪拌。在研磨期間和研磨之后，大介質(zhì)顆粒和小介質(zhì)顆粒通不過深底過濾器，因此留在研磨室內(nèi)。而流體載體和小到足以通過深底過濾器中的間隙、孔洞和隧道的被研磨產(chǎn)品基體的極細顆粒，則能流出研磨室并與研磨介質(zhì)分離。獲得的極細顆粒作為在流體載體中的分散體，不含研磨介質(zhì)。
在本發(fā)明研磨方法的另一個實施方案中，將尺寸S1大于S0的大尺寸介質(zhì)或平均尺寸為S1、所有顆粒尺寸都大于S0的大尺寸介質(zhì)分布加入介質(zhì)研磨機中的研磨室。讓大尺寸介質(zhì)在介質(zhì)研磨機研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)處形成一個深底過濾器。該深底過濾器包含在孔眼尺寸為S0的篩網(wǎng)上的一層或數(shù)層大尺寸介質(zhì)。將包含一種擬研磨固體基體和尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介質(zhì)或平均尺寸S2小于S0的小尺寸介質(zhì)分布或所述小尺寸介質(zhì)和另外一些大尺寸介質(zhì)的混合物的團聚體加入研磨室。該固體基體受介質(zhì)的機械研磨而形成基體產(chǎn)品的極細顆粒。該極細的研磨產(chǎn)物基體顆粒作為在流體載體中的分散體不斷從研磨室中移出并與流體載體一起通過深底過濾器從而與小和大介質(zhì)分離。研磨期間，深底過濾器中至少有一層大介質(zhì)基本保持不受研磨室內(nèi)任何其它研磨介質(zhì)或基體顆?；蛄黧w載體運動的攪拌或擾動。不論大尺寸研磨介質(zhì)或小尺寸研磨介質(zhì)都不會通過分離器的孔眼從研磨室移出。通過深底過濾器的流體載體可以被另加的流體載體所取代，或者，也可以任選地以極細的研磨基體顆粒在流體載體中的分散體形式，循環(huán)回介質(zhì)研磨機。
按照本發(fā)明的一個實施方案，我們已發(fā)現(xiàn)一種制備被研磨基體固體顆粒在流體載體中的分散體的方法，它包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地含有附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨基體的固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體，以產(chǎn)生極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從介質(zhì)中分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S2，它小于S0；極細的被研磨基體顆粒的尺寸分布為S3且小于所有的小介質(zhì)，以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
在本發(fā)明的另一方面，研磨介質(zhì)包含一種大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)的混合物。大尺寸介質(zhì)的尺寸為S1，所有顆粒都大于S0；它們通不過分離器，因此將留在研磨室內(nèi)。小尺寸介質(zhì)的尺寸為S2，它至少小于S1，優(yōu)選小于S0。在本發(fā)明中，將大尺寸介質(zhì)任選地在有流體載體存在下加入研磨室。大尺寸介質(zhì)形成一個深底過濾器，它包含一系列分布、堆積和層疊在研磨室出口篩網(wǎng)上的相互接觸的研磨介質(zhì)以及研磨介質(zhì)顆粒之間的孔洞、隧道和間隙。小尺寸介質(zhì)大于該深底過濾器中的孔洞、隧道和間隙，因此通不過深底過濾器，即使它們小于分離器中的孔眼。然后，將包含擬研磨固體、流體載體、小尺寸介質(zhì)和任選附加的大尺寸介質(zhì)的團聚體加入研磨室，該固體受研磨而形成固體基體的極細顆粒。該極細顆粒小于研磨室內(nèi)存在的最小介質(zhì)的尺寸。在研磨過程中，至少靠近出口篩網(wǎng)的一部分深底過濾器不受攪動。在研磨期間和研磨之后，大介質(zhì)顆粒和小介質(zhì)顆粒通不過深底過濾器，所以留在研磨室內(nèi)。流體載體和小到足以通過深底過濾器中的間隙、孔洞和隧道的被研磨產(chǎn)品基體的極細顆粒，則能通過研磨室流出并與研磨介質(zhì)分離。獲得的極細顆粒作為在流體載體中的分散體，不含研磨介質(zhì)。
在本發(fā)明研磨方法的另一個實施方案中，將尺寸S1大于S0的大尺寸介質(zhì)或平均尺寸為S1、所有顆粒都大于S0的大尺寸介質(zhì)分布加入研磨機的研磨室內(nèi)。大尺寸介質(zhì)可在介質(zhì)研磨機研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)處形成一個深底過濾器。該深底過濾器包含在孔眼為S0的出口篩網(wǎng)上的一層或數(shù)層大尺寸介質(zhì)。將包含一種擬研磨固體基體和尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介質(zhì)，或平均尺寸S2小于S0的小尺寸研磨介質(zhì)分布，或所述小尺寸介質(zhì)與附加大尺寸介質(zhì)的混合物的團聚物加入研磨室。固體基體受介質(zhì)的機械研磨，形成基體產(chǎn)物的極細顆粒。將研磨產(chǎn)物基體的極細顆粒作為在流體載體中的分散體不斷從研磨室移出并與流體載體一起通過深底過濾器從而與小和大介質(zhì)分離。在研磨期間，深底過濾器中至少有一層大介質(zhì)基本保持不受研磨室內(nèi)任何其它研磨介質(zhì)或基體顆?；蛄黧w載體的運動所攪動或擾動?；旧蠜]有大尺寸研磨介質(zhì)或小尺寸研磨介質(zhì)會通過分離器的孔眼而從研磨室中移出。通過深底過濾器的流體載體能被附加的流體載體所取代，或者也可以任選地以研磨基體的極細顆粒在流體載體中的分散體形式又循環(huán)回介質(zhì)研磨機。
按照本發(fā)明的這個實施方案，我們已發(fā)現(xiàn)一種制備被研磨基體的固體顆粒在流體載體中的分散體的方法，該方法包含下列步驟(e)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(f)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地包含附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨基體的固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(g)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體以產(chǎn)生被研磨基體極細的產(chǎn)品顆粒；以及(h)通過所述深底過濾器從介質(zhì)中基本分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S2，它小于S0；被研磨基體極細顆粒的尺寸分布為S3且小于所有的小介質(zhì)，以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)基本上留在研磨室內(nèi)。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，研磨是在研磨室內(nèi)通過高速混合作為流體載體中分散體的所述固體團聚體和介質(zhì)進行的。
利用該方法，固體基體的研磨及研磨基體與研磨介質(zhì)的分離，在介質(zhì)同時用于研磨和分離步驟這一點上合二為一。在研磨期間和研磨之后，介質(zhì)分離篩網(wǎng)的堵塞現(xiàn)象被消除了。與傳統(tǒng)的介質(zhì)分離方法不同，利用由大尺寸介質(zhì)組成的深底過濾器，分散體的損失最小。設(shè)計深底過濾器和篩網(wǎng)的尺寸，以在同一步驟中完成介質(zhì)分離和分散體的純化。
在該方法適用于許多商品化介質(zhì)尺寸并適用于研磨包括迄今已提及的許多基體材料的同時，該方法尤其適用于以極細的介質(zhì)，如尺寸小于350μm的研磨介質(zhì)來研磨基體，這些極細介質(zhì)用該方法能有效地與被研磨基體分離開來。在有能在研磨室出口篩網(wǎng)上形成較小介質(zhì)通不過的深底過濾器的較大尺寸介質(zhì)存在下，可以用大于350μm的研磨介質(zhì)作為小尺寸介質(zhì)。
取決于目標用途和應用，大尺寸研磨介質(zhì)的尺寸范圍最大可達目前介質(zhì)研磨機中所用的最大尺寸介質(zhì)。在一個方面，大尺寸介質(zhì)能選自鋼珠、鋼丸、滾珠軸承等。大尺寸介質(zhì)的平均尺寸可以如10cm、5cm、2cm、1cm、50mm、10mm、5mm、2mm、1mm、0.5mm和0.2mm。較小尺寸的研磨介質(zhì)可選為小于較大尺寸研磨介質(zhì)乘以0.5倍，更優(yōu)選乘以0.3倍。
研磨介質(zhì)不需要從研磨室內(nèi)移出，這就盡量減少了被研磨基體和介質(zhì)的處理且盡量減少了污染機會。
在一個優(yōu)選實施方案中，基體材料可以是一種藥品化合物，如用來治療一種疾病或作為一種診斷劑的藥物或藥物配方。這種藥品化合物或配方可以用小顆粒與大顆粒研磨介質(zhì)的混合物以間歇法或連續(xù)法進行研磨，以獲得分散在流體載體中的亞微米基體顆粒。
本發(fā)明的另一個優(yōu)點是提供了一種能使用超細研磨介質(zhì)，如尺寸小于350μm的顆粒，以連續(xù)或間歇研磨法進行研磨的方法。
其優(yōu)點之一是，研磨期間深底過濾器同時限制較大尺寸和較小尺寸分布的介質(zhì)但允許被研磨基體的極細顆粒通過，因而便利于固體基體的研磨及基體的極細產(chǎn)品顆粒與大和小尺寸分布研磨介質(zhì)的分離以及與通不過深底過濾器的殘余基體大顆粒的分離。
本發(fā)明特別有利的特點是，提供了一種制備極細顆粒的藥劑，特別是水溶性不良的或不溶于水的治療與診斷劑的方法。
本發(fā)明的還有一個優(yōu)點是提供了一種在研磨工藝中能使用超細研磨介質(zhì)如顆粒尺寸小于350μm的研磨方法。
其它優(yōu)點，當結(jié)合附圖閱讀時，從參考下述優(yōu)選實施方案的描述中將變得顯而易見。
圖2是一臺介質(zhì)研磨機的示意圖，它適用于在有由大尺寸研磨介質(zhì)組成的深底過濾器存在下以連續(xù)法研磨基體。
圖3表示在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)，小尺寸研磨介質(zhì)、大尺寸研磨介質(zhì)和分離器或篩網(wǎng)孔眼的相對尺寸分布圖。
圖4是本發(fā)明深底過濾器示意圖，它包含限制小尺寸研磨介質(zhì)通過分離器篩網(wǎng)孔眼，但允許在流體載體中被研磨基體的極細產(chǎn)品顆粒通過分離器篩網(wǎng)的大尺寸研磨介質(zhì)。
發(fā)明詳述按照本發(fā)明，公開了一種制備被研磨基體固體顆粒在流體載體中的分散體的方法，該方法包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地包含附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨基體的固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體以產(chǎn)生極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從介質(zhì)中分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為小于S0的S2；極細的被研磨基體顆粒的尺寸分布為S3且小于所有的小介質(zhì)；以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
我們已發(fā)現(xiàn)一種在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)有孔眼尺寸為S0的篩網(wǎng)或介質(zhì)分離器存在下研磨固體基體的研磨方法，在其中實現(xiàn)了上述目的。在本發(fā)明中，研磨介質(zhì)包含一種大尺寸介質(zhì)與小尺寸介質(zhì)的混合物。大尺寸介質(zhì)的尺寸為S1，所有顆粒都大于S0；它們通不過分離器，因此將留在研磨室內(nèi)。小尺寸介質(zhì)的尺寸為S2，它至少小于S1，優(yōu)選小于S0。在本發(fā)明中，大尺寸介質(zhì)任選地在有流體載體存在下加入研磨室。一些(例如總數(shù)的約1％-約99％，優(yōu)選總數(shù)的約1％-50％)大尺寸介質(zhì)形成一個深底過濾器，它包含一系列分布、堆積和層疊在研磨室出口篩網(wǎng)上的相互接觸的研磨介質(zhì)以及介質(zhì)顆粒之間的孔洞、隧道和間隙。小尺寸介質(zhì)大于深底過濾器中的孔洞、隧道和間隙，因此會被深底過濾器擋住，即使它們比分離器的孔眼小。在一個優(yōu)選實施方案中，小尺寸介質(zhì)將通不過深底過濾器。然后，將包含擬研磨固體、流體載體、小尺寸介質(zhì)和任意附加大尺寸介質(zhì)的團聚體加進研磨室，固體受研磨形成固體基體的極細顆粒。該極細顆粒小于研磨室內(nèi)存在的最小介質(zhì)尺寸。在研磨過程中，至少靠近出口篩網(wǎng)的一部分深底過濾器不受攪拌。在研磨期間和研磨之后，大尺寸介質(zhì)顆粒和小尺寸介質(zhì)顆粒受深底過濾器的限制而基本上被留在研磨室內(nèi)。流體載體和小到足以通過深底過濾器中的間隙、孔洞和隧道的被研磨產(chǎn)品基體的極細顆粒，能通過研磨室流出并與研磨介質(zhì)分離。獲得的極細顆粒作為在流體載體中的分散體基本上不含研磨介質(zhì)。
在一個優(yōu)選方面，研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)包含小于1mm的孔眼。
當以本發(fā)明方法的各種實施方案生產(chǎn)微米和亞微米顆粒時，優(yōu)選加入表面活性劑或表面改性劑以穩(wěn)定極細顆粒。表面活性劑可以在研磨過程開始前、研磨期間或研磨過程結(jié)束之后加入。優(yōu)選在尺寸減小研磨過程中存在表面活性劑。在研磨過程中，表面活性劑可以完全或部分地溶于流體或作為液體或固體之類的分離相存在。
在一個優(yōu)選方面，在研磨過程中和研磨之后，大介質(zhì)顆粒和小介質(zhì)顆粒將通不過深底過濾器并留在研磨室內(nèi)，而獲得的極細顆粒作為在流體載體中的分散體不含研磨介質(zhì)。
在本發(fā)明研磨方法的另一個實施方案中，將尺寸S1大于S0的大尺寸介質(zhì)或平均尺寸為S1，其中所有顆粒的尺寸都大于S0的大尺寸介質(zhì)分布加入介質(zhì)研磨機的研磨室。許多這些大尺寸介質(zhì)，例如，大尺寸介質(zhì)數(shù)目中的約1％-約50％，能在介質(zhì)研磨機研磨室內(nèi)出口篩網(wǎng)處形成一個深底過濾器。該深底過濾器包含一層或數(shù)層(優(yōu)選約2-約100層，更優(yōu)選約3-約25層)在孔眼尺寸為S0的出口篩網(wǎng)上的大尺寸介質(zhì)。然后在研磨室內(nèi)加入一種包含擬研磨固體基體和尺寸S2小于S0的小尺寸介質(zhì)或平均尺寸S2小于S0的小尺寸介質(zhì)分布或一種所述小尺寸介質(zhì)和附加大尺寸介質(zhì)的混合物的團聚體。固體基體受介質(zhì)的機械研磨，形成極細的基體產(chǎn)品顆粒。該極細的研磨產(chǎn)品基體顆粒作為在流體載體中的分散體，與流體載體一起不斷從研磨室移出并通過深底過濾器與小介質(zhì)和大介質(zhì)分離。在研磨過程中，深底過濾器中至少有一層大介質(zhì)基本保持不受研磨室內(nèi)任何其它研磨介質(zhì)或基體顆?；蛄黧w載體運動的攪動或擾動。在一個優(yōu)選實施方案中，大尺寸研磨介質(zhì)和小尺寸研磨介質(zhì)都不會通過分離器上的孔眼從研磨室移出。通過深底過濾器的流體載體可以被附加的流體載體本身或含有擬研磨基體，任選地含有已研磨基體和附加流體載體的分散體所置換，或者也可以任選地以研磨基體的極細顆粒在流體載體中的分散體形式循環(huán)回介質(zhì)研磨室。
在優(yōu)選實施方案中，S1比S0至少大1.2倍，優(yōu)選S1比S0至少大1.5倍，更優(yōu)選S1比S0至少大3.0倍。在優(yōu)選實施方案中，S2至多是S0的0.99倍，優(yōu)選S2至多是S0的0.95倍，更優(yōu)選S2至多是S0的0.85倍。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，研磨是在研磨室內(nèi)通過高速混合作為在流體載體中分散體的固體團聚體和介質(zhì)進行的。
本發(fā)明的介質(zhì)研磨和分離過程，包含研磨固體基體以形成極細的產(chǎn)物基體顆粒在流體載體中的分散體，并將極細的產(chǎn)物基體顆粒和流體載體從介質(zhì)中分離出來。該方法可以是間歇法或連續(xù)法。
參考

圖1，本發(fā)明方法的一個實施方案可如下進行。圖1示意了一臺為適用于本發(fā)明間歇研磨與分離所設(shè)計的介質(zhì)研磨機。在圖1中，大尺寸研磨介質(zhì)(未示出)和流體載體通過入口12進入介質(zhì)研磨機15的研磨室16中，并在靠近出口篩網(wǎng)19的區(qū)域18中形成一個深底過濾器。在研磨機裝料期間，可任選地開動攪拌器14，出口20可以打開以允許流體載體從研磨機流出，也可以關(guān)上以容納流體載體。任選地，研磨機中還可以有一個次大篩網(wǎng)17，它包含大尺寸介質(zhì)能通過的網(wǎng)眼。然后在研磨室內(nèi)裝入一種包含擬研磨固體基體、小尺寸研磨介質(zhì)和任意附加流體載體的團聚體。關(guān)閉研磨室的出口20，讓研磨機的裝料量達到13的水平。用由馬達10帶動的攪拌器14攪拌研磨機內(nèi)的物料，優(yōu)選在高速下或以高加速度或減速度進行。當固體基體已被研磨成能通過深底過濾器的極細顆粒時，打開出口20，任選地在壓力下或用泵，將被研磨固體基體的極細顆粒作為在流體載體中的分散體從研磨室中通過深底過濾器移出。研磨介質(zhì)仍留在研磨室內(nèi)，產(chǎn)物基體的極細顆粒作為在流體載體中的分散體被分離出來，基本上不含研磨介質(zhì)。任選地可以在研磨機中加入流體載體以洗出殘留的分散體。
在一個優(yōu)選方面，研磨介質(zhì)仍留在研磨室內(nèi)，極細的產(chǎn)物基體顆粒作為在流體載體中的分散體被分離出來，不含研磨介質(zhì)。
參考圖2，本發(fā)明方法的另一個實施方案可如下進行。圖2示意一臺為適用于本發(fā)明連續(xù)研磨與分離所設(shè)計的介質(zhì)研磨機。在圖2中，大尺寸研磨介質(zhì)(未示出)和流體載體通過入口12加進研磨機15的研磨室16，許多大介質(zhì)在靠近出口篩網(wǎng)19的區(qū)域18中形成一個深底過濾器。在研磨機裝料期間，可任選地開動攪拌器14，出口20可以打開以允許流體載體流出研磨機，也可以關(guān)上以容納流體載體。任選地，在研磨機內(nèi)可以存在一個包含大尺寸介質(zhì)能通過的孔眼的次大篩網(wǎng)17。然后在研磨室內(nèi)裝入一種包含擬研磨固體基體、小尺寸研磨介質(zhì)和任意附加流體載體的團聚體。附加大尺寸研磨介質(zhì)可以與團聚體一起加入或分別加入。不要關(guān)上研磨室的出口20，在研磨機中裝料到13的水平。流體載體借助于泵34由管道系統(tǒng)35通過入口31進入貯罐32。流體載體通過管道系統(tǒng)33從貯罐泵回研磨機入口12。用由馬達10驅(qū)動的攪拌器14攪拌研磨機內(nèi)的物料，優(yōu)選以高速或以高加速度或減速度進行。流體載體不斷從研磨室通過深底過濾器循環(huán)到貯罐。當固體基體被研磨到能通過深底過濾器的極細顆粒尺寸時，產(chǎn)品顆粒的分散體被不斷地轉(zhuǎn)移到貯罐。這一循環(huán)可繼續(xù)到已獲得盡可能細的或所要求的基體顆粒尺寸為止。任選地，可以將該極細的產(chǎn)品顆粒的分散體從貯罐移出，通過除去流體，顆?？梢员环蛛x出來或分散體可以被濃縮，而流體可以再回到研磨室(未示出)收集其它極細的產(chǎn)品顆粒以作為分散體轉(zhuǎn)移到貯罐。到該過程結(jié)束時，介質(zhì)中殘留的被研磨固體基體的極細顆粒可以作為流體載體中的分散體，任選地在壓力下或用泵，從研磨室通過深底過濾器轉(zhuǎn)移到貯罐。所有的研磨介質(zhì)基本上都留在研磨室內(nèi)，而分離出來的極細的基體顆粒作為在流體載體中的分散體基本上不含研磨介質(zhì)。
在一個優(yōu)選方面，所有的研磨介質(zhì)都留在研磨室內(nèi)，而分離出來的極細的產(chǎn)品顆粒作為在流體載體中的分散體不含研磨介質(zhì)。
該介質(zhì)研磨方法使用一個在研磨室出口處的分離器或篩網(wǎng)，以將研磨介質(zhì)留在研磨容器內(nèi)，同時允許極細的產(chǎn)品顆粒(如經(jīng)表面活性劑穩(wěn)定化的極細產(chǎn)品顆粒)和流體載體流出研磨容器。大研磨介質(zhì)顆粒加到研磨室內(nèi)并在出口篩網(wǎng)上形成一個由數(shù)層(例如1-25層或更多)顆粒組成的深底過濾器。該深底過濾器含有限制大和小尺寸研磨介質(zhì)以及尚未研磨到所要求極細尺寸的固體基體通過的間隙、孔洞和隧道。但是，這些間隙、孔洞和隧道將允許流體載體和分散在流體載體中極細的研磨產(chǎn)品基體顆粒通過。
參考圖3，示意了本發(fā)明中分離器孔眼、大尺寸研磨介質(zhì)、小尺寸研磨介質(zhì)和極細的研磨產(chǎn)物基體顆粒間尺寸分布關(guān)系的一個實施方案。在圖3中，極細的研磨產(chǎn)物基體顆粒、小尺寸研磨介質(zhì)、孔眼、大尺寸研磨介質(zhì)的代表性相對尺寸分布S3、S2、S0和S1畫在軸36上，其中相對尺寸從左至右增加。分布的代表性高度都經(jīng)歸一化，不代表在本發(fā)明方法中它們出現(xiàn)的絕對頻率。大研磨介質(zhì)的尺寸分布正如典型的雙峰分布所示，它包含大尺寸分布34和較大尺寸分布35的混合物。但是，大尺寸研磨介質(zhì)的分布可以是大于分布33的任何尺寸研磨介質(zhì)的混合物，只要大尺寸介質(zhì)的混合物形成按照本發(fā)明的深底過濾器即可。在由該圖所示的這個分布中，34和35的尺寸都大于分離器篩網(wǎng)孔眼尺寸分布33中的任何部分。小尺寸研磨介質(zhì)的尺寸分布32被表示為近似正態(tài)尺寸分布，但它能包含小于分離器孔眼尺寸分布33至大于極細顆粒尺寸分布31范圍內(nèi)的任何尺寸的混合物。分離器篩網(wǎng)中孔眼的尺寸分布由分布32表示。該尺寸分布中的所有孔眼都小于包含深底過濾器的大研磨介質(zhì)尺寸分布的所有顆粒，而且在該實施方案中，大于小研磨介質(zhì)尺寸分布中的所有顆粒。極細的產(chǎn)物基體顆粒的尺寸分布表示為31，極細的產(chǎn)物基體顆粒尺寸分布31的所有顆粒都小于小研磨介質(zhì)分布32中的所有顆粒。尺寸分布31將取決于深底過濾器中隧道和孔洞間隙的尺寸，后者很大程度上將取決于大尺寸研磨介質(zhì)的尺寸分布和深底過濾器的尺寸，即在深底過濾器中的層數(shù)。
在介質(zhì)研磨機中的篩網(wǎng)或分離器包含一系列尺寸為S0的孔眼?？籽鄣男问娇梢允欠蛛x器間隙。該系列可以是多組基本平行的狹縫；一個篩或網(wǎng)或多系列分立的幾何孔眼，如方形、矩形、三角形、菱形或其它四邊形、圓形、橢圓形和不規(guī)則形狀的孔眼?？籽劭梢允腔揪鶆虻男螤睿部梢允仟M縫與系列方孔之類形狀的組合以形成一個篩。在分離器孔眼是狹縫的情況下，把狹縫平行長邊之間的距離看作為S0的量度。在研磨介質(zhì)包含直徑大于S0的球珠的情況下，這些珠粒通不過狹縫孔眼，但直徑小于S0的研磨珠粒能在沒有深底過濾器時通過孔眼狹縫。在圓柱體高度短于直徑的圓柱狀研磨介質(zhì)的情況下，高度尺寸決定介質(zhì)是否能通過分離器狹縫高度大于S0的圓柱體介質(zhì)將通不過分離器，而高度小于S0的圓柱體介質(zhì)會通過分離器。相反，在圓柱高度長于直徑的圓柱狀研磨介質(zhì)的情況下，與球形介質(zhì)類似，直徑尺寸決定介質(zhì)是否會通過分離器狹縫。在分離器包含一系列幾何形狀如方形、矩形、圓形等的篩或網(wǎng)或一塊含有尺寸為S0的孔洞的不銹鋼平板之類的情況下，如果大尺寸介質(zhì)通不過系列中的孔眼，就形成按照本發(fā)明的一個深底過濾器。
孔眼可具有基本均勻的尺寸S0，也可以包含平均尺寸為S0的孔眼分布。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，大尺寸研磨介質(zhì)將通不過平均尺寸S0分布中的最大孔眼。
大尺寸研磨介質(zhì)可以基本上均勻，也可以是不同尺寸與形狀的混合物以形成一個尺寸分布。本文把平均尺寸定義為S1。在一個優(yōu)選實施方案中，大尺寸研磨介質(zhì)分布中所有顆粒的尺寸都大于本文定義為S0的孔眼分布中的最大孔眼，因此一旦形成一個深底過濾器，就不會有大研磨介質(zhì)顆粒通過分離器或篩網(wǎng)中的任何孔眼。
為了在帶孔分離器篩網(wǎng)的所有部分形成一個深底過濾器，需要足夠數(shù)量的大尺寸研磨介質(zhì)。要求使用足夠數(shù)量的大尺寸研磨介質(zhì)以形成深底過濾器中的至少一層。優(yōu)選用比形成單層所需更多的大尺寸研磨介質(zhì)。
在一個方面，深底過濾器可以通過在介質(zhì)研磨機中加入小尺寸研磨介質(zhì)與大尺寸研磨介質(zhì)的混合物以及流體載體并以連續(xù)或循環(huán)模式操作該研磨機而形成。在本方法中，小尺寸研磨介質(zhì)能通過分離器中的孔眼，而大尺寸研磨介質(zhì)通不過孔眼。經(jīng)過一段時間，位于孔眼附近的小介質(zhì)將通過孔眼且最終將在分離器孔眼附近被通不過孔眼的大尺寸研磨介質(zhì)所取代。因此，至少一層，即第一層大尺寸研磨介質(zhì)將緊挨分離器篩網(wǎng)形成。然后包含大尺寸與小尺寸研磨介質(zhì)混合物的其它層將建立在第一層之上形成一個深底過濾器。在該方面，優(yōu)選小介質(zhì)的體積分數(shù)小于大與小介質(zhì)總體積分數(shù)的50％。深底過濾器較低層中小介質(zhì)的存在將改變深底過濾器中的孔洞間隙與隧道，而且取決于小與大介質(zhì)的相對尺寸和各種介質(zhì)的體積百分數(shù)，能增加或減小通過深底過濾器的流動速率。
小尺寸研磨介質(zhì)可以是基本均勻的，也可以是不同尺寸與形狀的混合物以形成一個尺寸分布。這里把平均尺寸定義為S2。小尺寸研磨介質(zhì)分布中所有顆粒的尺寸使它們在沒有深底過濾器時都將通過分離器中的孔眼。
在本發(fā)明的一個實施方案中，深底過濾器可完全由大尺寸研磨介質(zhì)組成，即深底過濾器中的所有介質(zhì)都是大尺寸介質(zhì)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，深底過濾器可包含在分離器篩網(wǎng)附近1-約25層大尺寸介質(zhì)和一種大尺寸研磨介質(zhì)與小尺寸研磨介質(zhì)的混合物(最多占50體積％)。在一個優(yōu)選方面，在出口篩網(wǎng)附近1-約25層不完全由大介質(zhì)組成的深底過濾器中，最多一半深度可以是大與小尺寸介質(zhì)的混合物。在該實施方案中，在出口篩網(wǎng)附近的深底過濾器中所有介質(zhì)(例如1-約25層)都是大尺寸介質(zhì)以及該深底過濾器的組成在朝研磨室內(nèi)部的方向上從99％大介質(zhì)和1％小介質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧s20％大介質(zhì)-約80％小介質(zhì)。在該實施方案中，介質(zhì)基本上或完全被阻止通過分離器。
深底過濾器的優(yōu)選深度為至少有4層大尺寸研磨介質(zhì)。
參考圖4，可進一步解釋體現(xiàn)包含大尺寸研磨介質(zhì)的深底過濾器的形成與作用的本發(fā)明方法。圖4示意本發(fā)明中深底過濾器的一部分，在含孔眼55的分離器篩網(wǎng)54附近，并緊挨分離器與之靠近或連接的研磨容器壁53。深底過濾器與分離器延伸到研磨容器另一側(cè)的其余部分未示出。該圖中的深底過濾器基本上由球狀大珠52組成，相鄰大珠彼此接觸。在大珠之間有間隙、孔洞和隧道。小尺寸研磨介質(zhì)50以及附加大尺寸研磨介質(zhì)如51，能沉積在深底過濾器之上且通不過隧道、孔洞和間隙。被研磨產(chǎn)品基體顆粒(未示出)小于所有的小尺寸介質(zhì)且小到足以作為流體載體中的分散體通過間隙、隧道和孔洞。流體載體不論是否有極細的產(chǎn)品顆粒都能通過深底過濾器。
在本發(fā)明方法中，大尺寸研磨介質(zhì)留在出口篩網(wǎng)附近的深底過濾器中，而小尺寸研磨介質(zhì)沉積在深底過濾器中的大尺寸研磨介質(zhì)之上。自研磨機內(nèi)攪拌器轉(zhuǎn)移來的能量以及因來自攪拌器的能量轉(zhuǎn)移造成的研磨機內(nèi)粒子間的碰撞，能使較小的研磨介質(zhì)以及未研磨的或部分研磨的固體基體沉積在深底過濾器上。沉積的粒子因研磨機內(nèi)運動和靜止粒子間的動能轉(zhuǎn)移而能逐漸變成重新懸浮在流體載體中。
為使大研磨介質(zhì)顆粒留在研磨室內(nèi)，大顆粒的尺寸必須大于分離器或篩網(wǎng)的孔眼。如果大研磨顆粒與篩網(wǎng)孔眼尺寸相同，則篩網(wǎng)會被堵塞。如果大研磨顆粒的尺寸小于篩網(wǎng)孔眼，則顆粒會與流體載體一起流出研磨容器。此外，后來加入的小尺寸研磨顆粒在沒有深底過濾器時會通過篩網(wǎng)。優(yōu)選大研磨顆粒的尺寸比篩網(wǎng)孔眼大2-3倍。
本發(fā)明涉及同時使用比分離器和篩網(wǎng)孔眼大的大尺寸研磨顆粒和比孔眼小的小尺寸研磨顆粒。優(yōu)選包含篩網(wǎng)附近深底過濾器層的研磨顆粒中沒有篩網(wǎng)孔眼尺寸范圍的研磨顆粒。研磨顆粒尺寸分布將至少是由一些大于篩網(wǎng)孔眼的顆粒與一些小于篩網(wǎng)孔眼的顆粒組成的雙峰分布。被研磨產(chǎn)物基體的極細顆粒全都小于所有的小尺寸研磨介質(zhì)。
可考慮使用兩種以上尺寸分布的研磨介質(zhì)，例如3種或更多種尺寸分布的研磨介質(zhì)，即使用多峰尺寸分布的研磨介質(zhì)。多峰尺寸分布的研磨介質(zhì)的實例包括一個小于S0的小尺寸分布加上一個第一大尺寸和一個第二大尺寸分布，其中第二大尺寸大于第一大尺寸，兩者都大于S0。被研磨產(chǎn)物基體的極細顆粒全都小于所有的小尺寸研磨介質(zhì)。另一個實例包括一個大于S0的大尺寸分布研磨介質(zhì)加上一個第一小尺寸分布和一個第二小尺寸分布，其中第二小尺寸分布小于第一小尺寸分布，兩者都小于S0。產(chǎn)物基體的極細顆粒全都小于第二較小尺寸研磨介質(zhì)中的所有顆粒且小于第一小尺寸研磨介質(zhì)的所有顆粒。
大介質(zhì)顆粒尺寸分布要選得使大顆粒會在篩網(wǎng)上形成一個深底過濾器，且限制小介質(zhì)顆粒流出研磨容器。如圖4示意的一個基本上包含均勻大尺寸球珠介質(zhì)的深底過濾器所示，包含一層或多層大介質(zhì)顆粒的陣列堆積在研磨室附近的篩網(wǎng)表面上。顆粒的堆積可以是均勻的，例如，在深底過濾器中包含基本上均勻大小的研磨介質(zhì)球珠和圍繞球珠構(gòu)成隧道的球珠間的孔洞間隙。如果大顆粒不是尺寸上基本均勻的球狀顆粒，則深底過濾器能包含一個含不規(guī)則尺寸孔洞間隙與隧道的非均勻顆粒陣列。當使用非球狀研磨介質(zhì)如環(huán)狀或圓柱狀研磨介質(zhì)或使用尺寸不均勻無序堆砌分布的球狀研磨介質(zhì)時，或使用球狀和非球狀研磨介質(zhì)混合物時等等，就是這種情況。這些大介質(zhì)顆粒層形成深底過濾器，它限制小介質(zhì)顆粒從研磨室流出。流體載體和被研磨產(chǎn)物基體的極細顆粒能通過深底過濾器中的隧道。因此極細顆粒必須小于這些孔洞間隙和隧道。作為一個必然結(jié)果，小研磨介質(zhì)下限尺寸的顆粒將不會完全通過深底過濾器中的孔洞間隙和隧道。
在將這一概念應用于介質(zhì)研磨過程時，可通過實驗優(yōu)化大介質(zhì)顆粒尺寸分布和大研磨介質(zhì)的體積分數(shù)與小介質(zhì)顆粒尺寸分布和體積分數(shù)之比，以使深底過濾器的孔洞間隙與隧道適合于使用小介質(zhì)顆粒，從而在研磨過程中得到所要求的被研磨基體顆粒尺寸。對于多數(shù)應用，希望大顆粒的體積分數(shù)盡可能小，因為較大體積分數(shù)的小介質(zhì)顆粒能有利于較快的研磨和較小的最終產(chǎn)品顆粒尺寸。小介質(zhì)顆粒要選擇到滿足下述要求其尺寸分布小到在沒有包含大顆粒的深底過濾器時足以通過篩網(wǎng)，但又要大到足以被篩網(wǎng)上包含大介質(zhì)顆粒的深底過濾器所過濾。小介質(zhì)顆粒的尺寸可以通過，例如，與不含大顆粒的介質(zhì)研磨方法作比較來選擇，以獲得最佳研磨速率并產(chǎn)生所要求的終產(chǎn)品細顆粒尺寸。
本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可對分離器篩網(wǎng)孔眼尺寸S0、小尺寸研磨介質(zhì)尺寸S2和大尺寸研磨介質(zhì)尺寸S1的組合進行選擇，其中大尺寸介質(zhì)或大與小尺寸介質(zhì)的混合物能形成深底過濾器，其所示隧道(即孔洞和間隙)包含的隧道尺寸分布等于或大于本發(fā)明生產(chǎn)的被研磨基體極細顆粒的尺寸S3但隧道又小于S2，以達到流體載體和僅有所要求尺寸的被研磨基體極細顆粒才能通過深底過濾器。例如，可以調(diào)節(jié)研磨介質(zhì)與孔眼的尺寸，以僅為流體載體中尺寸小于2μm的極細顆粒提供通道；其它一些組合僅為流體載體中小于1μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.5μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.4μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.3μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.2μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.1μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.05μm的極細顆粒提供通道；還有一些其它組合僅為流體載體中小于0.01μm的極細顆粒提供通道。
適用于本發(fā)明的研磨介質(zhì)能包含許多已知的和商品研磨介質(zhì)。在一個實施方案中，可優(yōu)選大介質(zhì)與小介質(zhì)基本上呈球狀，如珠類。介質(zhì)可以由本領(lǐng)域內(nèi)熟知的許多材料制成，包括致密而堅硬的材料，如沙、鋼、碳化硅、陶瓷、硅酸鋯、鋯與釔的氧化物、玻璃、氧化鋁、氧化鈦、某些聚合物樹脂如交聯(lián)聚苯乙烯和甲基丙烯酸甲酯，以及可生物降解聚合物。也可用無機介質(zhì)包復了交聯(lián)有機聚合物的復合材料。大介質(zhì)的組成可與小介質(zhì)的組成相同或不同。大介質(zhì)的組成可以是均勻的也可以是尺寸分布為S1的鋼和硅酸鋯之類研磨介質(zhì)組分的混合物。小介質(zhì)的組成可以是均勻的也可以是尺寸分布為S2的交聯(lián)聚苯乙烯和硅酸鋯之類的研磨介質(zhì)組分的混合物。
在另一個實施方案中，預期其它非球形的研磨介質(zhì)可用于本發(fā)明的實施中。這類形狀包括圓柱狀和環(huán)狀。也認為不同形狀研磨介質(zhì)的組合是有利的。例如，大研磨介質(zhì)組成的深底過濾器能包含大環(huán)狀研磨介質(zhì)和大球珠或圓柱體并與小尺寸球狀、圓柱狀、立方體狀或環(huán)狀研磨介質(zhì)或不同形狀小介質(zhì)的組合聯(lián)用。優(yōu)選小介質(zhì)可以是球狀而大介質(zhì)可以是球狀或環(huán)狀。
根據(jù)介質(zhì)的相對硬度和韌性以及擬研磨基體的相對硬度和韌性，當大介質(zhì)比擬研磨的基體更硬和更韌時，大介質(zhì)的表面可以是光滑的也可以經(jīng)粗糙化和棱角化處理。在一個方面，在深底過濾器中使用粗糙化或棱角化的大介質(zhì)，與使用光滑表面時相比，能在深底過濾器中提供較大的隧道和孔洞并允許流體載體和極細的產(chǎn)品基體顆粒的分散體通過深底過濾器的速率更快。
包含聚合物樹脂的研磨介質(zhì)適用于本發(fā)明。這類樹脂在化學上和物理上可以是惰性的，基本上沒有金屬、溶劑和單體，且其硬度和韌性足以能使它們在研磨期間避免碎裂。合適的聚合物樹脂包括交聯(lián)聚苯乙烯例如用二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚丙烯酸酯例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚縮醛例如DelrinTM、氯乙烯聚合物與共聚物、聚氨酯、聚酰胺、聚四氟乙烯例如TeflonTM和其它含氟聚合物、高密度聚乙烯、聚丙烯、纖維素醚和酯如乙酸纖維素、聚羥基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸羥乙酯、含硅聚合物如聚硅氧烷等。
在另一方面，包含研磨介質(zhì)的聚合物材料可以是可生物降解的。可生物降解聚合物的實例包括聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯與乙交酯的共聚物、聚酐、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚亞胺基碳酸酯、聚N-?；u基脯氨酸酯、聚N-棕櫚基羥基脯氨酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯和聚磷腈。在可生物降解聚合物的情況下，來自介質(zhì)自身的污染有利地在體內(nèi)代謝變化為能從體內(nèi)消除的生物上可接受產(chǎn)物。
聚合物樹脂能具有0.8-約3g/cm3的密度。優(yōu)選較高密度的樹脂，因為它們能更有效地減小顆粒尺寸。使用聚合物樹脂也能改進pH控制。
以適當顆粒尺寸制成的各種無機研磨介質(zhì)適用于本發(fā)明。這類介質(zhì)包括氧化鋯，例如經(jīng)氧化鎂穩(wěn)定化的95％ZrO、硅酸鋯、玻璃、不銹鋼、氧化鈦、氧化鋁和經(jīng)釔穩(wěn)定化的95％ZrO。
在一個方面，本發(fā)明小介質(zhì)的尺寸范圍最大約1000μm。但特別有利的是本發(fā)明能使用顆粒尺寸小于約350μm的研磨介質(zhì)。更優(yōu)選介質(zhì)尺寸小于約100μm，以及非常優(yōu)選尺寸小于約75μm。
小研磨介質(zhì)能包含基本上由聚合物樹脂構(gòu)成的顆粒，優(yōu)選基本上呈球狀的顆粒，如珠粒。或者小研磨介質(zhì)也能含一個芯且芯上粘結(jié)有聚合物涂層的顆粒。
介質(zhì)組分可包括玻璃、陶瓷、塑料、鋼等。在一個優(yōu)選實施方案中，研磨介質(zhì)材料能包含基本上由聚合物樹脂組成的顆粒，優(yōu)選基本上是球狀，如珠粒?？蓛?yōu)選聚合物介質(zhì)，因為它的低密度和良好的化學物理穩(wěn)定性。
制造聚合物珠粒和環(huán)狀研磨介質(zhì)，特別是大尺寸環(huán)狀研磨介質(zhì)的一個優(yōu)選方法是，聚合丙烯酸與乙烯基苯乙烯單體，如苯乙烯、二乙烯基苯和三乙烯基苯。甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯是優(yōu)選的單體，因為它們是制造合格聚合物研磨介質(zhì)的便宜商品材料。也已證明其它丙烯酸類和苯乙烯單體適合于作研磨介質(zhì)。優(yōu)選苯乙烯。但是一般地說，自由基加成聚合，特別是懸浮聚合，不能100％進行到完全。殘余單體會留在珠粒和環(huán)狀顆粒內(nèi)，除非除去，否則在研磨過程中會淋洗出來并污染產(chǎn)品分散體。
殘余單體的除去可以用許多聚合物合成中普通的辦法去完成，例如，熱烘、用空氣或氮氣等惰性氣體汽提、溶劑萃取等。烘干和汽提方法受殘余單體低蒸氣壓和導致長擴散程的大珠粒尺寸的限制。因此優(yōu)選溶劑萃取。適用的溶劑包括丙酮、甲苯、醇如甲醇、烷如己烷、超臨界二氧化碳等。對于交聯(lián)苯乙烯珠粒，優(yōu)選丙酮。能有效地除去殘余單體的溶劑一般會溶解由單體制成的非交聯(lián)聚合物或使聚合物發(fā)粘和難以處理。因此，優(yōu)選交聯(lián)聚合物，使之不溶于對單體具有親合力的溶劑。聚合物的交聯(lián)方法是本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員所熟知的，包括在輻照聚合中使用多官能度單體，使用在聚合后能與聚合物上官能團反應的二官能度或三官能度交聯(lián)劑，能發(fā)生光化學反應的紫外光和其它光敏劑、硫化劑、硬化劑等。
為了使聚合物不溶，需要用足夠的交聯(lián)劑，一般為百分之幾，但可以用任何量，只要珠粒的性質(zhì)宜作研磨介質(zhì)即可。已知純商品二乙烯基苯(通常含約55％二乙烯基苯)制成的珠粒在研磨過程中會破碎并污染產(chǎn)品。任何帶一個以上烯類不飽和基團的單體如二乙烯基苯和二甲基丙烯酸乙二醇酯都可用。優(yōu)選二乙烯基苯，特別優(yōu)選20％苯乙烯和80％商品二乙烯基苯(檢定值55％)的共聚物。
為制造球形珠粒，優(yōu)選懸浮聚合。為制造大的環(huán)狀研磨介質(zhì)，可以將大珠粒一個一個研磨或鉆成環(huán)形?；蛘咭部梢酝ㄟ^加熱軟化一根在研磨使用溫度下為固體且由本體聚合物從一個口模的孔中擠出成型的聚合物襯墊棒并圈成環(huán)形，然后冷卻。任選地，圈中的聚合物能含有可交聯(lián)點如殘余烯烴點，它們在光輻照下能進一步交聯(lián)并硬化成大的環(huán)狀或珠粒研磨介質(zhì)。此外，環(huán)形介質(zhì)可以用可交聯(lián)單體如二乙烯基苯和三乙烯基苯進行溶脹，然后用輻照或加熱來活化交聯(lián)反應，從而基本上固定該環(huán)形并防止該環(huán)發(fā)生變形。
適用于生產(chǎn)環(huán)狀研磨介質(zhì)的另一個方法是從一個口模中熱擠出一種加熱聚合物如聚苯乙烯，以形成管狀擠出聚合物，然后將該管切割或切片成環(huán)狀，冷卻之，就得到環(huán)形研磨介質(zhì)。然后再用能涂布在環(huán)表面的附加單體，如苯乙烯和交聯(lián)劑單體處理這類聚苯乙烯管，然后進行聚合并交聯(lián)，以獲得宜作研磨介質(zhì)的環(huán)。
環(huán)的尺寸可取決于它的生產(chǎn)方法。例如，如果衍生自切割管狀聚合物而成的環(huán)，則管壁厚度、管的切片寬度和外徑與內(nèi)徑?jīng)Q定環(huán)的尺寸。外徑是內(nèi)徑1.1-約100倍的管子可用來生產(chǎn)這種環(huán)。為形成有用的環(huán)，切片厚度可以是管子外徑的0.1-約20倍。也可以用切割成厚度大于外徑約20倍的管子，但這類形狀以后就叫做空心圓柱體。這類形狀也宜作本發(fā)明中的研磨介質(zhì)。
任選地，可以將管進行非對稱拉伸或畸變成非正圓形環(huán)或非圓柱形，其方法是，例如，加熱軟化所述環(huán)，然后在兩個相反方向上拉伸環(huán)壁而產(chǎn)生橢圓形變形。然后冷卻該變形的環(huán)并進一步如上交聯(lián)以形成適用于本發(fā)明的大尺寸研磨介質(zhì)。
本發(fā)明實施中還可以與制成適當顆粒尺寸的各種無機研磨介質(zhì)聯(lián)用。這類介質(zhì)包括氧化鋯，例如經(jīng)氧化鎂穩(wěn)定化的95％氧化鋯、硅酸鋯、玻璃、不銹鋼、氧化鈦、氧化鋁和經(jīng)釔穩(wěn)定化的95％氧化鋯。無機研磨介質(zhì)可起芯材作用并形成球和環(huán)且可涂上聚合物涂層如交聯(lián)聚苯乙烯或交聯(lián)聚甲基丙烯酸甲酯。
芯材最好選自已知在制成球狀或顆粒狀時適用于研磨介質(zhì)的材料。適用的芯材包括氧化鋯(例如經(jīng)氧化鎂或釔穩(wěn)定化的95％氧化鋯)、硅酸鋯、玻璃、不銹鋼、氧化鈦、氧化鋁、氧化鐵等。優(yōu)選芯材的密度大于約2.5g/cm3，最好為3。相信選擇高密度芯材有利于提高減小顆粒尺寸的效率。
相信在芯上聚合物涂層的適用厚度是約1-約500μm，雖然在某些應用中，也可以用此范圍以外的厚度。優(yōu)選聚合物涂層的厚度小于芯的直徑。
可以用本領(lǐng)域內(nèi)已知的技術(shù)在芯上涂布聚合物樹脂。合適的技術(shù)包括噴涂、流化床涂布和熔體涂布?？扇芜x地加入促粘層或連結(jié)層，以提高芯材與樹脂涂層之間的粘結(jié)性。聚合物涂層與芯材的粘結(jié)性能通過對芯材作促粘處理如芯表面的粗糙化、電暈放電處理等而得以提高。
小顆?？梢杂靡阎椒ㄖ苽?，包括懸浮珠粒聚合；乳液聚合；用附加苯乙烯或甲基丙烯酸單體，任選地包括交聯(lián)劑單體，溶脹乳液聚合物顆粒然后進行聚合；聚合物溶液的噴霧干燥，任選地接著交聯(lián)；以及用來制備顆粒研磨介質(zhì)的其它方法。小顆粒研磨介質(zhì)也能整體或局部地包含無機材料，后者也要包含按照熟知方法制備的有機聚合物涂層。小研磨介質(zhì)優(yōu)選是球狀或珠狀介質(zhì)。
研磨方法可以是干磨法，其中流體是一種包括惰性或非反應性氣體和反應性氣體在內(nèi)的氣體。反應性氣體將與基體研磨中形成的離子或自由基發(fā)生反應。反應性氣體包括氧化性氣體氧、含氧空氣、加濃氧空氣、氫還原氣體、烯烴和不飽和氣體如乙烯和丙烯、以及能在水中發(fā)生反應形成碳酸并能與堿反應形成碳酸氫鹽和碳酸鹽的二氧化碳、能通過反應將氯轉(zhuǎn)移到基體上的氯氟碳氣體如一氯三氟甲烷、以及能通過反應將氫轉(zhuǎn)移到基體上的二甲基醚。優(yōu)選作流體載體的反應性氣體包括空氣和二氧化碳。非反應性氣體是在基體研磨中形成的離子或自由基存在下不容易作為氧化劑或還原劑發(fā)生反應的氣體。非反應性氣體包括貧氧空氣、氮氣和惰性氣體氬氣(又如氦氣和氖氣)、氟碳氣體如全氟丙烷、飽和烴氣體如丙烷以及上述氣體的混合物。優(yōu)選的非反應性氣體是氮氣和貧氧空氣。優(yōu)選的惰性氣體是氬氣。
在一個方面，流體載體可選自下列一組如本文所述的氣體、液化壓縮氣體如液化丙烷或丁烷、超臨界流體如超臨界二氧化碳、超臨界乙烷、超臨界丙烷、超臨界二甲基醚、含一種或多種溶解了本文所述賦形劑的超臨界流體和含一種或多種如本文所述表面活性劑的超臨界流體。當使用這些氣體或液化氣體或超臨界流體時，必須將介質(zhì)研磨機制成適合于含氣體或壓縮氣體或流體。
在另一方面，流體載體可以是壓縮氣體或加壓氣體如壓縮氮氣或氬氣，或流體載體可以是一種以超臨界流體形式保持在壓力下的氣體。超臨界流體的實例包括超臨界二氧化碳、超臨界二甲基醚、超臨界烴如超臨界甲烷、超臨界乙烷和超臨界丙烷，以及超臨界流體的混合物。流體載體也能包含一種含一種或多種溶質(zhì)如一種或多種賦形劑、一種或多種表面活性劑等的超臨界流體。流體載體還能包含一種溶劑在超臨界流體中的溶液或一種超臨界流體在溶劑中的溶液。這類材料的溶液或這類材料混合物的溶液濃度范圍可以從0.01重量％流體直到材料在本發(fā)明所用超臨界流體中溶解度的飽和點。表面活性劑材料在超臨界流體中的優(yōu)選濃度范圍為約0.01％直到約10％，如果該溶解度可能達到的話。
研磨方法可以是濕研磨法，有時也叫做濕-磨法，其中流體載體是一種液體。適用的液態(tài)載體包括水、無菌水、注射用水、鹽的水溶液如PBS(磷酸鹽緩沖鹽水溶液)、緩沖水溶液、含糖水、包含1％-25％(最多到飽和水平)碳水化合物的水溶液、表面活性物質(zhì)水溶液、表面活性物質(zhì)水溶液與未溶解表面活性物質(zhì)的混合物、乙醇、甲醇、丁醇、己烷、烴、煤油、含PEG水、乙二醇、甲苯、甘醇二甲醚、石油-基溶劑、石油醚、芳族溶劑混合物如二甲苯與甲苯、庚烷、水混溶性溶劑與水的混合物、DMSO、DMF等等。在藥劑是本發(fā)明中的基體時，優(yōu)選的液態(tài)流體載體包括水、無菌水、注射用水、含一種或多種鹽的水溶液如PBS、緩沖水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水溶液、含糖水、一種或多種藥物賦形劑的水溶液、包含約1％-約25％(最多到飽和水平)碳水化合物的水溶液、一種或多種表面活性物質(zhì)的水溶液與未溶解表面活性物質(zhì)的混合物、含PEG水、乙醇和這些液態(tài)載體的混合物。
濕研磨可以與液態(tài)流體載體和一種或多種表面活性物質(zhì)一起進行，特別是當極細顆粒小于約10μm時。這些載體流體也能含溶解材料如藥物賦形劑如碳水化合物。適用的液態(tài)流體載體包括水、鹽水和/或緩沖溶液、乙醇、丁醇、己烷、乙二醇等。表面活性物質(zhì)能選自具有表面改性作用并能以干燥基體總重量之0.1-90重量％，優(yōu)選1-80重量％的用量存在的已知有機和無機藥物賦形劑。優(yōu)選的表面活性物質(zhì)是磷脂。
本發(fā)明中所用的固體基體團聚體可包含在研磨機中能被研磨的任何結(jié)晶或無定形固體材料。團聚體一般由擬研磨成粉末狀的固體基體、玻璃、尺寸范圍從S2到介質(zhì)研磨機入口尺寸的顆粒分布組成。就本發(fā)明的研磨方法而論，團聚體一般可以是擬研磨的一種固體，它可以是單一的晶體形式、晶體形式的混合物、無定形固體或固體混合物。固體中一般至少某些組分的尺寸大于本發(fā)明生產(chǎn)的極細顆粒的尺寸，但團聚體可以含一定的尺寸范圍，包括一些能在流體載體中形成分散體且通過深底過濾器的極細顆粒在內(nèi)。但是，在本發(fā)明的方法中，這些顆粒一般都以介質(zhì)研磨和減小團聚體中固體基體尺寸的方法生產(chǎn)。固體基體可以是宜進行研磨和尺寸減小以形成極細顆粒的任何形式。團聚體可含有一種沉淀固體、重結(jié)晶固體、部分已研磨固體如先前已經(jīng)過介質(zhì)研磨的固體、噴射研磨固體、部分研磨固體、微米級固體、粉化固體、球磨固體、搗碎固體、升華固體、蒸發(fā)殘留物、衍生自合成過程的固體、衍生自萃取物的固體，例如從反應產(chǎn)物混合物或植物或纖維萃取物進行有機溶劑萃取或超臨界流體萃取的固體。優(yōu)選固體是水溶性不良或基本不溶于水的。
能按照本發(fā)明方法被研磨的固體材料的實例包括固體顏料；固體攝影材料如染料；固體化妝品成分；固體化學藥品；固體金屬粉；固體催化劑材料；固體催化劑載體材料；分析和制備色譜中所用的固定相固體顆粒或載體材料；適用于靜電復印和包括激光印刷在內(nèi)的印刷應用的固體有機調(diào)色材料，如黑色有機調(diào)色材料和彩色有機調(diào)色材料；和固體藥劑，包括水溶性的、不溶于水的、基本不溶于水和水溶性不良的治療與診斷成像劑、醫(yī)學活性劑、醫(yī)藥、中草藥萃取物、藥物、藥物前體、藥物配方、診斷成像劑等等。優(yōu)選的固體材料是藥劑，非常優(yōu)選的是水溶性不良的、不溶于水和基本不溶于水的藥劑。
固體基體的團聚體可任選地包含一種表面活性物質(zhì)。已知表面活性物質(zhì)能為研磨中和其它尺寸減小過程中制成的細顆粒提供穩(wěn)定性。
在一個優(yōu)選方面，起始團聚體中的基體能包含一種藥物，如治療與診斷劑。當該基體被研磨或尺寸減小到足以通過深底過濾器時，產(chǎn)物基體顆?？梢圆粩嗟貜难心ナ抑型ㄟ^深底過濾器移出，其中，小和大研磨介質(zhì)與未研磨或已部分研磨所以太大而通不過深底過濾器的基體一起留下。產(chǎn)品基體顆粒不留下來，而介質(zhì)和未研磨的或部分研磨的顆粒受到限制不能流出研磨機的研磨室。
本發(fā)明可以用許多物質(zhì)進行實施，包括治療與診斷劑在內(nèi)。在流體載體是氣體的干研磨情況下，基體必須能形成固體顆粒。在流體載體是液體的濕研磨情況下，基體必須是溶解性不良并能分散在至少一種液體介質(zhì)中的?！叭芙庑圆涣肌笔侵富w在液態(tài)分散介質(zhì)如水中的溶解度小于約10mg/ml，優(yōu)選小于約1mg/ml。優(yōu)選的液態(tài)分散介質(zhì)或流體載體是水和水溶液如鹽溶液，且任選地含緩沖劑如磷酸鹽緩沖劑和任選地含碳水化合物和/或表面活性劑。此外，本發(fā)明還可用其它液體介質(zhì)實施?；w可以是有機固體，不論結(jié)晶或無定形材料，或它們也可以是無機固體，只要它們在尺寸上能被研磨工藝減小即可。有機固體可以是單一化合物或多種化合物的混合物、對映體、光學異構(gòu)體、外消旋混合物、非對映體、異構(gòu)體、共混物、玻璃、單一物質(zhì)的各種晶體形式、共晶混合物或不同化合物如一種藥物與一種表面活性物質(zhì)的配方。
適用的診斷成像劑包括X-射線造影劑和磁共振成像(MRI)造影劑。適用的X-射線造影劑是，例如，碘化芳族酸衍生物，如乙基-3，5-二乙酰氨基-2，4，6-三碘苯甲酸酯、乙基(3，5-二(乙?；被?-2，4，6-三碘苯酰氧基)乙酸酯、乙基-2-(二(乙?；被?-2，4，6-三碘苯酰氧基)丁酸酯、6-乙氧基-6-氧代己基-3，5-二(乙?；被?-2，4，6-三碘苯甲酸酯。適用的MRI造影劑包括氧化鐵顆粒。
在一個實施方案中，被研磨基體可制成亞微米或納米顆粒尺寸，例如，小于約500nm。平均顆粒尺寸小于100nm的顆粒可以按照本發(fā)明制備且通常需要存在表面活性劑以穩(wěn)定化顆粒，使之免于因奧氏熟化而長大或免于聚結(jié)。
在優(yōu)選實施方案中，可以把治療與診斷劑制成極細的亞微米或納米顆粒尺寸，例如小于約500nm?？梢园杨w粒制成平均顆粒尺寸小于約300nm。在某些實施方案中，按照本發(fā)明可以把顆粒制成平均顆粒尺寸小于100nm。需加入表面活性劑來穩(wěn)定化這些顆粒使之免于長大。
在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)存在的研磨介質(zhì)、基體如治療與診斷劑、流體載體和表面活性物質(zhì)的優(yōu)選比例可以在寬闊范圍內(nèi)變化且取決于，例如，特定基體如所選的治療與診斷劑類型以及研磨介質(zhì)的尺寸和密度。研磨介質(zhì)的總濃度可以在約10-95體積％范圍內(nèi)，優(yōu)選20-90體積％，隨應用而變，并能基于上述因素、研磨性能要求和研磨介質(zhì)與基體分散體組合的流動特性進行優(yōu)化。在高能介質(zhì)研磨機中，最好用研磨介質(zhì)裝滿研磨室70-90體積％。
研磨時間可在寬闊范圍內(nèi)變化且主要依賴于擬研磨的特定基體如治療與診斷劑、介質(zhì)研磨機中的能量轉(zhuǎn)移效率和所選的研磨駐留條件、起始和所要求的最終顆粒尺寸、相對介質(zhì)尺寸分布等等。用高能介質(zhì)研磨機常需要小于約10小時的駐留時間。
該方法可以在寬闊的溫度與壓力范圍內(nèi)進行。該方法優(yōu)選在低于能造成基體分解或能造成表面活性劑，如果存在的話，分解的溫度下進行。對于許多基體，室溫是合適的。一般優(yōu)選低于約30℃-40℃的溫度。在本發(fā)明加工期間，介質(zhì)研磨機的溫度保持在固體基體熔點以下。要考慮用夾套或?qū)⒀心ナ医诶渌?、冰水、加熱或冷卻空氣浴中以及用電阻加熱等方法來控制溫度。要考慮用約1psi-約50psi的加工壓力。典型的加工壓力為約10psi-約30psi。
在一個優(yōu)選實施方案中，經(jīng)研磨而小到足以通過深底過濾器的基體顆粒可以通過研磨室循環(huán)。實現(xiàn)這種循環(huán)的適用裝置包括傳統(tǒng)的泵例如蠕動泵、隔膜泵、活塞泵、離心泵和其它正排量泵。一般優(yōu)選蠕動泵。任選地在產(chǎn)品基體顆粒的流體載體分散體循環(huán)期間，可分離產(chǎn)物基體顆?；蛞徊糠之a(chǎn)物基體顆?；蚩梢詽饪s分散體以按需要分離產(chǎn)品顆粒。
研磨可在適用的介質(zhì)研磨設(shè)備中的研磨室內(nèi)進行。適用的介質(zhì)研磨機是能由大尺寸研磨介質(zhì)或大和小尺寸研磨介質(zhì)的混合物形成深底過濾器的那些。適用的研磨機包括當研磨介質(zhì)是聚合物樹脂時優(yōu)選的高能介質(zhì)研磨機。介質(zhì)研磨機能含有一根旋轉(zhuǎn)軸。本發(fā)明實施中也能與高速分散器如Cowles分散器、轉(zhuǎn)子-定子混合器或其它傳統(tǒng)混合器聯(lián)用，它們能傳遞高的流體載體速度和高剪切力并含有一個適用的分離器或篩網(wǎng)，在其上能按照本發(fā)明由大尺寸研磨介質(zhì)形成深底過濾器。
優(yōu)選的容器幾何形狀包括直徑與深度比約為1∶1-1∶10。容器體積范圍可以是小于1cm3-超過4000升。可以使用一個容器蓋防止研磨室內(nèi)被污染和/或允許加壓或抽真空。優(yōu)選用帶夾套的容器以利于研磨期間的溫度控制。加工溫度范圍可跨越用來懸浮顆粒的液態(tài)載體的冰點與沸點之間。可以用較高壓力來防止沸騰。普通的攪拌器設(shè)計可包括軸向或徑向流動攪拌器、栓、圓盤、高速分散器等。優(yōu)選用徑向流動混合器，因為以最低的泵入作用它就能提供高的介質(zhì)速度和剪切力，泵入作用可能會影響研磨性能?？梢杂?-50m/s的混合器端速度，但在簡單容器設(shè)計中優(yōu)選10-40m/s的速度。在這類高速混合研磨機中，研磨時間范圍可以為約1小時-100小時或更長，取決于所要求的顆粒尺寸、配方、設(shè)備和加工條件。
研磨介質(zhì)、擬研磨的基體、液態(tài)分散介質(zhì)和任何表面活性物質(zhì)的優(yōu)選比例能在寬闊范圍內(nèi)變化并取決于，例如，所選的特定基體材料、小和大研磨介質(zhì)的相對尺寸和密度以及硬度和韌性、所選研磨機的操作速度等等。優(yōu)選的研磨介質(zhì)濃度取決于應用并能基于研磨性能要求和擬研磨基體的流動特性進行優(yōu)化。優(yōu)選約30-100％擬研磨基體的淤漿存在于相鄰小介質(zhì)珠粒之間的隙間孔洞中。當無序堆砌球的孔洞體積約為40％時，則研磨容器中小研磨介質(zhì)與擬研磨基體的淤漿的相應優(yōu)選體積比在0.5-1.6范圍內(nèi)。優(yōu)選60-90％的淤漿存在于小介質(zhì)孔洞中以盡可能提高研磨效率?？锥吹木鶆蛐援斎灰虼笱心ソ橘|(zhì)不僅存在于深底過濾器同時還存在于研磨室內(nèi)而有所改變。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種制備含水溶性不良藥品的極細顆粒的改進方法，特別涉及一種制備含水溶性不良藥品的極細顆粒在含水載體中的分散體和含水溶性不良藥品的干燥細顆粒的改進方法。優(yōu)選在本發(fā)明尺寸減小研磨過程期間使用表面活性劑來穩(wěn)定化這些極細顆粒。
如本文所用，“極細顆?！笔侵钢睆交蚱骄睆椒謩e為納米至微米的顆粒或顆粒分布。如本文所用，極細顆粒是微米粒子或納米粒子，也指不規(guī)則的非球狀或球狀固體顆粒。
含這些細粒子或微米粒子的配方具有比未配方、未研磨藥物顆粒更加具體的優(yōu)點。這些優(yōu)點包括提高原本不容易從胃腸道吸收的藥物的口服生物利用率、開發(fā)目前僅以口服藥形式存在的可注射配方、降低目前用有機溶劑制備的可注射配方的毒性、持續(xù)釋放目前要通過每日注射或恒定輸液而供給的肌肉注射藥物，以及制備原本不能配成鼻用或眼用的吸入和眼科配方。
不溶于水，基本不溶于水和水溶性不良的化合物是在或低于正常生理溫度下水溶性不良，即在生理pH(6.5-7.4)下小于5mg/ml的化合物。優(yōu)選它們在水中的溶解度＜1mg/ml，更優(yōu)選＜0.1mg/ml。希望藥物作為在水中的分散體是穩(wěn)定的?；蛘呋虼送?，干燥形式如冷凍干燥或噴霧干燥的固體形式對用來形成藥物傳遞組合物，包括含有附加賦形劑和藥劑的膠囊、藥片和配方是理想的。
某些不溶于水的優(yōu)選藥物的實例包括免疫抑制劑和免疫活化劑、抗病毒和抗真菌劑、抗腫瘤劑、鎮(zhèn)痛和消炎劑、抗生素、抗癲癇、麻醉藥、催眠藥、鎮(zhèn)定劑、抗瘋劑、精神安定劑、抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗驚厥劑、拮抗藥、神經(jīng)元阻滯劑、抗膽堿能和類膽堿劑、抗毒菌堿與毒菌堿劑、抗腎上腺素能和抗節(jié)律不齊藥、抗高血壓劑、激素和營養(yǎng)劑。這些和其它適用藥物的詳述可見諸于Remingtona著PharmaceuticalSciences，第18版，1990，Mack Publishing Co.Philadelphia，Pennsylvania，包括于此供參考。
適用的化合物在許多治療與診斷成像領(lǐng)域中具有藥物效用。非限定類型的化合物與試劑可以選自那些水溶性不良如熔融或斷裂而不分解且適用于本發(fā)明的藥物，包括麻醉劑、ace抑制劑、抗血栓劑、抗過敏劑、抗菌劑、抗生素劑、抗凝血劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗真菌劑、抗低血壓劑、消炎劑、抗霉菌劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森癥劑、抗風濕劑、抗凝血酶、抗病毒劑、β受體阻滯劑、抗支氣管痙攣劑、鈣拮抗劑、心血管劑、強心苷劑、類胡蘿卜素、先鋒霉素、避孕藥、細胞增殖抑制劑、利尿劑、腦啡肽、纖維蛋白溶解劑、生長激素、免疫抑制劑、胰島素、干擾素、抑乳劑、降脂劑、淋巴激活素、神經(jīng)系統(tǒng)藥劑、前列腺環(huán)素、前列腺素、精神病藥劑、蛋白酶抑制劑、磁共振診斷成像劑、生殖控制激素、鎮(zhèn)靜劑、性激素、生長激素釋放抑制因子、類固醇激素劑、疫苗、血管舒張劑和維生素。
適用于本發(fā)明的水溶性不良藥物的代表性非限定實例包括阿苯達唑(m.p.208-210℃)、阿苯達唑亞砜、阿法沙龍(m.p.172-174℃)、乙?；馗咝?、熔點為或低于275℃的阿昔洛韋類似物、前列地爾、aminofostin、阿尼帕米、抗凝血酶III、阿替洛爾(m.p.146-148℃)、疊氮胸苷、芐氯貝特(m.p.200-204℃)、倍氯米松(m.p.117-120℃)、belomycin、苯佐卡因(m.p.88-90℃)及其衍生物、β-胡蘿卜素(m.p.183℃)、β-內(nèi)啡肽、β-干擾素、苯扎貝特(m.p.186℃)、binovum、安克痙(m.p.112-116℃)、寧神定(m.p.237-238℃)、溴隱亭、布新洛爾、甲氧吡丁苯(m.p.192-193℃)、布比卡因(m.p.107-108℃)、馬利蘭(m.p.114-118℃)、卡屈嗪(m.p.160-162℃)、喜樹堿(m.p.264-267℃和275℃)、斑蝥黃(m.p.217℃)、卡托普利(m.p.103-104℃)、卡馬西平(m.p.190-193℃)、卡前列素、先鋒霉素III、先鋒霉素I鈉、頭孢孟多(m.p.190℃)、頭孢西酮、cefluoroxime、頭孢甲肟、頭孢氧哌唑(m.p.169-171℃)、頭孢噻肟、頭孢西丁(m.p.149-150℃)、頭孢磺啶(m.p.175℃)、頭孢去甲噻肟鈉、苯丁酸氮芥(m.p.64-66℃)、色大豆球蛋白酸、環(huán)煙酯(m.p.127-128℃)、環(huán)格列酮、可樂亭(m.p.130℃)、11-脫氧皮(甾)醇、皮質(zhì)酮(m.p.180-182℃)、皮質(zhì)醇(m.p.212-220℃)、可的松(m.p.220-224℃)、環(huán)磷酸胺(m.p.41-45℃)、環(huán)孢多肽A(m.p.148-151℃)和其它環(huán)孢霉素、阿糖胞苷(m.p.212-213℃)、地索隱亭、去氧孕烯(m.p.109-110℃)、地塞米松脂如乙酸酯(m.p.238-240℃)、地佐辛、安定(m.p.125-126℃)、雙氯酚酸、雙脫氧腺苷(m.p.160-163℃)、雙脫氧肌苷、洋地黃毒甙(m.p.256-257℃)、地高辛、雙氫麥角胺(m.p.239℃)、雙氫麥角堿、地爾硫(m.p.207-212℃)、多巴胺拮抗藥、亞德里亞霉素(m.p.229-231℃)、氯苯甲氧咪唑(m.p.87℃)、恩屈嗪(m.p.185-188℃)、腦啡肽、依那普利(m.p.143-145℃)、依前列素、雌(甾)二醇(m.p.173-179℃)、雌莫司汀(m.p.104-105℃)、依托貝特(m.p.100℃)、依托泊甙(m.p.236-251℃)、第IX因子復合物、纖維蛋白穩(wěn)定因子、非氨酯(m.p.151-152℃)、芬苯達唑(m.p.233℃)、非諾貝特(m.p.79-82℃)、氟苯桂嗪(m.p.252℃)、苯氟布洛芬(m.p.110-111℃)、5-氟尿嘧啶(m.p.282-283℃)、氟西泮(m.p.77-82℃)、磷霉素(m.p.～94℃)、膦胺霉素、速尿靈(m.p.206℃)、甲氧異搏定、γ-干擾素、慶大霉素(m.p.102-108℃)、氨苯福林(m.p.155-158℃)、甲磺吡脲(m.p.180-182℃)、格列甲嗪(m.p.208-209℃)、灰黃霉素(m.p.220℃)、結(jié)合球蛋白、乙型肝炎疫苗、肼屈嗪(m.p.172-173℃)、氫氯噻嗪(m.p.273-275℃)、氫化可的松(m.p.212-220℃)、布洛芬(m.p.75-77℃)、布洛新(m.p.119-121℃)、indinavir、吲哚美辛(m.p.155℃)、熔點低于275℃的碘化芳族x-射線造影劑如碘達酸(m.p.255-257℃)、異丙托溴胺(m.p.230-232℃)、酮康唑(m.p.146℃)、酮洛芬(m.p.94℃)、酮替芬(m.p.152-153℃)、酮替芬富馬酸(m.p.192℃)、K-毒毛旋花子甙(m.p.～175℃)、柳胺芐心安、乳酸桿菌疫苗、利多卡因(m.p.68-69℃)、立得安(m.p.159-161℃)、降催乳素(m.p.186℃)、降催乳素氫馬來酸(m.p.200℃)、勞拉西泮(m.p.166-168℃)、洛伐他汀、撲濕痛酸(m.p.230-231℃)、苯丙氨酸氮芥(m.p.182-183℃)、美金剛胺、美舒麥角、甲麥角林(m.p.146-149℃)、氨甲蝶呤(m.p.185-204℃)、甲基地高辛(m.p.227-231℃)、甲潑尼龍(m.p.228-237℃)、甲硝唑(m.p.158-160℃)、metisoprenol、美替洛(m.p.105-107℃)、美克法胺、美托拉宗(m.p.253-259℃)、甲氧乙心安、酒石酸甲氧乙心安、達克寧(m.p.135℃)、硝酸達克寧(m.p.170-185℃)、敏樂定(m.p.248℃)、米索硝唑、嗎多明、納多洛爾(m.p.124-136℃)、萘維林(m.p.220-221℃)、那法扎瓊、萘普生(m.p.155℃)、天然胰島素、萘沙地爾、尼卡地平(m.p.168-170℃)、尼可地爾(m.p.92-93℃)、硝苯地平(m.p.172-174℃)、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、硝基安?m.p.224-226℃)、尼寸地平、硝基喜樹堿、9-喜樹堿、奧沙西泮(m.p.205-206℃)、心得平(m.p.78-80℃)、土霉素(m.p.181-182℃)、盤尼西林如芐乙胺青霉素G(m.p.147-147℃)、青霉素O(m.p.79-81℃)、保泰松(m.p.105℃)、吡考他胺、心得心(m.p.171-173℃)、哌泊舒丸(m.p.175-177℃)、吡洛他尼m.p.225-227℃)、吡貝地爾(m.p.98℃)、吡羅昔康(m.p.198-200℃)、吡絡(luò)芬(m.p.98-100℃)、纖維蛋白溶酶激活劑、強的松龍(m.p.240-241℃)、強的松(m.p.233-235℃)、孕烯諾龍孕烯醇酮(m.p.193℃)、甲基芐肼、丙卡特羅、黃體酮(m.p.121℃)、胰島素、普羅帕酮、心得安、丙戊茶堿、普萘洛爾(m.p.96℃)、利福噴丁、輔酶A還原酶抑制劑、半合成胰島素、水合蒎醇(m.p.130℃)、somastotine及其衍生物、生長激素、stilamine、與鹽酸化合的熔點為175℃的硫氧洛爾、苯磺唑酮(m.p.136-137℃)、硫鋅芐醇(m.p.62-63℃)、噻丙芬(m.p.124℃)、硫前列酮、合成胰島素、環(huán)脲心安(m.p.142-144℃)、紫杉醇，taxotere、睪酮(m.p.155℃)、丙酸睪酮(m.p.118-122℃)、十一酸睪酮、地卡因HI(m.p.～150℃)、羥哌苯酮(HCL m.p.159-161℃)、痛滅定(m.p.155-157℃)、利喘平(m.p.211-213℃)、特居樂、醋胺金剛胺(HCL m.p.157-158℃)、尿激酶、安定(m.p.125-126℃)、維拉帕米(m.p.243-246℃)、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸鈉鹽、長春滅瘟堿(m.p.211-216℃)、長春布寧、長春胺酸甲酯(m.p.232-233℃)、長春新堿(m.p.218-220℃)、長春地辛(m.p.230-232℃)、長春乙酯(m.p.147-153℃)、維生素A(m.p.62-64℃)、琥珀酸維生素E(m.p.76-78℃)以及X-射線造影劑如含碘芳族衍生物。藥物可以是天然品種或堿性或酸性的以及在水性緩沖液存在下的鹽。
適用于本發(fā)明的水溶性不良藥物的非限定性實例還包括阿昔洛維、安適定、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、甲磺酸芐托品、安非他酮、卡麥角林、candesartan、cerivastatin、氯丙嗪、丙氟哌酸、西沙必利、甲紅霉素、可樂停、氯吡格雷、環(huán)苯扎珠、賽庚啶、delavirdine、去氨基精加壓素、鹽酸地爾硫、雙嘧達莫、多拉司瓊、馬來酸依那普利、依那普利拉、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、格列吡嗪、irbesartan、酮康唑、蘭索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲苯達唑、巰嘌呤、乳酸米力農(nóng)、米諾環(huán)素、米托蒽醌、nelfinavir甲磺酸、尼莫地平、諾氟沙星、奧氮平、奧美拉唑、噴昔洛韋、匹莫齊特、tacolimus、夸西泮、雷洛昔芬、利福布汀、利福平、利培酮、rizatriptan、沙奎那韋、舍典林、sildenafil、乙?；前樊悋f唑、替馬西泮、噻苯達唑、硫鳥嘌呤、群多普利、氨苯碟啶、三甲曲沙、troglitazone、trovafloxacin、維拉帕米、長春堿硫酸鹽、麥考酚酯、阿托伐醌、氯胍、頭孢他啶、頭孢呋辛、依托泊苷、特比萘芬、沙利度胺、氟康唑、安吖啶、達卡巴嗪、替尼泊苷以及阿司匹林。
一些能用于本發(fā)明的適用表面活性物質(zhì)的實例包括(a)天然表面活性劑如酪蛋白、動物膠、黃蓍質(zhì)、蠟、腸樹脂、石蠟、阿拉伯樹脂、膽固醇酯和甘油三酯，(b)非離子表面活性劑，如聚氧乙烯脂肪醇醚、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇酯、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇、鯨蠟醇、鯨蠟基十八烷醇、十八烷醇、poloxamers、polaxamines、甲基纖維素、羥基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、非結(jié)晶纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和合成磷脂，(c)陰離子表面活性劑，如月桂酸鉀、硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、烷基聚氧乙烯硫酸鹽、藻酸鈉、二辛基硫代丁二酸鈉，負電性磷脂(磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酸和它們的鹽)以及負電性甘油酯、羧甲基纖維素鈉、和羧甲基纖維素鈣，(d)陽離子表面活性劑如季銨化合物、芐基三甲基氯化銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、殼聚糖和月桂基二甲基芐基氯化銨，(e)膠體粘土，如膨潤土和veegum。這些表面活性劑的詳述可見諸于Remington著，Pharmaceutical Sciences andTheory and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等，1986。
更具體地說，適用的表面活性物質(zhì)包括下列一種或幾種的組合polaxomer，如PluronicTMF68、F108和F127，它們是環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，可購自BASF公司；以及poloxamines，如TetronicTM908(T908)，這是一種從環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷相繼加成到乙二胺所得的四官能度嵌段共聚物，可購自BASF公司，TritonTMX-200，這是一種烷基芳基聚醚磺酸酯，可購自Rohm和Haas公司。Tween20、40、60和80，它們是聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，可購自ICI精細化學品公司，CarbowaxTM3550和934，它們是聚乙二醇，可購自Union Carbide公司，羥基丙基甲基纖維素、肉豆蔻酰磷脂酰甘油鈉鹽，十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉和鯨蠟基三甲基溴化銨。
優(yōu)選的表面活性劑是磷脂表面活性物質(zhì)和含磷脂表面活性物質(zhì)的混合物。適用的磷脂包括動物與植物磷脂；蛋磷脂；大豆磷脂；谷物磷脂；小麥胚芽、亞麻、棉花和葵花籽磷脂；乳脂磷脂；甘油磷脂；神經(jīng)鞘磷脂；磷脂；含脂肪酸酯的磷脂，包括棕櫚酸酯、硬脂酸酯、亞油酸酯和花生四烯酸酯，這些酯可以是混合物或磷脂異構(gòu)體的混合物，磷脂是由含一個或一個以上雙鍵的脂肪酸組成的磷脂，例如二油酰磷脂酰膽堿和蛋磷脂酰膽堿，它們作為粉末在潮濕空氣中不穩(wěn)定而是吸濕性的，而且能吸濕變?yōu)檎衬z狀；由飽和脂肪酸組成的磷脂，作為粉末在潮濕空氣中穩(wěn)定而不大容易吸濕；磷脂絲氨酸；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰肌醇；磷脂酰甘油如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，也叫做1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油-3-磷脂(rac-1-甘油)，也叫做DMPG；磷脂酸；氫化天然磷脂；商品磷脂如可購自美國Alabaster，Alabama，Avanti Polar Lipids公司和其它制造廠的那些。在磷脂中缺乏內(nèi)部反離子時，優(yōu)選的反離子是一個單價陽離子，如鈉離子。磷脂可以是鹽化或脫鹽化的、氫化的、部分氫化的或不飽和的、天然的、合成的或半合成的。
優(yōu)選的磷脂包括Lipoid E80、Lipoid EPC、Lipoid SPC、DMPG、一種氫化大豆磷脂酰膽堿Phospholipon 100H、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3和它們的混合物。目前非常優(yōu)選的磷脂是Lipoid E80。
團聚體優(yōu)選包含1-70重量％的擬研磨基體。載體流體與擬研磨基體之比優(yōu)選在小于0.01-10的范圍內(nèi)，更優(yōu)選0.1-1。擬研磨基體一般在研磨溫度下是固體且優(yōu)選是結(jié)晶的。
按照本發(fā)明可以加進擬研磨基體或擬研磨基體配方中的表面活性物質(zhì)的濃度范圍為0.1-50重量％，優(yōu)選0.2-20重量％，更優(yōu)選0.5-10重量％。表面活性劑能穩(wěn)定化本發(fā)明研磨過程中所形成的研磨基體極細顆粒。表面活性劑可以作為單一表面活性物質(zhì)或作為兩種或多種表面活性物質(zhì)的混合物存在。
加入按本發(fā)明所制配方的一種或多種表面活性物質(zhì)(或表面活性劑)的總濃度范圍為0.1-50重量％，優(yōu)選0.2-20重量％，更優(yōu)選0.5-10重量％。
含水溶性不良藥物的極細顆粒是指平均直徑在0.05μm-20μm范圍內(nèi)含水溶性不良藥物的顆粒，優(yōu)選0.05μm-5μm范圍內(nèi)含水溶性不良藥物的顆粒，非常優(yōu)選0.05μm-2μm范圍內(nèi)含水溶性不良藥物的顆粒。
如本文所用，術(shù)語“水溶性不良”包括“不溶于水”和“基本不溶于水”的意思。
在一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種任選地在有表面活性物質(zhì)存在下制備在流體載體中包含水溶性不良藥物極細顆粒的分散體的方法，該方法包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地含有附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨的水溶性不良藥品化合物固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體以形成包含水溶性不良藥品化合物的極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從介質(zhì)中移出或分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為小于S0的S2；
包含水溶性不良藥品化合物的被研磨基體極細顆粒的尺寸分布為S3，小于所有的小介質(zhì)；以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
小介質(zhì)的尺寸范圍可以是約0.030-3mm。對于細研磨，小介質(zhì)顆粒的尺寸優(yōu)選為0.03-0.5mm，更優(yōu)選0.03-0.3mm。
在另一個優(yōu)選方面，本發(fā)明提供一種制備分散體的方法，該分散體包含在流體載體中極細的水溶性不良藥物，任選地在有表面活性物質(zhì)存在下，該方法包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地包含附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨水溶性不良藥品化合物固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體以形成包含水溶性不良藥品化合物的極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從研磨介質(zhì)中連續(xù)移出或分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為小于S0的S2；包含水溶性不良藥品化合物的被研磨基體極細顆粒的尺寸分布為S3，且小于所有的小介質(zhì)，以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
在本發(fā)明的方法中，在介質(zhì)研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的1％-95％，小研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的99％-5％。更優(yōu)選地，在研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的10％-85％，小研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的90％-15％。又更優(yōu)選在研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的35％-70％，小研磨介質(zhì)的體積占研磨介質(zhì)總體積的65％-30％。對于本發(fā)明的方法，重要的是要存在足夠數(shù)量的大尺寸研磨介質(zhì)以在介質(zhì)研磨機的出口篩網(wǎng)或出口分離器上形成深底過濾器。該深底過濾器可以由大尺寸研磨介質(zhì)和小尺寸研磨介質(zhì)組成。
本發(fā)明將參考下述非限定實施例作進一步說明。
實施例
權(quán)利要求
1.一種制備被研磨基體固體顆粒在一種流體載體中的分散體的方法，該方法包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地包含附加大尺寸研磨介質(zhì)的小尺寸研磨介質(zhì)、一種包含擬研磨基體的固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的所述團聚體以產(chǎn)生極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從研磨介質(zhì)中連續(xù)移出或分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)或分離器包含尺寸為S0的孔眼；大尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S1，所有顆粒都大于S0；小尺寸介質(zhì)的尺寸分布為S2，小于S0；極細的被研磨基體顆粒的尺寸分布為S3且小于所有的小介質(zhì)，以及大尺寸介質(zhì)和小尺寸介質(zhì)留在研磨室內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，流體載體是一種液體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中，流體載體選自下列一組水、無菌水、注射用水、一種或多種鹽的水溶液、緩沖劑水溶液、磷酸鹽緩沖鹽水溶液、含糖水、一種或多種藥物賦形劑的水溶液、一種或多種碳水化合物的水溶液、一種或多種聚合物的水溶液、一種或多種表面活性物質(zhì)的水溶液、一種或多種表面活性物質(zhì)的水溶液與一種或多種不溶性液態(tài)表面活性物質(zhì)的混合物、含PEG的水、乙醇、甲醇、丁醇、己烷、烴、煤油、乙二醇、甲苯、甘醇二甲醚、石油基溶劑、石油醚、芳族溶劑混合物、二甲苯、甲苯、庚烷、水混溶性溶劑與水的混合物、DMSO、DMF以及這些液態(tài)載體的混合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述流體載體是無菌的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中表面活性物質(zhì)選自下列一組磷脂、天然表面活性劑、非離子表面活性劑、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和膠體粘土。
6.權(quán)利要求5的方法，其中磷脂選自下列一組Lipoid E80、LipoidEPC、Lipoid SPC、DMPG、一種氫化大豆磷脂酰膽堿Phospholipon 100H、Phospholipon 90H、Lipoid SPC-3，以及它們的混合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中，固體物質(zhì)選自下列一組固體顏料、固體攝影材料、固體化妝品成分、固體載體材料、固體有機調(diào)色材料和固體藥劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，藥劑選自治療劑和診斷成像劑。
9.權(quán)利要求7的方法，其中，藥劑是一種水溶性不良的、基本不溶于水的或不溶于水的藥物。
10.權(quán)利要求7的方法，其中，藥劑選自下列一組麻醉劑、ace抑制劑、抗血栓劑、抗過敏劑、抗菌劑、抗生素劑、抗凝血劑、抗癌劑、抗糖尿病劑、抗高血壓劑、抗真菌劑、抗低血壓劑、消炎劑、抗霉菌劑、抗偏頭痛劑、抗帕金森癥劑、抗風濕劑、抗凝血酶、抗病毒劑、β-受體阻滯劑、抗支氣管痙攣劑、鈣拮抗劑、心血管劑、強心苷劑、類胡蘿卜素、先鋒霉素、避孕藥、細胞增殖抑制劑、利尿劑、腦啡肽、纖維蛋白溶解劑、生長激素、免疫抑制劑、胰島素、干擾素、抑乳劑、降脂劑、淋巴激活素、神經(jīng)系統(tǒng)藥劑、前列腺環(huán)素、前列腺素、精神病藥劑、蛋白酶抑制劑、磁共振診斷成像劑、生殖控制激素、鎮(zhèn)靜劑、性激素、生長激素釋放抑制因子、類固醇激素劑、疫苗、血管舒張劑和維生素。
11.權(quán)利要求7的方法，其中所述藥劑選自下列一組阿苯達唑、阿苯達唑亞砜、阿法沙龍、乙酰基地高辛、阿昔洛韋、類阿昔洛韋、前列地爾、aminofostin、阿尼帕米、抗凝血酶III、阿替洛爾、疊氮胸苷、芐氯貝特、倍氯米松、belomycin、苯佐卡因、苯佐卡因衍生物、β-胡蘿卜素、β-內(nèi)啡肽、β-干擾素、苯扎貝特、binovum、安克痙、寧神定、溴隱亭、布新洛爾、甲氧吡丁苯、布比卡因、馬利蘭、卡屈嗪、喜樹堿、斑蝥黃、卡托普利、卡馬西平、卡前列素、先鋒霉素III、先鋒霉素I鈉、頭孢孟多、頭孢西酮、cefluoroxime、頭孢甲肟、頭孢氧哌唑、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢磺啶、頭孢去甲噻肟鈉、苯丁酸氮芥、色大豆球蛋白酸、環(huán)煙酯、環(huán)格列酮、可樂亭、11-脫氧皮(甾)醇、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇、可的松、環(huán)磷酸胺、環(huán)孢多肽A、環(huán)孢霉素、阿糖胞苷、地索隱亭、去氧孕烯、地塞米松酯、地佐辛、安定、雙氯芬酸、雙脫氧腺苷、雙脫氧肌苷、洋地黃毒甙、地高辛、雙氫麥角胺、雙氫麥角堿、地爾硫、多巴胺拮抗藥、亞德里亞霉素、氯苯甲氧咪唑、恩屈嗪、腦啡肽、依那普利、依前列素、雌(甾)二醇、雌莫司汀、依托貝特、依托泊甙、第IX因子復合物、纖維蛋白穩(wěn)定因子、非氨酯、芬苯達唑、非諾貝特、氟苯桂嗪、苯氟布洛芬、5-氟尿嘧啶、氟西泮、磷霉素、膦胺霉素、速尿靈、甲氧異搏定、γ-干擾素、慶大霉素、氨苯福林、甲磺吡脲、格列甲嗪、灰黃霉素、結(jié)合球蛋白、乙型肝炎疫苗、肼屈嗪、氫氯噻嗪、氫化可的松、布洛芬、布洛新、indinavir、吲哚美辛、碘化芳族x射線造影劑、碘達酸、異丙托溴胺、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、酮替芬富馬酸、K-毒毛旋花子甙、柳胺芐心安、乳酸桿菌疫苗、立得安、降催乳素、降催乳素氫馬來酸、勞拉西泮、洛伐他汀、撲濕痛酸、苯丙氨酸氮芥、美金剛胺、美舒麥角、甲麥角林、氨甲蝶呤、甲基地高辛、甲潑尼龍、甲硝唑、metisoprenol、美替洛、美克法胺、美托拉宗、甲氧乙心安、酒石酸甲氧乙心安、達克寧、硝酸達克寧、敏樂定、米索硝唑、嗎多明、納多洛爾、萘維林、那法扎瓊、萘普生、天然胰島素、萘沙他爾、尼卡地平、尼可地爾、硝苯地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、硝基安定、尼寸地平、硝基喜樹堿、9-喜樹堿、奧沙西泮、心得平、土霉素、盤尼西林、芐乙胺青霉素G、青霉素O、保泰松、吡考他胺、心得心、哌泊舒丸、吡洛他尼、吡貝地爾、吡羅昔康、吡絡(luò)芬、纖維蛋白溶酶激活劑、強的松龍、強的松、孕烯諾龍孕烯醇酮、甲基芐肼、丙卡特羅、黃體酮、胰島素、普羅帕酮、心得安、丙戊茶堿、普萘洛爾、利福噴丁、輔酶A還原酶抑制劑、半合成胰島素、水合蒎醇、somastotine、生長激素、stilamine、鹽酸硫氧洛爾、苯磺唑酮、硫鋅芐醇、噻丙芬、硫前列酮、合成胰島素、環(huán)脲心安、紫杉醇、taxotere、睪酮、丙酸睪酮、十一酸睪酮、地卡因HI、鹽酸羥哌苯酮、痛滅定、利喘平、特居樂、醋胺金剛胺HCl、尿激酶、安定、維拉帕米、阿糖腺苷、阿糖腺苷磷酸鈉鹽、長春滅瘟堿、長春布寧、長春胺酸甲酯、長春新堿、長春地辛、長春乙酯、維生素A和琥珀酸維生素E。
12.權(quán)利要求7的方法，其中所述藥劑選自下列一組阿昔洛維、安適定、六甲蜜胺、阿米洛利、胺碘酮、甲磺酸芐托品、安非他酮、卡麥角林、candesartan、cerivastatin、氯丙嗪、丙氟哌酸、西沙必利、甲紅霉素、可樂停、氯吡格雷、環(huán)苯扎珠、賽庚啶、delavirdine、去氨基精加壓素、地爾硫、雙嘧達莫、多拉司瓊、馬來酸依那普利、依那普利拉、法莫替丁、非洛地平、呋喃唑酮、格列吡嗪、irbesartan、酮康唑、蘭索拉唑、氯雷他定、洛沙平、甲苯達唑、巰嘌呤、乳酸米力農(nóng)、米諾環(huán)素、米托蒽醌、甲磺酸nelfinavir、尼莫地平、諾氟沙星、奧氮平、奧美拉唑、噴昔洛韋、匹莫齊特、tacolimus、夸西泮、雷洛昔芬、利福布汀、利福平、利培酮、rizatriptan、沙奎那韋、舍典林、sildenafil、乙?；前樊悋f唑、替馬西泮、噻苯達唑、硫鳥嘌呤、群多普利、氨苯喋啶、三甲曲沙、troglitazone、trovafloxacin、維拉帕米、長春堿硫酸鹽、麥考酚酯、阿托伐醌、氯胍、頭孢他啶、頭孢呋辛、依托泊苷、特比萘芬、沙利度胺、氟康唑、安吖啶、達卡巴嗪、替尼泊苷和阿司匹林。
13.權(quán)利要求1的方法，其中，流體載體選自下列一組氣體、液化壓縮氣體、超臨界流體、含一種或多種溶解賦形劑的超臨界流體和含一種或多種表面活性劑的超臨界流體。
14.權(quán)利要求1的方法，其中，出口篩網(wǎng)包含小于1mm的孔眼。
15.權(quán)利要求1的方法，其中S1至少比S0大1.2倍。
16.權(quán)利要求1的方法，其中S1至少比S0大1.5倍。
17.權(quán)利要求1的方法，其中S1至少比S0大3.0倍。
18.權(quán)利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.99倍。
19.權(quán)利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.95倍。
20.權(quán)利要求1的方法，其中S2至多是S0的0.85倍。
21.權(quán)利要求1的方法，其中，在研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的1％-95％，而小研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的99％-5％。
22.權(quán)利要求1的方法，其中，在研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的10％-85％，而小研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的90％-15％。
23.權(quán)利要求1的方法，其中，在研磨室內(nèi)，大研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的35％-70％，而小研磨介質(zhì)占研磨介質(zhì)總體積的65％-30％。
24.權(quán)利要求1的方法，其中，極細顆粒的尺寸小于2μm。
25.權(quán)利要求1的方法，其中，極細顆粒的尺寸小于1μm。
26.權(quán)利要求1的方法，其中，極細顆粒的尺寸小于0.5μm。
27.權(quán)利要求1的方法，其中，極細顆粒的尺寸小于0.4μm。
28.權(quán)利要求1的方法，其中，極細顆粒的尺寸小于0.2μm。
29.權(quán)利要求1的方法，其中，大尺寸研磨介質(zhì)選自球狀、圓柱狀和環(huán)狀。
30.權(quán)利要求1的方法，其中，小尺寸研磨介質(zhì)選自聚合物珠、玻璃珠、硅酸鋯珠和鋼珠。
全文摘要
本發(fā)明描述一種制備被研磨基體固體顆粒在一種流體載體中的分散體的方法，該方法包含下列步驟(a)在介質(zhì)研磨機的研磨室內(nèi)加入許多大尺寸研磨介質(zhì)(52)并由之在該研磨室內(nèi)的出口篩網(wǎng)(54)或分離器上形成一個深底過濾器；(b)在所述研磨室內(nèi)加入許多任選地包含附加大尺寸研磨介質(zhì)(51)的小尺寸研磨介質(zhì)(50)、一種包含擬研磨基體的固體物質(zhì)和任選地一種或多種表面活性物質(zhì)的團聚體，以及一種流體載體；(c)研磨所述研磨室內(nèi)的團聚體以形成極細的被研磨基體產(chǎn)品顆粒；以及(d)通過所述深底過濾器從研磨介質(zhì)中不斷移出或分離出懸浮在所述流體載體中的所述被研磨基體顆粒；其中，出口篩網(wǎng)包含尺寸為S
文檔編號A61K47/16GK1441704SQ01812579
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月10日
發(fā)明者F·H·維爾霍夫, R·A·斯諾, G·W·佩斯 申請人:斯凱伊藥品加拿大公司