專利名稱：脂質(zhì)納米膠囊、制備方法和作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及脂質(zhì)納米膠囊，涉及制備它們的方法和它們在生產(chǎn)藥物中的用途，該藥物尤其打算通過注射、經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
近年來，很多研究小組已經(jīng)開發(fā)了固體脂質(zhì)納米顆?；蛞后w納米球體的制劑(Müller，R.H.和Mehnert，European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics(歐洲藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)雜志)，41(1)62～69，1995；W.，Gasco，M.R.，歐洲制藥技術(shù)(Pharmaceutical Technology Europe)52～57，1997，12；EP 605497)。這是使用脂質(zhì)體或聚合物顆粒的替代選擇。這些脂質(zhì)顆粒具有無溶劑配制的優(yōu)點。例如，它們既允許親脂性產(chǎn)物也允許親水性產(chǎn)物以離子對的形式包封(Cavalli，R.等，S.T.P.Pharma Sciences，2(6)514～518，1992；以及Cavalli，R.等，國際制藥學(xué)雜志(International Journal of Pharmaceutics)，117243～246，1995)。這些顆?？梢栽?℃避光下保持數(shù)年穩(wěn)定(Freitas，C.和Müller，R.H.，微囊包封雜志(Journal of Microencapsulation)，1(16)59～71，1999)。
制備脂質(zhì)納米顆粒通常采用兩種工藝-熱乳液的勻化(Schwarz，C.等，控制釋放雜志(Journal ofControlled Release)，3083～96，1994；Müller，R.H.等，歐洲藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)雜志，41(1)62～69，1995)或冷乳液的勻化(Zur Mühlen，A.和Mehnert W.，藥學(xué)(Pharmazie)，53552～555，1998；EP 605 497)，或者-在輔助表面活性劑(例如丁醇)的存在下微乳液的驟冷。所得納米顆粒的尺寸一般大于100nm(Cavalli，R.等，歐洲藥劑學(xué)與生物藥劑學(xué)雜志，43(2)110～115，1996；Morel，S.等，國際制藥學(xué)雜志，132259～261，1996)。
Cavalli等(國際制藥學(xué)雜志，2(6)514～518，1992；以及藥學(xué)，53392～396，1998)描述了一種無毒膽汁鹽(?；敲撗跄懰猁})的用途，通過注射而形成尺寸大于或等于55nm的納米球體。
本發(fā)明涉及納米膠囊而不是納米球體。術(shù)語“納米膠囊”表示由包有膜的芯構(gòu)成的顆粒，該芯在室溫下呈液態(tài)或半液態(tài)，所述膜在室溫下呈固態(tài)，與納米球體相反，后者是基質(zhì)型顆粒，也就是全部物質(zhì)呈固態(tài)的顆粒。當納米球體含有藥物活性成分時，該活性成分被細分散在固體基質(zhì)中。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“室溫”表示15～25℃之間的溫度。
本發(fā)明的一個主題是納米膠囊，它的平均尺寸小于150nm，優(yōu)選小于100nm，更優(yōu)選小于50nm。納米膠囊各自由包有基本上為脂質(zhì)的膜的基本上為脂質(zhì)的芯構(gòu)成，該芯在室溫下呈液態(tài)或半液態(tài)，所述膜在室溫下呈固態(tài)。
在既定的尺寸下，本發(fā)明的納米膠囊是膠態(tài)脂質(zhì)顆粒。
本發(fā)明納米膠囊的多分散性指數(shù)有利地在5％～15％之間。
所述固態(tài)膜的厚度有利地在2～10nm之間。這也是顆粒直徑的大約十分之一。
納米膠囊的芯基本上由脂肪物質(zhì)構(gòu)成，它在室溫下呈液態(tài)或半液態(tài)，例如甘油三酯或脂肪酸酯，占納米膠囊重量的20％～60％，優(yōu)選25％～50％。
包覆納米膠囊的固體膜優(yōu)選基本上由親脂性表面活性劑構(gòu)成，例如卵磷脂，它的磷脂酰膽堿比例在40％～80％之間。所述固體膜還可以含有親水性表面活性劑，例如SolutolHS 15。
包覆納米膠囊的固體膜所含有的親水性表面活性劑優(yōu)選占納米膠囊重量的2％～10％，優(yōu)選約8％。
構(gòu)成納米膠囊芯的甘油三酯尤其選自C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯及其混合物。
所述脂肪酸酯選自C8～C18脂肪酸酯，例如棕櫚酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯及其混合物。所述脂肪酸酯優(yōu)選是C8～C12。
本發(fā)明的納米膠囊特別適合配制藥物活性成分。在這種情況下，親脂性表面活性劑可以有利地在20℃下呈固態(tài)，而在約37℃下則是液體。
選定含于包覆納米膠囊的固體膜中的親脂性表面活性劑的量，以致液態(tài)脂肪物質(zhì)/固態(tài)表面活性劑化合物質(zhì)量比在1～15之間、優(yōu)選在1.5～13之間、更優(yōu)選在3～8之間選擇。
本發(fā)明的一個主題也是用于制備上述納米膠囊的方法。
本發(fā)明的方法基于通過若干次升溫與降溫循環(huán)所引起的水包油乳液的轉(zhuǎn)相。
本發(fā)明的方法包括a)-制備一種水包油乳液，它包含油性脂肪相、非離子型親水性表面活性劑、在20℃下呈固態(tài)的親脂性表面活性劑，并且任選含有在油性脂肪相中是可溶的或可分散的藥物活性成分，或者在水相中是可溶的或可分散的藥物活性成分，-通過提高溫度至轉(zhuǎn)相溫度(PIT)以上的溫度T2引起所述水包油乳液的轉(zhuǎn)相，得到油包水乳液，接著，降低溫度至溫度T1，T1＜PIT＜T2，-在T1與T2之間的轉(zhuǎn)相區(qū)附近進行至少一次或多次溫度循環(huán)，直至觀察到半透明的懸浮液為止，b)在T1區(qū)內(nèi)(優(yōu)選大于T1)的溫度下使水包油乳液驟冷，得到穩(wěn)定的納米膠囊。
按照本發(fā)明方法獲得的納米膠囊有利地不含輔助表面活性劑，例如C1～C4醇。
用于乳液的循環(huán)次數(shù)取決于形成納米膠囊所需的能量。
在形成油包水乳液時，可以通過抵消生成物的電導(dǎo)率目測轉(zhuǎn)相。
本發(fā)明的方法包括兩個步驟。
第一步包括稱量全部成分，在輕微攪拌(例如磁力攪拌)下加熱它們至溫度T2以上，然后，任選冷卻至溫度T1(T1＜T2)。在一定數(shù)量的溫度循環(huán)之后，得到油包水乳液。
當溫度升高時，水包油乳液與油包水乳液之間的轉(zhuǎn)相反映在電導(dǎo)率降低上，直至被抵消。轉(zhuǎn)相區(qū)的平均溫度相當于轉(zhuǎn)相溫度(PIT)。納米膠囊形式的體系的構(gòu)造在視覺上反映在初始體系外觀上的變化，從不透明的白色變?yōu)榘胪该鞯陌咨?。這種變化發(fā)生在低于PIT的溫度下。該溫度一般低于PIT 6～15℃。
T1是這樣的溫度此時，電導(dǎo)率至少等于在20℃下測量的電導(dǎo)率的90～95％。
T2是這樣的溫度此時，電導(dǎo)率被抵消。
第二步包括，將水包油乳液突然冷卻(或驟冷)到T1區(qū)域內(nèi)的溫度(優(yōu)選在T1以上)，即，在磁力攪拌下，通過向細滴乳液中加入2℃±1℃的去離子水稀釋三至十倍而冷卻。保持攪拌所得顆粒5分鐘。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所述脂肪相是脂肪酸甘油三酯，固體親脂性表面活性劑是卵磷脂，親水性表面活性劑是SolutolHS 15。在這些條件下，T1＝60℃，T2＝85℃，而循環(huán)次數(shù)等于3。
所述液態(tài)物質(zhì)/固態(tài)表面活性劑化合物比率在1～15之間、優(yōu)選在1.5～13之間、更優(yōu)選在3～8之間選擇。
水包油乳液有利地含有1％～3％的親脂性表面活性劑，5％～15％的親水性表面活性劑，5％～15％的油性脂肪物質(zhì)和64％～89％的水(這些百分數(shù)都以重量百分數(shù)表示)。
液態(tài)脂肪物質(zhì)的HLB值越高，轉(zhuǎn)相溫度就越高。另一方面，脂肪物質(zhì)的HLB值似乎對納米膠囊的尺寸沒有影響。
于是，當甘油三酯端基的尺寸增加時，它們的HLB值降低，轉(zhuǎn)相溫度也降低。
HLB值或親水/親脂平衡值是如C.Larpent在Treatise K.342 ofEditions TECHNIQUES DE L’INGENIEUR中所定義的。
當親水性表面活性劑的比例增加而且表面活性劑(親水性和親脂性)的比例增加時，粒度減小。具體說來，表面活性劑引起界面張力降低，于是使體系穩(wěn)定，這促進小顆粒的產(chǎn)生。
此外，當油的比例增加時，粒度增大。
按照一個優(yōu)選的實施方案，脂肪相是LabrafacWL 1349，親脂性表面活性劑是LipoidS 75-3，非離子型親水性表面活性劑是SolutolHS 15。這些化合物具有下列特征-Labrafaclipophile WL 1349(Gattefoss é，Saint-Priest，F(xiàn)rance)。這是一種由辛酸與癸酸(C8與C10)中鏈甘油三酯構(gòu)成的油。它的密度在20℃下是0.930～0.960。它的HLB值約為1。
-LipoidS 75-3(Lipoid GmbH，Ludwigshafen，Germany)。LipoidS 75-3相當于大豆卵磷脂。大豆卵磷脂含有約69％磷脂酰膽堿和9％磷脂酰乙醇胺。因此，它們是表面活性化合物。這種成分是制劑中在37℃和室溫下呈固態(tài)的唯一成分。它通常用于可注射顆粒的配制。
-SolutolHS 15(BASF，Ludwigshafen，Germany)。這是聚乙二醇-660 2-羥基硬脂酸酯。因此，它在制劑中起非離子型親水性表面活性劑的作用。它可通過注射使用(經(jīng)由靜脈內(nèi)途徑，在小鼠中LD50＞3.16g/kg，在大鼠中1.0＜LD50＜1.47g/kg)。
水包油乳液的水相還可以含有1％～4％的鹽，例如氯化鈉。改變鹽的濃度引起轉(zhuǎn)相區(qū)的轉(zhuǎn)移。鹽濃度越高，轉(zhuǎn)相溫度越低。這種現(xiàn)象將有利于包封疏水性熱敏活性成分。它們的摻入可以在更低的溫度下進行。
本發(fā)明的納米膠囊可以有利地含有活性成分，并且可以構(gòu)成藥物組合物的一部分，該藥物通過注射(尤其是靜脈內(nèi)注射)、經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥。
如果活性成分微溶于油相，則加入一種助溶劑，例如N，N-二甲基乙酰胺。
本發(fā)明的納米膠囊更特別適合于下列活性成分的給藥-抗感染劑，包括抗真菌劑和抗生素，-抗癌劑，-用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活性成分，它們必須穿過血腦屏障，例如抗震顫麻痹劑，更一般為用于治療神經(jīng)變性疾病的活性成分。
可以首先將藥物活性成分溶于或分散于油性脂肪相中，在這種情況下，它將被摻入納米膠囊的芯中。為此，在制備水包油乳液的第一步階段摻入它，該乳液還含有油性脂肪相、非離子型親水性表面活性劑和在20℃下呈固態(tài)的親脂性表面活性劑。
藥物活性成分也可以是水溶性的或者在水相中是可分散的，而在這種情況下，它將僅在制備穩(wěn)定納米膠囊的最后階段之后被結(jié)合于納米膠囊表面。這種水溶性活性成分可以是任意性質(zhì)的成分，包括蛋白質(zhì)、肽、寡核苷酸和DNA質(zhì)粒。將這種活性成分附著在納米膠囊表面，即，通過將所述活性成分引入分散有根據(jù)本發(fā)明方法獲得的穩(wěn)定納米膠囊的溶液中。非離子型親水性表面活性劑的存在促進水溶性活性成分與納米膠囊自由表面之間的相互結(jié)合。
也可以在初始水包油乳液制備的第一步期間向水相引入水溶性活性成分。
參照

圖1至4，通過下列實施例闡述了本發(fā)明。
圖1是實施例1所得本發(fā)明的納米膠囊照片。比例尺為1cm比50nm。
圖2顯示作為親水性表面活性劑(Solutol)比例的函數(shù)的平均粒度的變化。
圖3顯示在各種鹽濃度下，作為溫度函數(shù)的電導(dǎo)率的變化。曲線1中，鹽濃度為2.0wt％。曲線2中，鹽濃度為3.4wt％。
圖4顯示在60～85℃之間升高與降低溫度的三次循環(huán)之后，作為溫度函數(shù)的實施例1所述水包油(O/W)乳液電導(dǎo)率的變化。
實施例1不含活性成分的納米膠囊A)納米膠囊的制備制備了5g乳液，它含有75mg LipoidS 75-3、504mg LabrafacWL 1349親脂體、504mg SolutolHS 15、3.829g水和88mg氯化鈉。
在磁力攪拌下將各成分在同一燒杯內(nèi)混合并放置。加熱至85℃。在磁力攪拌下，使系統(tǒng)冷卻至60℃。進行該循環(huán)(在85℃～60℃之間)，直至觀察到作為溫度函數(shù)的電導(dǎo)率被抵消(圖4)。轉(zhuǎn)相發(fā)生在三次循環(huán)之后。在最后冷卻時，向70℃的混合物中加入12.5ml 2℃±1℃的蒸餾水進行驟冷。然后將體系保持磁力攪拌達5分鐘。
在三次溫度循環(huán)之后，在上述條件下所得顆粒的平均尺寸為43±7nm。它們的尺寸多分散性為0.071。采用磷鎢酸的透射電子顯微鏡檢查使得有可能顯示平均尺寸約50nm的顆粒(見圖1)。此外，以接觸模式進行原子力顯微鏡檢查(Park Scientific Instrumentsapparatus，Geneva，Switzerland)顯示，納米膠囊在25℃的溫度下的確呈固態(tài)。
B)親水性表面活性劑比例的變化下表I顯示利用不同濃度親水性表面活性劑制備的不同納米膠囊的配方。
表I減少SolutolHS 15的濃度導(dǎo)致平均粒度增大(圖2)。因此，當Solutol比例從總制劑的30％到5％，分別觀察到平均尺寸從23到128nm。所以，尺寸取決于親水性表面活性劑的濃度。
C)Lipoid與Solutol表面活性劑比例的變化下表II顯示利用不同表面活性劑濃度制備的納米膠囊的配方。
表II增加配方中表面活性劑的比例引起平均尺寸縮小。具體說來，配方A給出平均尺寸為85±7nm的顆粒(P＝0.124)。至于配方B和C，平均尺寸分別變?yōu)?3±7nm(P＝0.071)和29±8nm(P＝0.148)。
D)NaCl濃度的變化下表III顯示利用兩種不同濃度的NaCl鹽制備的兩種納米膠囊的配方。
表III改變鹽的濃度引起轉(zhuǎn)相區(qū)轉(zhuǎn)移。鹽的濃度越高，轉(zhuǎn)相溫度就越低(圖3)。這種現(xiàn)象將有利于疏水性熱敏活性成分的包封。它們的摻入可以在更低溫下進行。
利用這些配方，即使鹽的濃度不同也可以得到尺寸類似于前述尺寸的顆粒。
實施例2親脂性活性成分蘇丹III的包封配方與實施例1的相當稱量75mg LipoidS 75-3、504mgLabrafac親脂體和504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化鈉，制備5g初始乳液。加入200mg溶解在液態(tài)礦脂中的蘇丹III。在同一燒杯內(nèi)稱量混合物，在磁力攪拌下放置。加熱至85℃。在磁力攪拌下，使系統(tǒng)冷卻至60℃。進行該循環(huán)(在85℃～60℃之間)三次。在最后冷卻時，通過添加12.5ml 2℃±1℃的蒸餾水進行70℃下的驟冷。然后，將體系保持磁力攪拌達5分鐘。
對于相同比例的表面活性劑和脂肪相來說，蘇丹III的包封使之有可能獲得與實施例1的顆粒相似尺寸的顆粒，也就是45±12nm(P＝0.138)。肉眼觀察樣本呈均勻的粉紅色。
實施例3孕酮的包封配方與實施例1的相當稱量75mg LipoidS 75-3、504mgLabrafac親脂體和504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化鈉，制備5g初始乳液。加入10mg孕酮。在同一燒杯內(nèi)稱量混合物，在磁力攪拌下放置。加熱至85℃。在磁力攪拌下，使體系冷卻至60℃。進行該循環(huán)(在85℃～60℃之間)三次。在最后冷卻時，通過添加12.5ml 2℃±1℃的蒸餾水進行70℃下的驟冷。然后，將體系保持磁力攪拌達5分鐘。
孕酮的包封使之有可能獲得與實施例1相似尺寸的顆粒，也就是45±12nm(P＝0.112)。沒有發(fā)現(xiàn)水相中的孕酮濃度大于它的溶解度。具體說來，在200000rpm下離心30分鐘得到淺色沉淀物，用DSC研究了它的成分。該沉淀物不含孕酮。由于孕酮實際上不溶于水，這說明活性成分摻入納米膠囊內(nèi)。
實施例4白消安懸浮液的包封A)白消安的懸浮液(濃度為0.25mg/ml)白消安包封的第一步包括，將它溶于N，N-二甲基乙酰胺。于是制得每ml N，N-二甲基乙酰胺含有24 mg白消安的溶液。取175mg該溶液，添加至504mg Labrafac。還稱量75mg LipoidS 75-3、504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化鈉。于是，初始乳液的濃度是0.88mg/g乳液。將各成分在同一燒杯內(nèi)混合，在磁力攪拌下放置。加熱至85℃。在磁力攪拌下，使體系冷卻至60℃的溫度。進行該循環(huán)(在85℃～60℃之間)三次。在最后冷卻時，通過添加12.5ml 2℃±1℃的蒸餾水進行70℃下的驟冷。然后將體系保持磁力攪拌達5分鐘。驟冷后(也就是說稀釋之后)的最終濃度是0.25mg/ml。
由于脂肪相的比例更高，所得顆粒的尺寸略微大于實施例1的顆粒(63±5nm)。與孕酮一樣，沒有發(fā)現(xiàn)水相中的白消安濃度大于它的溶解度。具體說來，包封后通過光學(xué)顯微鏡檢查在水相中沒有見到晶體。由于白消安實際上不溶于水，這說明白消安摻入納米膠囊中。
B)白消安的懸浮液(濃度為0.50mg/ml)在1ml N，N-二甲基乙酰胺中溶解50mg白消安后，在上述相同條件下制備了0.50mg/l的顆粒懸浮液。取175mg該溶液，添加至504mg Labrafac。還稱量75mg LipoidS 75-3、504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化鈉。于是，初始乳液的濃度是1.76mg/ml乳液。在磁力攪拌下將各成分在同一燒杯內(nèi)混合和放置。加熱至85℃。在磁力攪拌下，使體系冷卻至60℃。進行該循環(huán)(在85℃～60℃之間)三次。在最后冷卻時，通過添加12.5ml 2℃±1℃的蒸餾水進行70℃下的驟冷。然后將體系保持磁力攪拌達5分鐘。驟冷后(也就是說稀釋之后)的最終濃度是0.50mg/ml。
實施例5脂肪物質(zhì)的性質(zhì)對轉(zhuǎn)相溫度的影響將Labrafac(一種由癸酸與辛酸甘油三酯構(gòu)成的油)與脂肪酸酯比較。有可能揭示它們的端基尺寸對轉(zhuǎn)相溫度的影響。觀察到轉(zhuǎn)相溫度隨著基團尺寸的增大而升高。因此，在肉豆蔻酸酯系列中，見到乙基酯在69.5℃下、異丙基酯在71.5℃下、辛基十二醇酯在86.5℃下外觀的變化。這種增加意味著當油具有更低的HLB值(更加親脂性)時，更容易得到水包油型乳液。具體說來，這種更明顯的親脂性引起表面活性劑與油之間疏水鍵的增強，因此需要更多的能量來逆轉(zhuǎn)該系統(tǒng)。此外，脂肪酸的碳鏈長度不影響粒度或轉(zhuǎn)相溫度(在C14～C18之間)。不過，似乎存在于油酸乙酯中的雙鍵大為增加轉(zhuǎn)相溫度。
結(jié)果如下表所示。
表IV脂肪物質(zhì)的HLB值似乎不顯著影響粒度。
實施例6親脂性表面活性劑的性質(zhì)對納米膠囊尺寸的影響使用不同類別的卵磷脂，它們的磷脂酰膽堿比例從40％至90％。平均粒度隨著卵磷脂中磷脂酰膽堿含量的增加而增大(下表V)。具體說來，對40％磷脂酰膽堿來說，納米膠囊的尺寸為35±8nm，而對卵磷脂中75％和90％的磷脂酰膽堿比例來說，尺寸分別為43±7nm和78±12nm。另一方面，使用帶電荷分子不能得到納米膠囊。
表V實施例7表面附著有水溶性活性成分的脂質(zhì)納米膠囊如實施例1所述利用下列配方制備了500mg不含活性成分的脂質(zhì)納米膠囊分散體-LipoidS 75-3 1.51質(zhì)量％-LabrafacWl.1349 10.08質(zhì)量％
-SolutolHS 15 10.08質(zhì)量％-水 76.6質(zhì)量％-NaCl 1.76質(zhì)量％所得脂質(zhì)納米膠囊的尺寸為43±7nm。用1ml水稀釋50mg所得脂質(zhì)納米膠囊分散體，在從小牛胸腺所得組蛋白混合物(BoehringerMannheim，Germany)的存在下，與含有50μg DNA的水溶液(pSV β-半乳糖苷酶，Promega，F(xiàn)rance)在緩慢攪拌下保溫一小時。得到含有與蛋白質(zhì)縮合的DNA分子的脂質(zhì)納米膠囊，DNA分子被吸附在它們的表面。
權(quán)利要求
1.平均尺寸小于150nm、優(yōu)選小于100nm、更優(yōu)選小于50nm的納米膠囊，它由包有基本上為脂質(zhì)的膜的基本上為脂質(zhì)的芯構(gòu)成，該芯在室溫下呈液態(tài)或半液態(tài)，該膜在室溫下呈固態(tài)。
2.權(quán)利要求1的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，它們的多分散性指數(shù)在5％～15％之間。
3.權(quán)利要求1或2的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，所述固體膜的厚度在2～10nm之間。
4.權(quán)利要求1～3之一的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，該納米膠囊的芯基本上由脂肪物質(zhì)組成，例如甘油三酯或脂肪酸酯，占納米膠囊重量的20％～60％，優(yōu)選25％～50％。
5.權(quán)利要求4的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，構(gòu)成該納米膠囊芯的甘油三酯選自C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯，及其混合物。
6.權(quán)利要求4的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，構(gòu)成該納米膠囊芯的脂肪酸酯選自C8～C18脂肪酸酯，例如棕櫚酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和肉豆蔻酸辛基十二醇酯，及其混合物。
7.權(quán)利要求6的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，該脂肪酸酯是C8～C12。
8.權(quán)利要求1～7之一的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，所述固體膜基本上由親脂性表面活性劑構(gòu)成。
9.權(quán)利要求8的納米膠囊，其特征在于，脂肪物質(zhì)/親脂性表面活性劑化合物之比在1～15之間、優(yōu)選在1.5～13之間、更優(yōu)選在3～8之間選擇。
10.權(quán)利要求8或9的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，所述親脂性表面活性劑是一種卵磷脂，它的磷脂酰膽堿比例在40％～90％之間。
11.權(quán)利要求1～10之一的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，所述固體膜還含有非離子型親水性表面活性劑，例如SolutolHS 15，占納米膠囊重量的2％～10％。
12.權(quán)利要求1～11之一的脂質(zhì)納米膠囊，其特征在于，它們含有藥物活性成分。
13.一種制備納米膠囊的方法，它包括下列操作a)-制備一種水包油乳液，該乳液包含油性脂肪相、非離子型親水性表面活性劑、在20℃下呈固態(tài)的親脂性表面活性劑，并且任選含有在油性脂肪相中是可溶的或可分散的藥物活性成分，或者在水相中是可溶的或可分散的藥物活性成分，-通過提高溫度至轉(zhuǎn)相溫度(PIT)以上的溫度T2引起所述水包油乳液的轉(zhuǎn)相，得到油包水乳液，接著，降低溫度至溫度T1，T1＜PIT＜T2，-在T1與T2之間的轉(zhuǎn)相區(qū)附近進行至少一次或多次溫度循環(huán)，直至觀察到半透明的懸浮液為止，b)在T1區(qū)內(nèi)、優(yōu)選大于T1的溫度下使水包油乳液驟冷，得到穩(wěn)定的納米膠囊。
14.權(quán)利要求13的方法，其特征在于，所述油性脂肪相是C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯，及其混合物，或者C8～C18脂肪酸酯，例如棕櫚酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和肉豆蔻酸辛基十二醇酯，及其混合物。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其特征在于，所述非離子型親水性表面活性劑是SolutolHS 15。
16.權(quán)利要求13～15之一的方法，其特征在于，所述親脂性表面活性劑是一種卵磷脂，它的磷脂酰膽堿比例在40％～90％之間，例如LabrafacWL 1349。
17.權(quán)利要求13～16之一的方法，其特征在于，所述水包油乳液含有1％～3％的親脂性表面活性劑，5％～115％的親水性表面活性劑，5％～15％的油性脂肪物質(zhì)，64％～89％的水，上述百分數(shù)是重量百分數(shù)。
18.權(quán)利要求13～17之一的方法，其特征在于，所述水包油乳液還含有1％～4％的鹽，例如氯化鈉。
19.權(quán)利要求13～18之一的方法，其特征在于，所述親脂性表面活性劑在37℃下呈固態(tài)。
20.權(quán)利要求13～19之一的制備納米膠囊的方法，其特征在于，水溶性藥物活性成分被吸附到步驟b)之后所得穩(wěn)定納米膠囊的自由表面上。
21.權(quán)利要求1～12之一的納米膠囊在生產(chǎn)通過注射-尤其是靜脈內(nèi)注射、經(jīng)口或經(jīng)鼻給藥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及納米膠囊(特別是平均尺寸小于50nm的納米膠囊)，它由包有基本上為脂質(zhì)的膜的基本上為脂質(zhì)的芯構(gòu)成，該芯在室溫下呈液態(tài)或半液態(tài)，所述膜在室溫下呈固態(tài)，厚度為2～10nm。本發(fā)明還涉及其制備方法，該方法包括，通過若干次升溫和降溫循環(huán)生成反相含水乳液。所述脂質(zhì)納米膠囊特別用于生產(chǎn)藥物。
文檔編號A61K47/24GK1419472SQ0180714
公開日2003年5月21日 申請日期2001年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月2日
發(fā)明者B·赫爾陶爾特, P·薩勒尼爾, J－P·貝諾伊特, J－E·普魯斯特, B·佩克, J·理查德 申請人:梅奈萊伯公司, 昂熱大學(xué)