專利名稱：：含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及負載磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒及其制備方法和在腸道磁共振成像中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：各種影像檢査方法包括氣鋇雙重造影、CT、MRI等在腸道病變的檢査中均具有重要的作用。所涉及的各種陽性對比劑，如鋇劑、含碘造對比及軋噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)等消化道均不易吸收或不能吸收。MRI與CT相比具有極高的軟組織分辨率，且無輻射，因此近年來在腸道病變檢査中備受關(guān)注。目前應(yīng)用于臨床最廣泛的MR對比劑是Gd-DTPA。Gd-DTPA是陽性對比劑，消化道不吸收。其在消化道中的應(yīng)用主要有兩種方法。第一種方法是通過對比劑口服(MR小腸成像)或灌腸(MR大腸成像)方法充盈腸道，使腸管擴張，并增加管腔與腸壁粘膜面的對比而顯示病變。第二種方法是對比劑靜脈注射后，經(jīng)血液循環(huán)至腸壁，增強正常腸壁，病變的強化程度由病變血液供應(yīng)所決定的，通過病變與正常腸壁的強化差異來顯示病變并能夠了解病變血供情況。第一種方法對于小病灶檢出率低，且對于粘膜起源的小病灶難以與腸內(nèi)容物區(qū)分。第二種方法對于病變檢出及病變定性優(yōu)于第一種方法，然而靜脈用藥后屬于全身分布，無組織器官靶向性及特異性，分布于細胞間隙而不能進入細胞內(nèi)，在病變內(nèi)的分布只與血供有關(guān)，對于病變也無靶向性及特異性。小腸及大腸均具有很強的吸收功能，很多藥物均能通過腸道吸收而進入體內(nèi)。因此，如果腸道不吸收的Gd-DTPA通過腸道易吸收的載體包裹，借助載體的吸收Gd-DTPA可以進入腸壁內(nèi)并可在MR上增強腸壁，病變的強化程度由病3變對于載體吸收量所決定的，因此可以通過病變與正常腸壁的強化差異來顯示病變并能夠了解病變的吸收功能狀況。此外，還可以在MR上觀察藥物吸收代謝過程。脂質(zhì)納米粒是指粒徑在501OOOnm之間的固態(tài)膠體顆粒，它以固態(tài)天然或合成的類脂為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成固體膠粒給藥系統(tǒng)，是20世紀90年代初發(fā)展起來的一種新型膠體給藥系統(tǒng)。除具有納米材料特性外，其最突出的優(yōu)點是生理相容性好，可生物降解，口服生物利用度高，可控制藥物釋放及有良好的靶向性。固體粒子攝取及轉(zhuǎn)運是其穿過細胞膜及細胞間隙進入腸壁細胞內(nèi)及細胞間隙，然后通過淋巴途徑及血液途徑轉(zhuǎn)運。吸收量大，進入腸壁內(nèi)納米顆粒以淋巴轉(zhuǎn)運為主。脂質(zhì)納米粒應(yīng)用廣泛，可以包裹化療藥、基因、蛋白質(zhì)及多肽等多類物質(zhì)。目前有部分采用脂質(zhì)體包裹Gd-DTPA的研究報道，主要應(yīng)用于靜脈注射，改變釓噴替酸葡甲胺在體內(nèi)的分布，提高對耙組織的顯像能力，但有關(guān)采用脂質(zhì)納米粒包裹顯示Gd-DTPA，并將其應(yīng)用于腸道吸收顯影尚未見報道。由于釓噴替酸葡甲胺為一種易溶于水的藥物，與脂質(zhì)材料親和力比較弱，采用常見的脂質(zhì)納米粒制備方法，如溶劑擴散法、乳化法、高壓乳勻法等，難以將藥物有效包封于納米粒中，因此對制備方法和納米粒的配方提出了比較高的要求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明首先所要解決的技術(shù)問題是提供一種能被小腸及大腸吸收的含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案負載的藥物為軋噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA),其脂質(zhì)材料選用單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯中的一種或多種組合，負載釓噴替酸葡甲胺的質(zhì)量為脂質(zhì)納米粒質(zhì)量的4%~35%，余量為脂質(zhì)材料。由于采用本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明脂質(zhì)納米粒能夠局部給藥，不需要靜脈及全身用藥；可能實現(xiàn)腸道吸收功能的評價；納米顆粒進入細胞內(nèi)而實現(xiàn)細胞水平的顯像；而且納米粒以淋巴轉(zhuǎn)運為主可以實現(xiàn)淋巴顯像，有助于腸道病變的淋巴(包括腫瘤前哨淋巴結(jié))靶向顯示。本發(fā)明另一個所要解決的技術(shù)問題是提供一種上述含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒的制備方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案它采用以下步驟制備-(1)將司盤-80溶解于有機溶劑中，濃度為2%,制備乳液的有機相；將釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)與吐溫-80溶解于蒸餾水，組成水相，Gd-DTPA的濃度為0.5~5%、吐溫-80的濃度為1.8%，所述百分比為每100毫升中的溶質(zhì)克數(shù)；(2)在攪拌條件下，將所述水相加入有機相形成油包水(W/0)微乳液；(3)稱取脂質(zhì)材料溶解于稱取脂質(zhì)材料溶解于與水互溶的有機溶劑中，將此溶液迅速倒入所述油包水(W/0)微乳液中，室溫條件下繼續(xù)攪拌，得脂質(zhì)納米粒分散體系；(4)脂質(zhì)納米粒分散體系經(jīng)離心分離得到脂質(zhì)納米粒沉淀；(5)洗滌并沉淀步驟(4)分離得到的脂質(zhì)納米粒；(6)將脂質(zhì)納米粒用泊洛沙姆溶液分散，得到順磁性標(biāo)記的負載釓噴替酸葡甲胺的脂質(zhì)納米粒分散液。步驟(1)所選用的有機溶劑為與水不互溶且對步驟(3)所選用的有機溶劑的親和力小于對水的親和力，如正己烷、環(huán)己垸等。由于本發(fā)明采用微乳液中進行溶劑擴散的方法，有利于實現(xiàn)水溶性藥物在脂質(zhì)納米粒中的包封，能夠有效提高水溶性藥物在脂質(zhì)納米粒中的包封率，采用本發(fā)明的方法，所制備得到的納米粒徑為50300nrn。進一步地，在納米粒制備過程中通過加入具有兩親性的脂質(zhì)材料卵磷脂，能夠更進一步地提高水溶性藥物在脂質(zhì)納米粒中的包封率。通過本發(fā)明所提供的方法，可以制備得到釓噴替酸葡甲胺負載量達到或接近質(zhì)量百分比35.8%的脂質(zhì)納米粒。為此，用于制備的質(zhì)量配比為釓噴替酸葡甲胺50%、卵磷脂5~7.5%、單硬脂酸甘油酯42.5~45%。本發(fā)明再一個所要解決的技術(shù)問題是提供含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒在5腸道磁共振成像中的應(yīng)用。它可采用口服小腸吸收所述含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒應(yīng)用于小腸MR檢査，采用保留灌腸后大腸吸收所述含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒應(yīng)用于大腸MR檢査。小腸MR成像方法是基于小腸通過口服吸收負載Gd-DTPA的脂質(zhì)納米粒以實現(xiàn)，大腸MR成像方法是基于大腸通過保留灌腸吸收負載Gd-DTPA的脂質(zhì)納米粒以實現(xiàn)。Gd-DTPA借助載體——脂質(zhì)納米粒的吸收進入腸壁內(nèi)，通過正常腸壁與病變對于Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒吸收差異以及腸壁中分布差異而造成正常腸壁與病變間強化程度差異，從而在MR上突出顯示病變，并可以了解病變吸收功能狀況。此外，還能夠在MR上活體動態(tài)觀測Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的吸收、分布及代謝過程，尤其是該納米粒大部分通過淋巴通路代謝，從而可展示腹部淋巴結(jié)的狀況，有助于腸道病變的淋巴(包括腫瘤前哨淋巴結(jié))耙向顯示。圖1為實施例1中處方5制備的負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的電子顯微鏡照片，放大倍數(shù)為15000倍。圖2A為Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)灌胃后30分鐘T1WI的MR圖像，圖2B是Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)灌胃后2小時T1WI的MR圖像，它們顯示了負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)口服小腸MR成像方法的建立；圖3A為Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸前T1WI的MR圖像，圖3B是Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸20分鐘T1WI的MR圖像，它們顯示了負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸大腸MR成像方法的建立；圖4A為Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸20分鐘T1WI的MR橫斷位圖像，圖4B是Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸20分鐘T1WI的MR矢狀位圖像，它們顯示負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑(40mg/ml)保留灌腸大腸癌MR成像方法的建立；圖5A為Gd-DTPA水劑(10mg/ml)保留灌腸前T1WI的MR圖像，圖5B是Gd-DTPA水劑(10mg/ml)保留灌腸20分鐘T1WI的MR圖像，它們顯示了大腸壁灌藥后T1WI的MRI上無明顯強化，提示大腸壁對于Gd-DTPA水劑不吸收。具體實施例方式實施伊J13與負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的制備方法相關(guān)實施例1:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的制備稱取司盤-80200mg溶解于10mL正己烷中，組成乳液的有機相；另稱取表1中記載的處方量的Gd-DTPA與18mg吐溫-80，溶解于lmL蒸餾水中，組成水相。在400rpm攪拌條件下，將水相加入有機相中，形成油包水(W/0)微乳液；稱取處方量的單硬脂酸甘油酯和卵磷脂混合物50mg溶解于lmL無水乙醇中，將此溶液迅速倒入llmL的W/0微乳液中，室溫條件下繼續(xù)攪拌5min,即得脂質(zhì)納米粒分散體系。分散體系經(jīng)20000rpm高速離心，分離得到脂質(zhì)納米粒沉淀，用2mL正己烷洗滌脂質(zhì)納米粒沉淀2次，納米粒沉淀用50ml0.1%泊洛沙姆溶液分散，得到包裹Gd-DTPA的脂質(zhì)納米粒分散液；在該分散液中加入適量甘露醇，溶解、冷凍干燥。表l:不同處方負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例2:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)考察(注意效果與權(quán)4比例的一致性)取上述制備的脂質(zhì)納米粒分散液適量，用0.1%泊洛沙姆溶液稀釋20倍，用3000HS粒度及表面電位分析儀測定其粒徑和表面電位。采用間接法測定計算納米粒中Gd-DTPA的包封率。按上述方法制備納米粒，脂質(zhì)納米粒分散液加入鹽酸絮凝后離心，收集上清液，熒光分光光度法(Ex:495nm，Em=514nm，Slit=5nm)測定熒光值Ip計算溶液中游離的Gd-DTPA的量；按(1)式計算熒光嫁接物包封率『一『Gd-D7714包封率=~5x100%(i)『oGd-DTPA載藥量按照(2)式計算，遞藥量=^x汰物加縣入tt，、包if洲田旦(2)(加入藥物量x包封率)+載體材料用量實施例1各處方制備得到的負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)見表2。表2:實施例1處方負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)處方體均粒徑(nm)表面電位(mV)包封率(%)載藥量(%)74.540.817.21-39.1±2.045.64.425.5243.9194.191.785.425.42-31.6±2.550.89.28.3266.374.452.1124.156.13-29.3±3,455.018.047.9300.8144,866.7100.647.34-27.3±3.157.931.633.3289.1117.582.5109.742.85-30.7±2.455.835.817.5277.4137.3圖1為處方5負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的電子顯微鏡照片。在油包水(w/o)型微乳液中的內(nèi)水相中進行溶劑擴散制備脂質(zhì)納米粒，由于內(nèi)水相本身體積小，其尺寸在lOOnm左右，在這樣的納米級反應(yīng)空間中進行溶劑擴散法，直接限制了制得納米粒的粒徑和藥物隨溶劑向水相擴散的過程，因此采用該制備方法制備具有較高水溶性藥物的脂質(zhì)納米粒，具有較好的效果。Gd-DTPA是一種水溶性非常好的Gd鰲合物，采用一般的溶劑擴散法等脂質(zhì)納米粒制備方法，由于藥物與脂質(zhì)材料親和力較弱而極易向水中滲漏，很難將其有效地包封于脂質(zhì)納米粒中；而采用本發(fā)明提供的方法，通過控制制備時Gd-DTPA的投料比，尤其是通過處方2、3、4、5添加脂溶性兩親性物質(zhì)卵磷脂，改善水溶性藥物Gd-DTPA與脂質(zhì)納米粒材料的親和力，減少制備過程中藥物的滲漏，使Gd-DTPA的包封率可達到50%以上，載藥量為35.8%,可以提高在體內(nèi)進行磁共振檢測的靈敏度。通過本發(fā)明的研究，在加入量為5%-15%的情況下，卵磷脂可有效地改善脂質(zhì)納米粒對親水性藥物的包封率，但當(dāng)卵磷脂的加入量超過脂質(zhì)材料的20%以上時，腸壁對脂質(zhì)納米粒的吸收量反而會較加入量為5%-15%時的吸收量小。實施例3:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的制備稱取司盤-80200mg溶解于10mL正己垸中，組成乳液的有機相；另稱取Gd-DTPA50mg與18mg吐溫-80，溶解于lmL蒸餾水中，組成水相。在400rpm攪拌條件下，將水相加入有機相中，形成油包水(W/0)微乳液；按表3稱取處方量的脂質(zhì)或混合脂質(zhì)45mg和卵磷脂5mg溶解于lmL無水乙醇中，將此溶液迅速倒入1lmL的W/0微乳液中，室溫條件下繼續(xù)攪拌5min，即得脂質(zhì)納米粒分散體系。分散體系經(jīng)20000rpm高速離心，分離得到脂質(zhì)納米粒沉淀，用2mL正己烷洗滌脂質(zhì)納米粒沉淀2次，納米粒沉淀用50ml0.1。/。泊洛沙姆溶液分散，得到包裹Gd-DTPA的脂質(zhì)納米粒分散液；在該分散液中加入適量甘露醇，溶解、冷凍干燥。Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)見表3。表3不同脂質(zhì)材料制備得到的負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的理化性質(zhì)處方體均粒徑(nm)表面電位(mV)包封率(%)載藥量(%)硬脂酸75.824.292.5277.242.1111.3-35.2±2.552.634.5三硬脂酸甘油酯82.517.5109.7277.442.8137.3-30.7±2.450.133.4單硬脂酸甘油酯硬脂酸(1:1)71.328.7124.3296.766.5141.2-33.4±2.054.635.3硬月旨酸三硬脂酸甘油酯(1:1)68.231.8144.6318.973.7162.9陽32.1土2.948.332.6由結(jié)果可知，采用硬脂酸、三硬脂酸甘油酯或單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯的混合脂質(zhì)，在加入卵磷脂的情況下，納米粒對Gd-DTPA的包封率都接近或超過50%，載藥量在30%以上，其原因只是因為所采用的脂質(zhì)材料理化性質(zhì)比較接近，形成的脂質(zhì)納米粒在外觀和載藥性能上均比較相似，因此，參考載Gd-DTPA單硬脂酸甘油酯納米粒的配方和制備方法，顯然，無論是采用硬脂酸、三硬脂酸甘油酯或混合脂質(zhì)，或者在卵磷脂的參與下的混合脂質(zhì)，都能夠滿足載藥量控制在4%-35%的要求。實施例4~6與采用Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒進行小鼠腸道成像相關(guān)實施例4:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米?？诜∧cMR成像方法的建立選用實施例l中按處方5制備的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒為成像劑，以40mg/ml的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑灌胃后，MR的T1WI上看見小鼠胃充盈。十二指腸、空腸及回腸腸腔隨胃腸蠕動而逐漸充盈，然后小腸壁吸收Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒后腸壁均勻強化。其強化程度由Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒吸收量所決定，吸收量越多，信10號越高，強化程度越重。見圖2A和圖2B。實施例5:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒保留灌腸大腸MR成像方法的建立選用實施例l中按處方5制備的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒為成像劑，以40mg/ml的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑經(jīng)肛門注入正常小鼠大腸內(nèi)，保留灌腸后大腸吸收Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒于MR的T1WI上大腸壁增強，保留灌腸5分鐘腸壁可見強化，10-20分鐘即出現(xiàn)明顯均勻增強現(xiàn)象，其強化程度也由Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒吸收量所決定，吸收量越多，信號越高，強化程度越重。見圖3A和圖3B。實施例6:負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用負載Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒保留灌腸大腸癌MR成像方法的建立采用二甲肼誘發(fā)小鼠大腸癌的方法建立小鼠大腸癌模型。選用實施例1中按處方5制備的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒為成像劑，同樣以40mg/ml的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒水劑1.5ml保留灌腸20分鐘，T1WI的MR成像檢查顯示正常腸壁明顯均勻強化，而大腸癌病灶周邊強化，腫瘤內(nèi)散在強化，病變的主體部分強化程度較輕，病灶與正常腸壁對比鮮明，同時反映了腫瘤對于Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒吸收量明顯低于正常腸壁。見圖4A和圖4B。實施例7:Gd-DTPA對照實驗Gd-DTPA保留灌腸大腸MR成像以10mg/ml的Gd-DTPA(與40mg/ml實施例1中按處方5制備的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒中所含Gd-DTPA量相當(dāng))水劑經(jīng)肛門注入正常小鼠大腸內(nèi)，保留灌腸后大腸壁對于Gd-DTPA不吸收，大腸壁灌藥前后T1WI的MRI上無明顯強化。提示大腸壁對于Gd-DTPA水劑不吸收，與文獻一致。見圖5A和圖5B。11綜合實施例4-7所述，目前應(yīng)用于臨床Gd-DTPA因腸道不吸收無法建立腸壁吸收對比劑MR成像方法。Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒能夠被腸壁充分吸收，通過腸道對于Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒吸收MR成像方法可行，納米粒中Gd-DTPA增加病變(腸道腫瘤)與正常腸壁的對比，有助于病灶的顯示。其中，實施例l中按處方l-5制備的Gd-DTPA脂質(zhì)納米粒均能充分吸收，載藥量越高、MR上信號越強，因處方5制備的納米粒中所負載Gd-DTPA量最高，所以成像效果最佳。權(quán)利要求1.含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒，其特征在于負載的藥物為釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)，其脂質(zhì)材料選用單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、三硬脂酸甘油酯中的一種或多種組合，負載釓噴替酸葡甲胺的質(zhì)量為脂質(zhì)納米粒質(zhì)量的4％～35％，余量為脂質(zhì)材料。2.如權(quán)利要求1所述的含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒，其特征在于脂質(zhì)材料中含有卵磷脂，卵磷脂的用量占脂質(zhì)材料總質(zhì)量的5~15%。3.權(quán)利要求1或2所述的含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于它采用以下步驟制備-(1)將司盤-80溶解于有機溶劑中，濃度為2%，制備乳液的有機相；將釓噴替酸葡甲胺(Gd-DTPA)與吐溫-80溶解于蒸餾水，組成水相，Gd-DTPA的濃度為0.5~5%、吐溫-80的濃度為1.8%,所述百分比為每100毫升中的溶質(zhì)克數(shù)；(2)在攪拌條件下，將所述水相加入有機相形成油包水(W/0)微乳液；(3)稱取脂質(zhì)材料溶解于與水互溶的有機溶劑中，將此溶液迅速倒入所述油包水(W/0)微乳液中，室溫條件下繼續(xù)攪拌，得脂質(zhì)納米粒分散體系；(4)脂質(zhì)納米粒分散體系經(jīng)離心分離得到脂質(zhì)納米粒沉淀；(5)洗滌并沉淀步驟(4)分離得到的脂質(zhì)納米粒；(6)將脂質(zhì)納米粒用泊洛沙姆溶液分散，得到順磁性標(biāo)記的負載軋噴替酸葡甲胺的脂質(zhì)納米粒分散液；步驟(1)所選用的有機溶劑為與水不互溶且對步驟(3)所選用的有機溶劑的親和力小于對水的親和力。4.權(quán)利要求3所述的含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于用于制備的質(zhì)量配比為釓噴替酸葡甲胺16.67~50%、卵磷脂4.17~8.33%、單硬脂酸甘油酯45~79.17%。5.含磁共振對比劑的脂質(zhì)納米粒在腸道磁共振成像中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明提供了一種腸道易吸收的脂質(zhì)納米粒，負載磁共振對比劑釓噴替酸葡甲胺，以單硬脂酸甘油酯與卵磷脂作為脂質(zhì)材料。本發(fā)明應(yīng)用腸道易吸收的脂質(zhì)體納米粒將臨床上最常用的磁共振對比劑釓噴替酸葡甲胺進行包封，使消化道不吸收的磁共振對比劑釓噴替酸葡甲胺能大量吸收進入腸壁內(nèi)使腸壁產(chǎn)生MRI增強，通過正常腸壁與病變對于該脂質(zhì)納米粒吸收及分布上的差異而顯示病變，并能夠反映病變對于納米粒的吸收功能狀況。該方法具有如下優(yōu)點局部給藥，不需要靜脈及全身用藥；可能實現(xiàn)腸道吸收功能的評價；納米顆粒進入細胞內(nèi)而實現(xiàn)細胞水平的顯像；而且納米粒以淋巴轉(zhuǎn)運為主可以實現(xiàn)淋巴顯像，有助于大腸病變的淋巴靶向顯示。文檔編號A61K49/06GK101496906SQ20091009590公開日2009年8月5日申請日期2009年2月19日優(yōu)先權(quán)日2009年2月19日發(fā)明者孫繼紅,杜永忠,章士正,胡富強,弘袁,鄭偉良申請人:浙江大學(xué)