專利名稱：含二氨基三氟甲基吡啶衍生物的消化系統(tǒng)疾病治療藥或預(yù)防藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽為有效成分的炎癥性腸病、胃炎、消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的有效治療藥、預(yù)防藥。
背景技術(shù)：
如日本專利第2762323號(hào)、美國(guó)專利第5229403號(hào)所述，二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽具有磷脂酶A2抑制作用，可作為抗炎藥或抗胰腺炎藥地有效成分使用。此外，上述公報(bào)中還記載了(1)血小板或炎癥細(xì)胞中磷脂酶A2會(huì)因?yàn)榇碳ざ置诨虮患せ?，這將促進(jìn)血小板活化因子(PAF)和花生四烯酸代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生；(2)花生四烯酸的代謝產(chǎn)物與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、變形關(guān)節(jié)炎、腱炎、滑液囊炎、牛皮癬及相關(guān)的皮膚炎癥等炎癥癥狀，變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性支氣管哮喘等鼻·支氣管障礙癥狀，變應(yīng)性結(jié)膜炎等速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)等各種疾病有密切的關(guān)系；(3)胰腺分泌的磷脂酶A2在腸內(nèi)被激活后將發(fā)揮消化作用，但一旦在胰內(nèi)被激活，則認(rèn)為是胰腺炎發(fā)病的一個(gè)重要原因；(4)上述二氨基三氟甲基吡啶衍生物通過抑制磷酯酶A2，對(duì)炎癥癥狀、鼻·支氣管障礙癥狀、速發(fā)型過敏反應(yīng)、胰腺炎等與磷脂酶A2有關(guān)的疾病的治療有效，可用作抗炎藥、支氣管哮喘治療藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗胰腺炎藥、抗腎炎藥、抗多器官障礙藥等。
而且，美國(guó)專利第5492908記載了這些化合物可用作類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥。日本專利公開公報(bào)平10-298076號(hào)記載了其中的幾個(gè)化合物具有防止癌變的作用，作為抗癌藥有效。
消化系統(tǒng)疾病中特別需要新治療藥的疾病包括炎癥性腸病、胃炎、消化性潰瘍。炎癥性腸病指發(fā)生于小腸(包括十二指腸、空腸、回腸)或大腸(包括盲腸、結(jié)腸、直腸)的腸炎，除了原因明確的感染性腸炎、缺血性腸炎、放射性腸炎、藥物性腸炎、過敏性腸綜合征等腸炎之外，還有發(fā)病原因不明確的潰瘍性結(jié)腸炎(非特異性突發(fā)性大腸炎)、克隆病(局限性回腸炎)、克隆結(jié)腸炎(肉芽腫性結(jié)腸炎或局限性結(jié)腸炎)、腸管貝赫切特病等難治性炎癥性腸病，以及原因不明且疾病本身也未特別規(guī)定的腸炎。
人潰瘍性結(jié)腸炎是從直腸到盲腸的大腸粘膜的粘膜層或粘膜下層形成糜爛和潰瘍的非特異的突發(fā)性炎癥性腸病，是以前較罕見的疾病，但近年來患者數(shù)急劇增加。臨床癥狀包括腹瀉、便血、腹痛及體重減少等特征性病癥，是會(huì)反復(fù)復(fù)發(fā)·緩解的難治性疾病。其詳細(xì)的病因、病理目前尚有很多不明之處，一般認(rèn)為與免疫病理學(xué)和心理學(xué)因素有關(guān)。另外，克隆病的炎癥不僅波及粘膜還波及腸管壁全層，是從口腔到肛門整個(gè)消化管發(fā)生非彌漫性非連續(xù)性病變的疾患，其詳細(xì)病因尚不明了。在病程中除了營(yíng)養(yǎng)障礙，還常并發(fā)各種消化器官及腸管外癥狀，例如，腸管狹窄、腸穿孔、腹部膿腫、大出血等嚴(yán)重癥狀，也是術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的疾病。
潰瘍性結(jié)腸炎的內(nèi)科療法以使用甾體激素、柳氮磺吡啶(SASP)(注冊(cè)商標(biāo)Salazopyrin)、甲硝唑(注冊(cè)商標(biāo)Flagyl)為主[New England Journal ofMedicine，25卷，1499頁(yè)(1980)，Merck Manual第17版，309頁(yè)(1999)]。可作為輕癥至中度活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的首選藥使用的SASP為5-氨基水楊酸(5-ASA)和磺胺吡啶的偶氮化合物，僅對(duì)大腸中存在病灶的情況有效，對(duì)重病癥例療效較弱，用于輕癥時(shí)大多數(shù)情況下也要與甾體藥物等其他藥物并用。此外，也有人指出它對(duì)炎癥的急性期效果不佳。雖然有各種報(bào)道認(rèn)為其作用機(jī)制是前列腺素合成抑制作用、白三烯合成抑制作用、白細(xì)胞游走抑制作用、活性氧產(chǎn)生的抑制·清除作用、免疫抑制作用及抗炎作用等，但細(xì)節(jié)不明之處還有很多，且服用該藥會(huì)產(chǎn)生肝功能障礙、惡心嘔吐、頭痛、發(fā)熱、溶血性貧血、男性不育癥、腹部不適感、皮疹、淋巴結(jié)腫脹、粒細(xì)胞減少、葉酸缺乏癥等副作用，其頻度達(dá)到10～20％[Gastrointestinal Pharmacology，21卷，643-658頁(yè)(1992)]。為減輕這些副作用，開發(fā)了在腸內(nèi)的pH條件下可產(chǎn)生5-ASA的包衣緩釋制劑美沙拉秦(Mesalazine)，現(xiàn)已用于臨床，但與上述SASP存在同樣問題的情況仍有報(bào)道，其效果并未超過SASP[藥理與治療，22卷，93-121頁(yè)(1994)]。另一方面，通常使用プレドニン和リンデロン等腎上腺皮質(zhì)激素類甾體藥物，但除了治療效果之外，也會(huì)發(fā)現(xiàn)病毒、細(xì)菌感染及伴隨垂體、腎上腺皮質(zhì)功能抑制出現(xiàn)的其他副作用[綜合臨床，43卷，1725-1729頁(yè)(1994)]，由于其處方非常困難，因此原則上要求住院在控制下慎重給藥?？寺〔〉挠行е委熕幇⊿ASP、5-ASA、巰嘌呤、腎上腺皮質(zhì)激素、甲硝唑等，但任何一種的臨床治療效果都不夠理想。
近年來，針對(duì)這些炎癥性腸病開發(fā)了一些新的治療藥及除去白細(xì)胞的治療方法，新治療藥包括脂氧合酶抑制劑、血栓烷A2受體拮抗藥、血栓烷A2合成酶抑制劑、活性氧清除劑、白介素1(IL-1)拮抗劑(日本專利公開公報(bào)平9-157182號(hào))、腫瘤壞死因子(TNF-α)的中和抗體等，但希望開發(fā)出更有效、更安全的治療藥。
另一方面，胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍，其癥狀隨潰瘍部位、患者的年齡的不妥而不同，其病因較為典型的是胃酸分泌過多。作為胃酸過度分泌的抑制劑，臨床上使用具有H2受體拮抗作用的H2阻滯劑(西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、醋酸羅沙替丁、尼扎替丁等)以及質(zhì)子泵抑制劑(PPI奧美拉唑、蘭索拉唑)。這些藥物的出現(xiàn)使胃潰瘍、十二指腸潰瘍的治愈率迅速上升，對(duì)此已無異議，目前已成為消化性潰瘍治療的主要用藥。但是，如后所述，仍有很多報(bào)道認(rèn)為即使用這些藥物治療對(duì)潰瘍治療一段時(shí)間后，只要在消化管內(nèi)存在幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)，潰瘍復(fù)發(fā)的臨床病例的比率就非常高[New England Journal of Medicine，328卷，308頁(yè)(1993)]。而且，長(zhǎng)期服用H2阻滯劑和PPI的患者，因非甾體抗炎藥的原因，其消化性潰瘍的形成率會(huì)變高。
近年已闡明幽門螺桿菌是胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃癌的重要病原因子[American Journal of Gastroenterology，82卷，2283頁(yè)(1987)]，對(duì)于幽門螺桿菌陽(yáng)性的消化性潰瘍病例，不管初發(fā)、復(fù)發(fā)、除胃酸分泌抑制劑外還用抗菌藥治療。關(guān)于幽門螺桿菌的作用有幾種說法，一種認(rèn)為在酸性條件下幽門螺桿菌產(chǎn)生的脲酶使胃內(nèi)存在的尿素分解而產(chǎn)生氨，產(chǎn)生的氨對(duì)胃粘膜直接引起損傷[Journal of Dairy Science，67卷，481頁(yè)(1984)]。對(duì)幽門螺桿菌的抗菌治療已提出以鉍制劑、抗菌藥、抗原蟲藥為中心的各種療法，但這些藥物單用不能產(chǎn)生充分的菌除清作用，主要實(shí)施多藥合并的療法。例如，在歐美采用鉍、甲硝唑、四環(huán)素的經(jīng)典的三藥合并療法，得到90％以上的細(xì)菌清除率，但由于高發(fā)生率的副作用以及復(fù)雜的服用方法，順應(yīng)性差，在日本未普及。另外，開發(fā)了PPI與阿莫西林及克拉霉素等抗菌藥的二藥合并療法，奧美拉唑、克拉霉素及硝基咪唑以常用量并用1周的短期三藥合并療法。但是，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)不能得到穩(wěn)定的細(xì)菌清除率的病例和因耐菌性的出現(xiàn)而復(fù)發(fā)的病例。此外，因抗菌藥的給藥量過大，使患者服藥負(fù)擔(dān)增加，常出現(xiàn)腹瀉、噯氣、惡心等副作用，通常認(rèn)為這些問題應(yīng)當(dāng)?shù)玫浇鉀Q。
胃粘膜受損而引起的胃炎大致可分為急性糜爛性胃炎、慢性糜粒性胃炎、及非糜爛性胃炎、胃切除后胃炎及其他胃炎綜合征。其病因多種多樣，與上述消化性潰瘍的情況相同的部分也很多，目前治療的主流也是單用或并用H2阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗幽門螺桿菌的抗菌藥。最近的研究報(bào)道中，含抗菌藥與抗?jié)兯幍南苷衬じ街钥孤輻U菌藥(日本專利公開公報(bào)平7-126189號(hào)，日本專利公開公報(bào)平10-167985號(hào))、縮膽囊肽拮抗劑(日本專利公開公報(bào)平8-259447號(hào))、以乳鐵傳遞蛋白為有效成分的粘蛋白產(chǎn)生促進(jìn)劑(日本專利公開公報(bào)平9-12473號(hào))、具有H2受體拮抗作用及胃粘膜保護(hù)作用的氨基烷基吡啶氧基衍生物(日本專利公開公報(bào)平11-92373號(hào))等可作為消化性潰瘍或胃炎的新型治療劑使用。
另外，揭示了以日本專利公開公報(bào)平11-12171號(hào)中的具有選擇性β3受體激動(dòng)作用的1，4-苯并二噁烷衍生物、日本專利公開公報(bào)平10-330346號(hào)中的有游離基互補(bǔ)作用的鏈狀硝酸靈衍生物、日本專利公開公報(bào)平10-101576號(hào)中的含胰高血糖素樣肽及谷氨酰胺(或谷氨酰胺衍生物)為有效成分的藥物可用于治療各種消化系統(tǒng)疾病，但仍希望開發(fā)出更安全、治療效果更佳的藥物。
發(fā)明的揭示
本發(fā)明者對(duì)二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽具有的藥理作用進(jìn)行了認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，這些化合物對(duì)炎癥性腸病、胃炎、消化性潰瘍等消化系統(tǒng)疾病有良好的治療效果，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽為有效成分的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，
式中，X為-CW1R1基、-COCOR2基、-CW1NHCOR2基、-C(＝W1)W2R3基或-CW1N(R4)R5基，Y為烷基、-CW3R6基、-COCOR7基、-NHCOR7基、-C(＝W3)W4R8基、-(NH)mSO2R9基、-(NH)mSO2OR10基或-(NH)mSO2N(R11)R12基，R1、R6及R9分別獨(dú)立地表示可取代的鏈烴基、可取代的單環(huán)烴基、可取代的多環(huán)烴基、可取代的單環(huán)雜環(huán)基或可取代的多環(huán)雜環(huán)基，R2及R7分別獨(dú)立地表示可取代的烷基、可取代的烷氧基、可取代的苯基或可取代的苯氧基，R3、R8及R10分別獨(dú)立地表示可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基、可取代的環(huán)烷基、可取代的苯基或可取代的芐基，R4、R5、R11及R12分別獨(dú)立地表示可取代的烷基，W1、W2、W3及W4分別獨(dú)立地表示氧原子或硫原子，m表示0或1；但除去X及Y之一為-COCF2X1基(X1表示氫原子、鹵原子、烷基或鹵代烷基)，另一個(gè)為-COCF2X2基(X2表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或烷基羰基)或-COOX3基(X3表示可取代的烷基或可取代的苯基)或-COX4基(X4表示烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、可取代的苯基、呋喃基或萘基)的情況。
式(I)中，R1、R6及R9表示的上述鏈烴基包括烷基、鏈烯基、炔基等。上述單環(huán)烴基包括環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基等。上述多環(huán)烴基包括萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基等稠環(huán)烴基或金剛烷基、降金剛烷基、降莰烷基、降莰烷酮基等橋環(huán)烴基。上述單環(huán)式雜環(huán)基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡唑啉基、乙內(nèi)酰脲基、噁唑啉基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、二氧戊環(huán)基、二硫戊環(huán)基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、二氫氧代噠嗪基、四氫氧代噠嗪基、二氫氧代嘧啶基、四氫氧代嘧啶基、哌嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、二氫二噻烯基、二噻烷基、嗎啉基等。上述多環(huán)雜環(huán)基包括噻吩并噻吩基、二氫環(huán)戊二烯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、四氫苯并異噁唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基等稠環(huán)雜環(huán)基或奎寧環(huán)基等橋環(huán)雜環(huán)基。
R1、R6及R9表示的可取代的鏈烴基，R2及R7表示的可取代的烷基及可取代的烷氧基，R3、R8及R10表示的可取代的烷基、可取代的鏈烯基及可取代的炔基，R4、R5、R11及R12表示的可取代的烷基及X3表示的可取代的烷基的取代基包括鹵原子、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基等。這些取代基或這些取代基的取代基的數(shù)目可為1個(gè)或2個(gè)以上，在2個(gè)以上的情況下，這些取代基可相同也可不同。
R1、R6及R9表示的可取代的單環(huán)烴基、可取代的多環(huán)烴基、可取代的單環(huán)雜環(huán)基及可取代的多環(huán)雜環(huán)基，R2及R7表示的可取代的苯基及可取代的苯氧基，R3、R8及R9表示的可取代的環(huán)烷基、可取代的苯基及可取代的芐基以及X3表示的可取代的苯基的取代基包括鹵原子、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烯基、環(huán)烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基、氰基、硝基等。這些取代基或這些取代基的取代基數(shù)目可為1個(gè)或2個(gè)以上，在2個(gè)以上的情況下，這些取代基可相同也可不同。
式(I)中，X及Y表示的基團(tuán)中的烷基及烷基部分包括碳原子數(shù)1～18的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十九烷基等，包括直鏈狀或支鏈狀的脂肪鏈結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。X及Y表示的基團(tuán)中的鏈烯基及鏈烯基部分包括碳原子數(shù)2～18的鏈烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、癸烯基、十九烯基等，包括直鏈狀或支鏈狀的脂肪鏈結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。X及Y表示的基團(tuán)中的炔基及炔基部分包括碳原子數(shù)2～18的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、癸炔基、十九炔基等，包括直鏈狀或支鏈狀的脂肪鏈結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。X及Y表示的基團(tuán)中的環(huán)烷基及環(huán)烷基部分包括碳原子數(shù)3～8的環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等。X及Y表示的基團(tuán)中的環(huán)烯基及環(huán)烯基部分包括碳原子數(shù)5～8的環(huán)烯基，例如，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基等。X及Y表示的基團(tuán)中的鹵原子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。X及Y表示的基團(tuán)中的芳基及芳基部分包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基等。
本發(fā)明化合物的較理想形式如下所述。式(I)中，X為-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，Y為-SO2R9基。R1及R6為可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的環(huán)烷基、可取代的環(huán)烯基、可取代的苯基、可取代的四氫萘基、可取代的2，3-二氫化茚基、可取代的呋喃基或可取代的噻吩基，更好為烷基、鹵代烷基、烷氧基羰基烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、環(huán)烷基、被鹵原子取代的環(huán)烷基、苯基、被鹵原子取代的苯基、被烷基或鹵代烷基取代的苯基、被烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、呋喃基或噻吩基。R2及R7為可取代的烷氧基或可取代的苯基，更好為烷氧基、鹵代烷氧基、苯基或被鹵原子取代的苯基。R3、R8及R10為可取代的烷基，更好為烷基或鹵代烷基。R4、R5及R11及R12為烷基。R9為可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的環(huán)烷基、可取代的環(huán)烯基或可取代的苯基，更好為烷基、鹵代烷基、苯基、被鹵原子取代的苯基、被烷基或鹵代烷基取代的苯基、被烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基。
本發(fā)明化合物中較理想的化合物是上述式(I)中的X為烷氧基羰基烷基羰基、鏈烯基羰基、被噻吩基取代的鏈烯基羰基、環(huán)烷基羰基、2，3-二氫化茚基羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、四氫萘基羰基或可被鹵原子或鹵代烷基取代的苯甲?；?，Y為烷基磺?；幕衔铩＞唧w包括N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺、N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)戊烷甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-5-(2，3-二氫化茚)甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)乙酰氧基乙酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-噻吩甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-6-(1，2，3，4-四氫萘)甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺或它們的鹽。
更理想的化合物是上述式(I)中的X為環(huán)烷基羰基、呋喃羰基或可被鹵原子取代的苯甲?；?，Y為烷基磺酰基的化合物。具體包括N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺或N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)戊烷甲酰胺或它們的鹽。
式(I)表示的化合物在Y為-SO2R9基(R9如前所述)時(shí)可成鹽，這些鹽只要是醫(yī)藥上允許的即可，包括鉀鹽、鈉鹽等堿金屬鹽，鈣鹽等堿土金屬鹽，三乙醇胺鹽、三羥甲基氨基甲烷鹽等有機(jī)胺鹽等。這些鹽中可含結(jié)晶水。
式(I)表示的化合物可通過日本專利第2762323號(hào)所述的方法制得。而且這些化合物中根據(jù)其取代基的種類可存在幾何異構(gòu)體，本發(fā)明包括各種異構(gòu)體(順式、反式體)以及異構(gòu)體的混合物。
上述式(I)表示的本發(fā)明化合物可用作消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥的有效成分?？勺鳛闈冃越Y(jié)腸炎(非特異性突發(fā)性大腸炎)、克隆病(局限性回腸炎)、克隆結(jié)腸炎(肉芽腫性結(jié)腸炎或局限性結(jié)腸類)、腸管貝赫切特病、感染性腸炎、缺血性腸炎、放射性腸炎、藥物性腸炎、過敏性腸綜合征等炎癥性腸病，胃潰瘍、十二指腸潰瘍等消化性潰瘍以及胃炎的治療藥或預(yù)防藥的有效成分使用。其中，作為上述潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、克隆結(jié)腸炎或腸管貝赫切特病的治療藥或預(yù)防藥的有效成分特別有效，最理想的是用作潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病的治療藥和預(yù)防藥的有效成分。而且，與中藥等其他藥物并用更為有效。
本發(fā)明化合物作為潰瘍性結(jié)腸炎、克隆病、胃潰病、十二指腸潰瘍、胃炎等消化系統(tǒng)疾病治療藥的有效成分給藥時(shí)，可單獨(dú)服用也可與藥理學(xué)上允許的載體等混合，形成適于口服或非口服的制劑組合物。例如，以片劑、粉末包裝劑、膠囊劑、顆粒劑、注射劑、軟膏、吸入劑，灌腸劑、栓劑等形式給藥。而且，最近報(bào)道了利用對(duì)胃粘膜和腸粘膜的粘附性，延長(zhǎng)在消化道內(nèi)的滯留時(shí)間，制備可在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)使胃、十二指腸、大腸、小腸、直腸潰瘍藥等的有效成分以高濃度且高效率發(fā)揮作用的適于口服的在栓劑的基劑中含有消化道粘膜粘附性基質(zhì)的制劑(日本專利公開公報(bào)平5-132416號(hào)，日本專利公開公報(bào)平7-330582號(hào))。
適于口服的制劑包括片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑等固體組合物，糖漿混懸液等液體組合物等。片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、錠劑等固體組合物中可含有微晶纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑，淀粉、乳糖、羧甲基纖維素等賦形劑，藻酸、玉米淀粉、羧甲基纖維素等崩解劑，硬脂酸鎂、輕質(zhì)二氧化硅、膠體二氧化硅等潤(rùn)滑劑，蔗糖等甜味劑，薄荷、水楊酸甲酯等調(diào)味劑等。糖漿混懸液等液體組合物中可含有山梨醇、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、花生油等植物油，卵磷脂等乳化劑，還可根據(jù)需要含有甜味劑、防腐劑、著色劑及調(diào)味劑等。也可將液體組合物制成干燥制劑。這些制劑中最好含有效成分化合物1～95重量％。
非口服制劑包括注射劑等。制備注射劑時(shí)使有效成分以鹽的形式溶于常規(guī)的注射用水等中，或以混懸劑或乳劑(醫(yī)學(xué)上允許的油或液體混合物中)等可以注射的形式使用。注射劑中還可含有苯甲醇等抗菌劑、抗壞血酸等抗氧劑、醫(yī)學(xué)上允許的緩沖劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。注射劑中最好含有0.1～8重量％的有效成分化合物。
局部或經(jīng)直腸給藥的制劑包括吸入劑、軟膏、灌腸劑、栓劑等。以吸入劑的形式給藥時(shí)，將本發(fā)明化合物本身或與醫(yī)學(xué)上允許的惰性載體一起溶解于氣溶膠或霧化器用溶液中或作為吸入用微粉用于呼吸器官。在以吸入用微粉的形式給藥時(shí)，粒徑一般在50μm以下，優(yōu)選10μm以下。在以吸入劑的形式給藥時(shí)，根據(jù)需要時(shí)可與其他抗哮喘藥或支氣管擴(kuò)張藥并用。
軟膏中可加入常用的基劑等，通過常規(guī)方法配制。軟膏中最好含有0.1～30重量％的有效成分化合物。
栓劑中可含有本領(lǐng)域公知的制劑用載體，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、甘油三脂等。栓劑中最好含有0.1～95重量％的有效成分化合物。
上述適于口服、非口服、局部或直腸給藥的制劑組合物可通過公知方法制得，可根據(jù)需要在患者用藥后迅速釋放活性成分、緩慢釋放活性成分或延緩釋放活性成分。
本發(fā)明化合物的用量可根據(jù)化合物的種類、給藥方法、患者或被處理動(dòng)物的狀態(tài)等改變，在一定條件下的劑量和給藥次數(shù)須由專業(yè)醫(yī)師判斷決定，成人1天的給藥量一般為0.1mg～10g左右，優(yōu)選1mg～1g左右。通過上述吸入法給藥時(shí)，本發(fā)明化合物的用量最好為0.01mg～1g左右。
以下列舉本發(fā)明的治療藥或預(yù)防藥的具體制劑例，但本發(fā)明的制劑并不受僅限于此。
制劑例1(片劑)
(1)有效成分 20mg
(2)乳糖 150mg
(3)淀粉 30mg
(4)硬脂酸鎂 6mg
按照以上(1)～(4)各成分所示量制成1片片劑。
制劑例2(散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑)
(1)有效成分20mg
(2)蔗糖酯(第一工業(yè)制藥株式會(huì)社制，商品
名DKェステル F-160) 180mg
(3)表面活性劑(日光ケミカルズ株式會(huì)社制，
商品名デカグリ-ン1-L)15mg
(4)輕質(zhì)二氧化硅25mg
將上述(1)～(4)的成分混合，制成散劑，進(jìn)一步經(jīng)造粒制成細(xì)粒劑或顆粒劑。如將其封入膠囊，也可制成膠囊劑。
制劑例3(硬質(zhì)明膠膠囊劑)
(1)有效成分25mg
(2)淀粉200mg
(3)硬脂酸鎂10mg
將上述(1)～(3)的成分制成1片片劑后裝入硬質(zhì)明膠的膠囊，制成硬質(zhì)明膠膠囊劑。
制劑例4(注射劑)
(1)有效成分1mg
(2)葡萄糖 10mg
(3)三羥甲基氨基甲烷 2.16mg
將含上述(1)～(3)各成分的Tris緩沖液冷凍干燥，制成注射劑。
制劑例5(皮膚用外用軟膏劑)
(1)有效成分0.5g
(2)白凡士林25g
(3)硬脂醇 22g
(4)丙二醇 12g
(5)十二烷基硫酸鈉 1.5g
(6)對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.025g
(7)對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.015g
(8)精制水 100g
按軟膏的常規(guī)制法配制上述(1)～(8)各成分，得皮膚用外用軟膏。
制劑例6(灌腸制劑)
(1)有效成分50mg
(2)聚乙二醇400 2g
(3)磷酸二鉀141mg
(4)磷酸二氫鉀 44mg
(5)對(duì)羥基苯甲酸甲酯20mg
(6)精制水 50g
在聚乙二醇400中加入有效成分及對(duì)羥基苯甲酸甲酯，攪拌混合，再緩緩加入在精制水中添加了磷酸二鉀和磷酸二氫鉀而形成的溶液，得灌腸制劑。
制劑例7(栓劑)
(1)有效成分50mg
(2)高級(jí)脂肪酸甘油酯1650mg
將(1)分散或溶解于(2)，填充于作為栓劑的適當(dāng)大小的塑料模中，密封后冷卻固化得栓劑。
制劑例8(直腸滯留型栓劑·控釋型栓劑)
(1)有效成分1g
(2)ゥィテッゾル W3519g
將(2)預(yù)先加熱熔化，然后將(1)混合于(2)中，再填入作為栓劑的適當(dāng)大小的塑料模中，密封后冷卻固化得栓劑。
實(shí)施例
<試驗(yàn)例1>潰瘍性結(jié)腸炎模型通常用三硝基苯磺酸(TNB)誘發(fā)，形成本發(fā)明的藥效評(píng)估系統(tǒng)，采用大鼠由右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘發(fā)的潰瘍性結(jié)腸炎模型。眾所周知，該模型在抑制體重增加、有無便血、貧血等癥狀以及大腸中出現(xiàn)糜但小腸未發(fā)現(xiàn)病變等方面的多數(shù)情況與人潰瘍性結(jié)腸炎似的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ皖愃芠日本藥理學(xué)雜志，105卷，145～152頁(yè)(1995)]。觀察N(2-乙磺酰胺基-5-基氟甲基-3-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺·一鈉鹽·一水合物(以下稱化合物1)對(duì)該試驗(yàn)系統(tǒng)的治療效果。
化合物1制成制劑使用。制劑處方(每一管形瓶的含量)如下所示。
(a)化合物1(折算成無水物) 100mg
(b)甘露醇(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)制)100mg
(c)三羥甲基氨基甲烷(純正化學(xué)制) 21.6mg
(d)鹽酸(三共化學(xué)制) 適量
(e)氫氧化鈉(日本理化制) 適量
(f)蒸餾水10ml
pH8.7±0.5
(1)潰瘍性結(jié)腸炎的誘發(fā)方法
將右旋糖酐硫酸鈉(DSS和光純藥工業(yè)制)的3％水溶液置吸水瓶中，使大鼠[CrjCD(SD)，雄性，日本チャ一ルスリバ一，供試時(shí)7周齡]自由飲水11天，誘發(fā)結(jié)腸炎。11日后選出符合選拔標(biāo)準(zhǔn)的大鼠(從包括選拔日在內(nèi)連續(xù)2天以上出現(xiàn)便血大鼠中選出選拔當(dāng)日的體重減少與前一日的體重相比不到20g、且血紅蛋白濃度在12g/dl以上的大鼠)，分組(10只/組)使各組間平均體重沒有差別。
使非治療組和化合物1治療組的大鼠從分組日開始由3％DSS水溶液改為飲用1％DSS水溶液，其后14天讓它們自由飲水。化合物1治療組于分組日起還通過探棒使大鼠口服化合物1(給藥容量10ml/kg)，每日1次，連續(xù)14日。非治療組及正常組的大鼠僅口服注射用蒸餾水(大冢制藥制)。正常組自實(shí)驗(yàn)開始至解剖日用注射用蒸餾水代替DSS水溶液，任其自由飲用。
用注射用蒸餾水(大冢制藥制)配制化合物1的10mg/ml水溶液，再配成所要求的給藥量給大鼠口服。
(2)評(píng)估方法
大腸長(zhǎng)度及大腸粘膜的糜爛面積
采血后立即摘出大腸(結(jié)腸及直腸)，在完全松弛的狀態(tài)下用直尺測(cè)定其長(zhǎng)度。
測(cè)定結(jié)束后立即在腸內(nèi)注入固定液，使管腔呈擴(kuò)張的狀態(tài)臨時(shí)固定1小時(shí)以上至幾乎均等。然后，沿腸系膜附著部切開腸管，于10％中性緩沖的甲醛水溶液中以伸展的狀態(tài)固定1周以上。在流水中水洗約5分鐘，再用精制水水洗3次后，作為前處理在3％醋酸水溶液中浸漬約5分鐘。接著，在1％愛爾新藍(lán)(ナカラィテスク制)(溶解于3％醋酸水溶液中)液中浸漬，染色約20分鐘后，用3％醋酸水溶液洗滌4～5次至無愛爾新藍(lán)溶出為止。通過該操作，大腸被染成有深有淺的藍(lán)色，糜爛部位被染成濃藍(lán)色，用圖像解析裝置(常用畫像處理“Win ROOF，Version 3.1”，三谷商事制)分析這種部位的面積，作為糜爛面積。
將非治療組的糜爛面積定為100，求出化合物1治療組的糜爛抑制率。
糜爛抑制率(％)＝[1-(化合物1治療組的糜爛面積的平均值/非治療組的糜爛面積的平均值)]×100
病理組織學(xué)檢查大腸、脾臟、腸系膜及腸系膜淋巴結(jié)、大腿骨髓以10％中性緩沖甲醛水溶液[用福馬林(キシダ化學(xué)制)、磷酸氫二鈉(和光純藥工業(yè)制)及磷酸二氫鈉二水合物(和光純藥工業(yè)制)自行配制]固定后，按常法用蘇木精曙紅(Merck制)二重染色制得病理組織標(biāo)本，然后進(jìn)行鏡檢(使用Olympus光學(xué)工業(yè)制BX50)。
(3)結(jié)果
大腸糜爛面積化合物1每日1次給藥100、10及1mg/kg/day，口服2周后，與非治療組比較，對(duì)大腸糜爛面積分別顯示62、56及45％的抑制率，具有顯著的糜爛抑制效果(表1)。正常組未見大腸糜爛。
表1對(duì)糜爛面積的抑制效果
大腸長(zhǎng)度通過對(duì)大腸長(zhǎng)度的考察可確認(rèn)化合物1能緩解伴隨糜爛而出現(xiàn)的病變腸壁肥厚，此外也減輕因糜爛出血引起的貧血。
病理組織學(xué)檢查病理組織學(xué)檢查后發(fā)現(xiàn)，化合物1治療組能顯著減輕糜爛發(fā)生部位粘膜下組織中的炎癥。此外，發(fā)現(xiàn)有粘膜再生而進(jìn)行正常組織的重建、恢復(fù)粘膜組織的強(qiáng)度和功能的傾向。
<試驗(yàn)例2>對(duì)三硝基苯磺酸(TNBS)誘發(fā)的大鼠克隆病模型的治療效果用以下方法考察化合物1對(duì)TNBS誘發(fā)的大鼠克隆病模型的治療效果。
(1)取12周齡的雄性SD大鼠，用戊巴比妥鈉麻醉下開腹，在回盲部下10cm的結(jié)腸內(nèi)灌入TNBS溶液(TNBS 160mg/ml-乙醇)1ml/kg，關(guān)腹制作模型，非治療組及化合物1治療組各分配6只。正常組動(dòng)物不進(jìn)行這些處理。模型制作后，用蒸餾水稀釋試驗(yàn)例1的化合物1制劑，給化合物1治療組的大鼠口服7天，每天1次，化合物1的劑量按無水物折算為10mg/kg/day。給藥期結(jié)束后，肉眼觀察變化，測(cè)定小腸重量、小腸組織內(nèi)髓過氧物酶(小腸MPO)。肉眼變化通過將各種變化數(shù)值化后統(tǒng)計(jì)。從小腸重量與體重算出小腸重量體重比，其結(jié)果示于表2。
表2檢查結(jié)果
統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估
正常組與非治療組比較#，##，###P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001
非治療組與治療組比較*，料，***P＜0.05，P＜0.01，P＜0.001
非治療組中，小腸重量、小腸重量體重比、肉眼評(píng)分及小腸MPO的數(shù)值上升，小腸出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和組織損傷?；衔?治療組的上述檢查值的上升受到抑制，顯示小腸炎癥反應(yīng)及組織損傷減輕。
權(quán)利要求
1.以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽為有效成分的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，
式中，X為-CW1R1基、-COCOR2基、-CW1NHCOR2基、-C(＝W1)W2R3基或-CW1N(R4)R5基，Y為烷基、-CW3R6基、-COCOR7基、-NHCOR7基、-C(＝W3)W4R8基、-(NH)mSO2R9基、-(NH)mSO2OR10基或-(NH)mSO2N(R11)R12基，R1、R6及R9分別獨(dú)立地表示可取代的鏈烴基、可取代的單環(huán)烴基、可取代的多環(huán)烴基、可取代的單環(huán)雜環(huán)基或可取代的多環(huán)雜環(huán)基，R2及R7分別獨(dú)立地表示可取代的烷基、可取代的烷氧基、可取代的苯基或可取代的苯氧基，R3、R8及R10分別獨(dú)立地表示可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的炔基、可取代的環(huán)烷基、可取代的苯基或可取代的芐基，R4、R5、R11及R12分別獨(dú)立地表示可取代的烷基，W1、W2、W3及W4分別獨(dú)立地表示氧原子或硫原子，m表示0或1；但除去X及Y之一為-COCF2X1基(X1表示氫原子、鹵原子、烷基或鹵代烷基)，另一個(gè)為-COCF2X2基(X2表示氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或烷基羰基)或-COOX3基(X3表示可取代的烷基或可取代的苯基)或-COX4基(X4表示烷基、鹵代烷基、鏈烯基、炔基、可取代的苯基、呋喃基或萘基)的情況。
2.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，X為-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，Y為SO2R9基。
3.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，X為-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，R1為可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的環(huán)烷基、可取代的環(huán)烯基、可取代的苯基、可取代的四氫萘基、可取代的2，3-二氫化茚基、可取代的呋喃基或可取代的噻吩基，R3為可取代的烷基，Y為SO2R9基，R9為可取代的烷基、可取代的鏈烯基、可取代的環(huán)烷基、可取代的環(huán)烯基或可取代的苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，X為-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，R1為烷基、鹵代烷基、烷氧基羰基烷基、鏈烯基、鹵代鏈烯基、被噻吩基取代的鏈烯基、環(huán)烷基、被鹵原子取代的環(huán)烷基、苯基、被鹵原子取代的苯基、被烷基或鹵代烷基取代的苯基、被烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、呋喃基或噻吩基，R3為烷基或鹵代烷基，Y為SO2R9基，R9為烷基、鹵代烷基、苯基、被鹵原子取代的苯基、被烷基或鹵代烷基取代的苯基或被烷氧基或鹵代烷氧基取代的苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，X為烷氧基羰基烷基羰基、鏈烯基羰基、被噻吩基取代的鏈烯基羰基、環(huán)烷基羰基、2，3-二氫化茚基羰基、呋喃羰基、噻吩羰基、四氫萘基羰基或可被鹵原子或鹵代烷基取代的苯甲?；琘為烷基磺?；?br> 6.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，X為環(huán)烷基羰基、呋喃羰基或可被鹵原子取代的苯甲?；琘為烷基磺?；?。
7.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，二氨基三氟甲基吡啶衍生物為N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-呋喃甲酰胺或N-(2-異丙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)戊烷甲酰胺。
8.如權(quán)利要求1所述的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，其中，二氨基三氟甲基吡啶衍生物為N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)環(huán)己烷甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其鹽為有效成分的消化系統(tǒng)疾病的治療藥或預(yù)防藥，式中，X為－CW1R1基、－COCOR2基、－CW1NHCOR2基、－C(＝W1)W2R3基或－CW1N(R4)R5基，Y為烷基、－CW3R6基、－COCOR7基、－NHCOR7基、－C(＝W3)W4R8基、－(NH)mSO2R9基、－(NH)mSO2OR10基或－(NH)mSO2N(R11)R12基，R1、R6及R9為鏈烴基、單環(huán)烴基、多環(huán)烴基、單環(huán)雜環(huán)基或多環(huán)雜環(huán)基，R2及R7為烷基、烷氧基、苯基或苯氧基，R3、R8及R10為烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、苯基或芐基，R4、R5、R11及R12為烷基，W1、W2、W3及W4為氧原子或硫原子，m為0或1。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1400900SQ0180430
公開日2003年3月5日 申請(qǐng)日期2001年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月31日
發(fā)明者四谷收一, 木村博彥, 馬場(chǎng)忠雄 申請(qǐng)人:石原產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社