專利名稱：治療腫瘤的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療腫瘤藥物。具體地說是以中草藥為原料制備的中成藥。本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
目前國內(nèi)外常用的治療腫瘤的藥物，仍遇到以下棘手問題1.烷化劑類型抗腫瘤藥物主要是癌細胞殺傷，難以避免選擇性差，毒副作用強的缺點。
2.抗生素類抗腫瘤藥物易骨髓抑制而產(chǎn)生白細胞減少、貧血、血小板降低及心臟毒性等毒副作用。
3.植物來源的生物堿類抗腫瘤藥物(如長春鹼類、三尖杉酯鹼類、喜樹鹼類)，二萜類化合物(如紫杉醇、雷公藤內(nèi)酯)均產(chǎn)生骨髓抑制或心臟毒性或神經(jīng)毒性或胃腸道刺激、眼毒性及脫發(fā)等毒副反應(yīng)。
4、代謝類藥物常見胃腸道、骨髓抑制、肝、腎損害等毒副反應(yīng)。
5、激素類抗腫瘤藥物皮質(zhì)激素類的眼毒性較明顯，雌激素可加重癌癥或致癌。
6、分化誘導(dǎo)劑維甲酸類化合物常見口唇及皮膚干燥、劇烈頭痛、骨關(guān)節(jié)痛、肝功能損害及血脂升高等不良反應(yīng)。
雖然也有一些治療腫瘤的中成藥，但由于效果不明顯，例如各大藥房出售的天仙膠囊，由中國中醫(yī)研究院中藥所腫瘤組和本發(fā)明者都曾以它作為陽性對照進行基礎(chǔ)藥效實驗，其動物在體抑瘤率均在29％以下；又如，衛(wèi)生部制定的中藥新藥研究指南中有關(guān)中藥藥效研究實驗的舉例中所提到的唯一抗腫瘤藥扶正蕩邪合劑，對小鼠S180(20g/Kg)最高抑瘤率僅有31％。對Lewis肺癌，上述扶正蕩邪合劑抑瘤率不穩(wěn)，在10％～40％之間。上述扶正蕩邪合劑只有減毒而無增效作用。
本發(fā)明者長期致力于本領(lǐng)域的研究，取得一系列的研究成果和大量的實驗數(shù)據(jù)。例如，本發(fā)明者在1982年于Chinese medical journal，95(7)527-532中介紹了一種腫瘤治療藥物，其包括當(dāng)歸15.5(重量份)，白英31，龍葵31，丹參31，郁金9.3和蛇莓。但上述藥物僅針對動物進行了實驗，抑瘤率為30％多，而藥效作用不能通過二酯酶信號通路進入細胞內(nèi)發(fā)生作用。過去曾采用當(dāng)歸、白英、龍葵、丹參、郁金和蛇莓制成注射劑，因動物試驗有熱原反應(yīng)出現(xiàn)，而終止研究。本發(fā)明是旨在通過改進藥物的組成配方，提高抑瘤率和其穩(wěn)定性，使得不但有高抑瘤率，而且藥物作用可通過二酯酶信號通路進入細胞，作用于細胞內(nèi)各層次分子；同時不僅減毒作用而且也有增效作用。同時本發(fā)明基于系統(tǒng)的實驗、包括毒性實驗和人體臨床治療實驗，以及采取新的工藝路線，進行生物篩選，形成本發(fā)明藥物的特定的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
由此，本發(fā)明的目的在于提供一種療效顯著，使用安全幾無毒副作用的腫瘤治療藥物。該藥具有益氣養(yǎng)血、清熱解毒、理氣化瘀功能，用于治療腫瘤，改善臨床癥狀，提高機體免疫功能及生存質(zhì)量，配合化療藥物可增加其抗腫瘤作用，并減少放化療所致的骨髓抑制、肝腎損害、惡心嘔吐及脫發(fā)等毒性反應(yīng)的作用。
本發(fā)明的另一目的是提供該腫瘤治療藥物的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對腫瘤及其并發(fā)癥發(fā)病機理的認(rèn)識及治療原則，同時結(jié)合當(dāng)代西方醫(yī)學(xué)對腫瘤發(fā)生發(fā)展最新理論，將藥物研制方向轉(zhuǎn)向生命科學(xué)領(lǐng)域。將癌基因、抑癌基因、細胞周期蛋白(cyclins)周期蛋白依賴性激酶(CDKs)周期蛋白激酶抑制因子(CKIs)和信號通路作為一個整體的理論體系予以研究，從祖國醫(yī)藥學(xué)寶庫中挖掘民間驗方的基礎(chǔ)上，采用細胞分子生物學(xué)技術(shù)試驗篩選出具有調(diào)節(jié)腫瘤細胞分子的天然植物藥。該藥按中醫(yī)理論組方，以扶正祛邪、攻補兼施為治則，選用補養(yǎng)氣血藥物補益肝腎，溫養(yǎng)脾胃以扶正，有明確抗腫瘤作用的藥物以祛邪，兼用活血理氣化瘀的藥物疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)理臟腑，使全方補而不滯，攻而不伐，發(fā)揮益氣養(yǎng)血、清熱解毒、理氣化瘀之功效。本發(fā)明藥物在現(xiàn)代細胞分子生物學(xué)實驗中，顯著地表現(xiàn)出細胞促分化與去惡性作用，多個抑癌基因活化和癌基因表達的抑制，免疫功能增強。特別是細胞周期運轉(zhuǎn)中，眾多疾病性的正負調(diào)節(jié)因子功能趨于正?；钠胶庹{(diào)節(jié)。
本發(fā)明藥物是由下列組分制成的(用量為重量份)黃芪10～35 當(dāng) 歸3～25 白英5～40龍葵2～30丹參2～20 半枝蓮5～36 蛇莓3～25郁金2～23本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量(份)配比范圍是黃芪11～25 當(dāng) 歸4～20 白英10～35 龍葵5～25丹參3～15 半枝蓮8～25 蛇莓8～15郁金5～15
本發(fā)明藥物的最佳重量(份)配比是黃芪15～20 當(dāng) 歸5～12 白英12～25 龍葵9～20丹參4～10 半枝蓮10～22 蛇莓9～13 郁金7～12本發(fā)明藥物的最佳重量(份)配比是經(jīng)過動物生物學(xué)試驗與藥物治療活性成分測定篩選而得到的。
上述所說的藥劑可以是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型，其中包括散劑、顆粒劑、沖劑、片劑、膠囊劑、液劑或塊劑。
由上述各組分制成本發(fā)明藥物的制備方法是1.先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮，干燥；丹參加乙醇提取，濃縮，干燥；上述干燥物合并粉碎，制成散劑或片劑或膠囊劑。
2.先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮；丹參加乙醇提取，濃縮；上述濃縮物合并，制成合劑或口服液。
3.先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮；丹參加乙醇提取，濃縮；上述濃縮物合并干燥，制粒，制成顆粒劑或沖劑或塊劑。
其中在上述方法3中，制顆粒劑的干燥步驟是噴霧干燥，進口溫度130～160℃。
其中在上述1、2、3方法中，均可在制劑成型前加適量賦形劑，濃縮步驟為減壓濃縮且濃縮至相對密度為1.0～1.35，溫度控制在45～80℃，優(yōu)選濃縮至相對密度為1.1～1.3，溫度控制在55～60℃。
另外，在上述1、2、3方法中，丹參加乙醇提取二次，第一次乙醇濃度為92～98％，第二次為40～60％。優(yōu)選提取方法為回流提取，第二次乙醇回流濃度優(yōu)選為50％。
其中在上述1方法中，粉碎細粉為100目。
發(fā)明的詳細描述和具體實施方式
本發(fā)明的一個重要特點是藥劑中含有黃芪甲苷、黃芪多糖、當(dāng)歸多糖、阿魏酸、丹參酮IIA、丹參素、生物堿、揮發(fā)油等。
本發(fā)明的另一重要特點是該藥物的藥效學(xué)試驗表明，該藥對小鼠移植性肝癌(Heps)、Lewis肺癌及LA795肺癌有一定的抑制作用。具有增強小鼠遲發(fā)型超敏反應(yīng)的作用，并能誘導(dǎo)活化人淋巴細胞殺傷腫瘤細胞。可提高T淋巴細胞的增殖能力，減輕順鉑、環(huán)磷酰胺等化療藥物的毒性作用。
本發(fā)明藥物第三重要特點是，經(jīng)毒理學(xué)長期及急性毒性試驗表明該藥未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
本發(fā)明藥物臨床使用結(jié)果表明，有下述優(yōu)點1.本發(fā)明選用天然植物藥為原料，各組分符合國家法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
2.本發(fā)明制劑符合國家法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3.本發(fā)明藥物經(jīng)動物試驗與臨床試驗證明，未發(fā)現(xiàn)有毒副反應(yīng)及不良反應(yīng)。
4.本發(fā)明藥物可治療肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、腎癌、膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、骨癌等腫瘤。
5.本發(fā)明的藥物可顯著提高機體免疫功能，提高生存質(zhì)量，延長生命期。
6.本發(fā)明的藥物能顯著地改善腫瘤患者的臨床癥狀。
7.可配合放化療藥物同時使用，能增加其抗腫瘤作用。
8.晚期及不能手術(shù)或放化療的患者可單獨服用，可控制或縮小腫瘤，顯著地改善臨床癥狀，提高機體免疫功能，提高生存質(zhì)量，延長生存時間。
9.已多次進行化療患者，皆因外周血象系統(tǒng)受損害，白細胞減少而不能進行治療。本發(fā)明藥物可改善被化療藥物損害的外周血象系統(tǒng)，明顯升高白細胞，使其達到能夠進行化療水平，以支持化療方案的實施。
10.本發(fā)明的藥物具有顯著地保護肝腎功能的作用。
11.本發(fā)明的藥物具有明顯地降低放化療藥物的毒副作用。
12.本發(fā)明的藥物具有明顯減少放化療藥物的脫發(fā)及惡心嘔吐等不良反應(yīng)。
為驗證本發(fā)明藥物對腫瘤的治療效果，按照衛(wèi)生部新藥臨床研究批件，對原發(fā)性支氣管肺癌419例住院患者隨機分為本發(fā)明藥物合用化療組和單純化療組進行治療觀察。按照中西醫(yī)的診斷標(biāo)準(zhǔn)與1989年衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》第六分冊原發(fā)性支氣管肺癌的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)選擇病例。按照1989年衛(wèi)生部《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》第九分冊《腫瘤診治常用統(tǒng)計指標(biāo)和統(tǒng)計方法》中“體力狀況計分標(biāo)準(zhǔn)”中的Karnofsky計分制標(biāo)準(zhǔn)評定。全部入選觀察病例419例，均為住院患者，分為兩組。治療組(304例)為化療加本發(fā)明藥物組，對照組(115例)為單純化療組。采用信封法隨機分為治療組和對照組，作前瞻性對比治療。其中治療組口服，本發(fā)明藥物，每次4片，每片0.65g，每天3次，同時加化療，每四周為一周期。對照組僅用化療方案，每四周為一周期。療程每四周為一周期，共觀察兩個周期。治療組與對照組使用相同化療藥物及相同劑量。
入選的兩組病例治療前在性別，年齡，病理，分期，生活質(zhì)量以及中醫(yī)主要癥狀，免疫功能等方面，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析二組均無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性，可以納入臨床病例觀察樣本。
表1數(shù)據(jù)表明，419例病例中醫(yī)臨床癥狀改善有效率，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，治療后中醫(yī)證候臨床療效，治療組有效率為92.43％，而對照組為43.04％，兩組比較有顯著差異(P＜0.01)。提示服用本發(fā)明藥物有提高改善化療患者的臨床癥狀的作用，具有很好的臨床療效。
表1 兩組治后證候療效組別例數(shù) 顯效 有效 無效 有效率治療組 304 201 80 23 92.43對照組 115 114 100 43.04治療組與對照組比較P＜0.01對治療前后體重變化的測定表明419例患者治療后，治療組患者體重增加者多，而化療組增加者少，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組具有顯著性差異(P＜0.01)。提示服用本發(fā)明藥物有增加和穩(wěn)定腫瘤患者體重的作用，見表2。
表2治療后兩組體重變化組別例數(shù) 增加≥穩(wěn)定± 減輕≤ 提高穩(wěn)定率治療組 304201 63 40 86.84對照組 1151028 77 33.04治療組與對照組比較P＜0.01對治療前后生活質(zhì)量評定結(jié)果419例患者治療后，治療組生活質(zhì)量(KPS)提高者較化療組多，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組具有顯著性差異(p＜0.01)。提示服用本發(fā)明藥物具有明顯提高腫瘤患者的生活質(zhì)量的作用。
對419例腫瘤患者免疫功能測定結(jié)果，治療后治療組免疫功能提高穩(wěn)定率與化療組比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組具有顯著性差異(p＜0.01)。提示服用本發(fā)明藥物具有明顯提高腫瘤患者的免疫功能的作用。見表3表3 兩組治療后免疫指標(biāo)總療效組別 例 提穩(wěn)降低提高穩(wěn)定率％治療組304228 60 16 94.73對照組1156 31 78 32.17治療組與對照組比較P＜0.01
對自然殺傷細胞(NK細胞)活性變化測定結(jié)果治療后治療組NK細胞活性較治療前有明顯的提高(P＜0.01)，而對照組則明顯降低(P＜0.01)(見表15-1)。表明服用本發(fā)明藥物提高穩(wěn)定率(95.62％)與對照組(53.19％)相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著的差異(P＜0.01)。
對治療后IL-2活性變化(以酶標(biāo)法測定)測定結(jié)果治療組治療后IL-2活性較治療前有明顯的提高(P＜0.01)，而對照組則明顯降低(P＜0.01)(見表8)。其提高穩(wěn)定率治療組(95.62％)與對照組(32.17％)相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著的差異(P＜0.01)。
對T淋巴細胞及其亞群變化測定結(jié)果1.T淋巴細胞及亞群變化 治療后治療組CD3，CD4及CD4/CD8比值均較治療前明顯提高(P＜0.01)，CD8則降低(P＜0.01)；而對照組CD3，CD4及CD4/CD8比值均較治療前明顯降低(P＜0.01)。治療后治療組與對照組相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析有明顯差異(P＜0.01)。提示本發(fā)明藥物有明顯提高腫瘤患者CD3，CD4及CD4/CD8比值及降低CD8的作用。
2.CD4/CD8比值提高穩(wěn)定率治療后治療組CD4/CD8比值提高穩(wěn)定率(97.27％)明顯高于對照組(59.13％)，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理有顯著性差異(P＜0.01)。
表4治療后兩組CD4/CD8提高穩(wěn)定率組別例 升高 穩(wěn)定 下降提高穩(wěn)定率％治療組 304 175 1218 97.27對照組 115 1949 53 59.13對419例腫瘤患者癌灶變化情況觀察結(jié)果，治療后治療組腫瘤治療緩解率為13.98％，對照組為3.33％，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析兩組具有顯著性差異(p＜0.01)。提示服用本發(fā)明藥物具有明顯治療腫瘤增效作用。
根據(jù)WHO急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)，我們對419例病例的白細胞(WBC)、血紅蛋白(Hb)、血小板(Pt)進行了檢測。治療后治療組WBC、Hb、Pt未見明顯下降(P＞0.05)，而對照組則明顯降低(P＜0.01)；兩組相比，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析有明顯差異(P＜0.01)。提示本發(fā)明藥物有顯著地保護和改善化療患者外周血象的作用。
對本發(fā)明藥物不良反應(yīng)試驗結(jié)果1.對肝腎功能的影響按WHO關(guān)于抗癌藥急性及亞急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)計肝、腎功能治療前及治療后的積分值。對419患者進行了檢查，治療后治療組未見肝、腎功能的損害，而對照組則有BUN I度損害21例(P＜0.01)，Cr I度損害6例，SGPT I度損害14例。提示本發(fā)明藥物有保護化療患者肝腎功能的作用，見下表5。
表5治療前后兩組肝腎功能情況例 0度 I度 II度 III度 IV度指標(biāo) 組別數(shù) 前 后 前 后 前 后 前 后 前 后BUN 治療組 304 303 304 00000000# ^對照組 115 115 94 021 000000治療組 304 304 304 00000000Cr對照組 115 115 109 06000000SGPT 治療組 304 304 304 00000000對照組 115 115 101 014 0000002.治療后毒性癥狀的表現(xiàn)按WHO關(guān)于抗癌藥急性及亞急性毒副癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計，毒副反應(yīng)臨床癥狀表現(xiàn)治療前及治療后的積分值(0度、I度、II度、III度、IV度或0、1、2、3、4分表示)。治療后治療組未出現(xiàn)明顯的毒性癥狀(P＞0.05)，而對照組則出現(xiàn)明顯的惡心嘔吐、脫發(fā)等的毒性癥狀(P＜0.01)；在惡心嘔吐、便秘、脫發(fā)等毒性癥狀方面，治療組與對照組相比有顯著差異(P＜0.01)。提示本發(fā)明藥物有降低化療毒性癥狀的作用。
另外，通過對動物(小鼠)的治療實驗顯示，使用比先前公開(Chinesemedical journal，95(7)527-532，1982)的腫瘤治療藥物小得多的劑量，其抑瘤率是40％以上且穩(wěn)定性高，對肝無毒副作用。同時，本發(fā)明無論在小鼠肺、肝、宮頸等癌的抑瘤率均比市售的天仙膠囊的陽性對照高出25～50％。再者，相對于衛(wèi)生部制定的中藥新藥研究指南中有關(guān)中藥藥效研究實驗的舉例中所提到的唯一抗腫瘤藥扶正蕩邪合劑，本發(fā)明同樣以20g/kg對小鼠肝癌、肺癌，其抑瘤率高出30％；本發(fā)明的藥物不僅穩(wěn)定而且統(tǒng)計學(xué)P＜0.01。同時，本發(fā)明的藥物不僅有減毒而且有增效作用。
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪10～35 當(dāng) 歸3～25 白英5～40龍葵2～30丹參2～20 半枝蓮5～36 蛇莓3～25郁金2～23
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪11～25 當(dāng) 歸4～20 白英10～35 龍葵5～25丹參3～15 半枝蓮8～25 蛇莓 8～15 郁金5～15
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪15～20 當(dāng) 歸5～12 白英12～25 龍葵9～20丹參4～10 半枝蓮10～22 蛇莓9～13郁金7～12
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的治療腫瘤的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療腫瘤的藥物，其特征在于所說的藥劑是散劑、顆粒劑、沖劑、片劑、膠囊劑、液劑或塊劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮，干燥；丹參加乙醇提取，濃縮，干燥；上述干燥物合并粉碎，制成散劑或片劑或膠囊劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮；丹參加乙醇提取，濃縮；上述濃縮物合并，制成合劑或口服液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于先取黃芪、當(dāng)歸、龍葵、郁金、半枝蓮、白英、蛇莓加水煎煮，濃縮；丹參加乙醇提取，濃縮；上述濃縮物合并干燥，制粒，制成顆粒劑或沖劑或塊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于干燥步驟是噴霧干燥，進口溫度130～160℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于其中在制劑成型前加適量賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求6、7和8之一所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其特征在于其中濃縮步驟為減壓濃縮。
12.根據(jù)權(quán)利要求6、7和8之一所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其中濃縮至相對密度為1.0～1.35，溫度控制在45～80℃。
13.根據(jù)權(quán)利要求6、7和8之一所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其中濃縮至相對密度為1.1～1.3，溫度控制在55～60℃。
14.根據(jù)權(quán)利要求6、7和8之一所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其中丹參加乙醇回流二次，第一次所用的乙醇濃度為92～98％，第二次為40～60％。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，其中第二次乙醇回流濃度為50％。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療腫瘤的藥物的制備方法，粉碎細粉為100目。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的治療腫瘤的藥物,它是以黃芪、當(dāng)歸、白英、龍葵、丹參、半枝蓮、蛇莓、郁金為原料,根據(jù)每味藥物的藥性、功用、所含成分的理化性質(zhì)及藥理作用,分別以水、乙醇為溶媒提取,按比例配制,經(jīng)濃縮,干燥,粉碎,制成散劑、顆粒劑、沖劑、片劑、膠囊劑、液劑或塊劑。
文檔編號A61P35/00GK1366989SQ0114416
公開日2002年9月4日 申請日期2001年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者梁云燕, 穆育新, 王代樹 申請人:北京市腫瘤防治研究所, 天津中新藥業(yè)集團股份有限公司中藥制藥廠