專利名稱：四水合n－[鄰－(對－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液及其藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包括一種特定的pH調(diào)節(jié)劑的式(I)所示的四水合N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液，以及使用該溶液的藥品。 關(guān)于在本發(fā)明中所使用的化合物，其單體化合物即為式(II)所示的N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸， 其被描述在JP kokai hei 3-20253(即EP0347168)的實施例2(63)中，該單體的四水合單鈉鹽即式(I)化合物被描述在JP kokai hei 5-194366(即EP0539223)的實施例3和JP kokai hei 9-40692(沒有歐洲公開)的參考實施例中。
化合物(I)對彈性蛋白酶具有抑制活性，并且是一種非常有用的化合物，預(yù)期將其用于治療急性肺部病癥等疾病。因為這些患有急性肺部病癥的病人的病情嚴重，所以必須使用非腸道藥品，優(yōu)選連續(xù)長時間(從24小時到幾天)注射。因此化合物(I)優(yōu)選配制為注射劑或使用前能溶于水的固體組合物，更優(yōu)選配制為冷凍干燥的藥品。
然而，化合物(I)在水中的溶解度不到0.4毫克/毫升，在乙醇中的溶解度不到6毫克/毫升，因此使用標準溶劑將其制備成一種用于注射的透明溶液是很難的。
另一方面，JP kokai hei 9-40692公開了一種制備式(I)化合物的方法，即通過將式(II)化合物懸浮于水和乙醇的混合物中，向其中加入氫氧化鈉，加熱，然后冷卻。這種操作顯示了一種由式(II)的游離酸形式制備四水合單鈉鹽的方法，但是并沒有改進式(I)的四水合單鈉鹽的溶解性。
本發(fā)明的目的在于改進化合物(I)的溶解性，從而提供其溶液和使用該溶液的一些藥品，而且提供一種較高濃度的溶液和使用該溶液的高劑量藥品。
考慮到化合物(I)的有效劑量和適合的封閉容器(管形瓶，針藥管等)的體積，估計化合物(I)必須的溶解度應(yīng)大于15毫克/毫升。
為了改進化合物(I)的溶解性，一個積極的研究結(jié)果，即是本發(fā)明人吃驚地發(fā)現(xiàn)可通過向溶液中加入選白磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑來達到發(fā)明目的。
為了獲得化合物(I)的較高濃度溶液，另一個研究結(jié)果是通過使用除了水以外的一種有機溶劑而不是使用pH調(diào)節(jié)劑來達到發(fā)明目的。
簡而言之，本發(fā)明涉及一種式(I)所示的四水合N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液， 包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑和使用該溶液的藥品。
更加具體地說，本發(fā)明涉及一種包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑、其中溶劑僅為水的式(I)所示的四水合N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液，其中溶劑是水和有機溶劑的混合物的溶液或使用該溶液、任選包括賦形劑的一種新藥品。
此外，本發(fā)明包括一種新的冷凍干燥的藥品，包括化合物(I)和選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
因為本發(fā)明人首先考慮的是化合物(I)的溶解性很大程度上受溶液的pH值影響，所以開始研究溶解性和pH之間的關(guān)系。
另一方面，因為化合物(I)在結(jié)構(gòu)中存在酯鍵，推斷其在堿水溶液中是不穩(wěn)定的，所以本發(fā)明人同時研究了pH對化合物(I)穩(wěn)定性的影響。(1)溶解度和穩(wěn)定度的測量把磷酸氫二鈉和磷酸三鈉的水溶液以不同的速率混合來制備各種pH的緩沖劑。向制備得到的緩沖劑中加入氯化鈉以使離子強度固定為0.2。在25攝氏度條件下，向每一種緩沖劑中加入化合物(I)，然后根據(jù)日本藥典的溶解度測試的方法，每5分鐘攪拌30秒共攪拌30分鐘來制備飽和溶液。離心分離每一種溶液，過濾上層清夜。用液相色譜計算濾液的濃度，將該濃度定義為溶解度(毫克/毫升)，將該測量值定義為穩(wěn)定度試驗的初始值。溶解度的測量結(jié)果如

圖1(圖中的開環(huán))所示。
每一份濾液在25攝氏度下恒溫8小時之后，用液相色譜測量化合物(I)的剩余率。將8小時之后的剩余率定義為判斷穩(wěn)定性的參數(shù)。結(jié)果如圖1(圖中的三角)所示。
圖1表明pH越高，化合物(I)的溶解度越好，同時表明pH越高，化合物分解得越多。因此為了把化合物(I)用作藥品，有必要依據(jù)溶解度和穩(wěn)定度使該化合物保持在最佳的pH范圍內(nèi)。
簡而言之，依據(jù)溶解度，化合物(I)不離析，則溶液應(yīng)當保持透明；另一方面依據(jù)穩(wěn)定度，剩余率必須高于藥物上可接受的98％。經(jīng)證明適于上述條件的最佳的pH范圍是在圖1中的7.0-8.5之間。
另一方面，JP kokai hei 5-194366的說明書中公開了一種藥品，該藥品的制備是通過把四水合N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲酰基]甘氨酸單鈉鹽(10克)、蒸餾水(500毫升)、氯化鈉(7克)和碳酸鈉(無水)(1.5克)混合，在每一個管形瓶中裝入5毫升，用常規(guī)的方法冷凍干燥。
然而，已經(jīng)證明根據(jù)上述實施例制備得到的冷凍干燥的藥品的pH在此過程中是上升的，并且得到大量的分解產(chǎn)品。結(jié)果如下所示。
(2)包含碳酸鈉的化合物(I)的凍干藥品的pH值隨時間的變化，測量下面三個時間點的水溶液的pH，該水溶液是通過將每一組分按一定比例混合來制備的，該比例被描述在上面的JP kokai hei 5-194366的說明書中。(a)制備水溶液時，(b)將制備得到的水溶液裝入每一個管形瓶(5毫升)中，凍干，然后溶于水(10毫升)時，(c)將制備得到的水溶液裝入每一個管形瓶(5毫升)中，凍干，將得到的制劑在60攝氏度下放置兩周，然后溶于水(10毫升)時。
結(jié)果，(a)的pH是7.80，(b)的pH是8.11，(c)的pH是8.44。
當將凍干的產(chǎn)品在60攝氏度下放置兩周時，化合物(I)的剩余率是91.4％。
這些結(jié)果表明，雖然我們認為最佳的pH是在7.0-8.5之間，但是在此過程中碳酸鈉的加入將使pH上升，長期儲藏將加速化合物(I)的分解。
用碳酸氫鈉和碳酸鉀代替碳酸鈉也會使此過程中的pH上升，并且加速分解。
正如上面所表明的，即使通過調(diào)節(jié)至最佳的pH范圍使制備得到的化合物(I)的水溶液有足夠的溶解度，但是如果其藥品在儲藏過程中因pH上升而分解將是有害的。
因此本發(fā)明人已經(jīng)積極努力地找到一種pH調(diào)節(jié)劑，它能夠調(diào)節(jié)至高于常規(guī)溶解度的最佳的pH范圍，并且能保持藥品儲藏過程中的pH幾乎與制備水溶液時的pH相等。
(3)pH調(diào)節(jié)劑的研究本發(fā)明人已經(jīng)研究了加入的磷酸氫二鈉、磷酸三鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉的量以及由此對pH的變化。(i)磷酸氫二鈉把甘露糖醇(8克)溶于水(50毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮其中。把十二水合磷酸氫二鈉(80克)加入水(200毫升)中，加熱溶解。在攪拌器的攪拌下，將5毫升一份的十二水合磷酸氫二鈉水溶液加入上面的懸浮液中，測量pH。結(jié)果如表1所示。
即使當通過加入十二水合磷酸氫二鈉(200毫升)的水溶液，即80克十二水合磷酸氫二鈉將pH調(diào)至8.18時，化合物(I)的懸浮液也不能轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液。(ii)磷酸三鈉把甘露糖醇(8克)溶于水(140毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮在該溶液中。在攪拌器的攪拌下，將5毫升一份的十二水合三鈉(4克/100毫升)水溶液加入懸浮液中，測量pH。結(jié)果如表1所示。
當將45毫升十二水合磷酸三鈉的水溶液加入懸浮液中時，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，該溶液的pH是7.19。(iii)氫氧化鉀把甘露糖醇(8克)溶于水(180毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮在該混合物中。在攪拌器的攪拌下，將1當量的氫氧化鉀水溶液(每份0.5毫升)加入懸浮液中，測量該溶液的pH。結(jié)果如表2所示。
當將5毫升氫氧化鉀水溶液加入懸浮液中時，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，該溶液的pH是7.20。(iv)氫氧化鈉把化合物(I)(7.5克)懸浮在水(400毫升)中。在攪拌器的攪拌下，將1當量的氫氧化鈉水溶液(每份1毫升)加入懸浮液中，測量pH。結(jié)果如表2所示。
當將7毫升氫氧化鈉水溶液加入懸浮液中時，該懸浮液轉(zhuǎn)變成清澈的水溶液，pH是7.44。
表1
表2
從上面的結(jié)果可以看出，磷酸二氫鈉能夠提供最佳的pH，但是雖然加入的量大，也不能得到清澈溶液。因此斷定磷酸二氫鈉并不是能達到本發(fā)明目的的合適的pH調(diào)節(jié)劑。
另一方面，通過使用十二水合磷酸三鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈉來制備溶液，立即能獲得最佳的pH，并且能制備得到高于常規(guī)溶解度的清澈溶液。
下面進行的實驗(4)-(9)，是關(guān)于通過上述實驗達到發(fā)明目的的三個pH調(diào)節(jié)劑。(4)藥品穩(wěn)定度把甘露糖醇(8克)溶于水(150毫升)，并將化合物(I)(4克)懸浮其中。將選自下面(i)～(iii)中的一種pH調(diào)節(jié)劑加入該懸浮液中，最后通過加入水將溶液填充至總量為200毫升，得到清澈溶液。(i) 十二水合磷酸三鈉的水溶液(36.4毫克/毫升；50毫升)，(ii) 氫氧化鉀水溶液(56毫克/毫升；6毫升)，(iii)氫氧化鈉水溶液(40毫克/毫升；5.6毫升)測量下面三個時間點所得到的清澈水溶液的pH。(a)制備水溶液時，(b)將制備得到的水溶液裝入每一個管形瓶(5毫升)中，凍干，然后溶于水(10毫升)時，(c)將制備得到的水溶液裝入每一個管形瓶(5毫升)中，凍干，把藥品在60攝氏度下放置兩周(氫氧化鈉則是1個月)，然后溶于水(10毫升)時。
結(jié)果如表3所示。
表3
此外，當將通過添加氫氧化鈉制得的凍干產(chǎn)品在60攝氏度下放置1個月時，化合物(I)的剩余率是98.3％。
上面所顯示的結(jié)果，證明了含有磷酸三鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉的化合物(I)的藥品是極好的，因為在一段時間內(nèi)并沒有使pH上升，化合物(I)水溶液的pH能夠固定，且化合物(I)在儲藏的某一段時間內(nèi)是穩(wěn)定的。
下面將對氨基酸化合物、三(羥甲基)氨基甲烷和葡甲胺進行同樣的研究，它們作為pH調(diào)節(jié)劑用于同樣的目。(5)能代替pH調(diào)節(jié)劑的化合物的研究當作為氨基酸化合物的KYORYOKU MORIAMINE浸劑(商標名；由Morishita Roussel生產(chǎn))同化合物(I)(5毫克/毫升)混合的時候，并沒有發(fā)現(xiàn)PH的很大變化(在制備之后PH是6.36，24小時之后PH是6.13)，但是化合物(I)的分解加速了，在24小時之后化合物(I)的剩余率是54.1％。從這些結(jié)果能夠判斷出氨基酸化合物并不適合同化合物(I)混合。
另一方面，三(羥甲基)氨基甲烷降低了凍干產(chǎn)品的穩(wěn)定性，葡甲胺在儲藏過程中存在穩(wěn)定性降低和變色(discoloration)的問題。
從上面的結(jié)果可以斷定，為了不但僅僅在溶液的制備后而且在制備藥品之后的長時間內(nèi)保持好的溶解性和穩(wěn)定性，并不是所有的PH調(diào)節(jié)劑都能調(diào)節(jié)到合適的PH范圍，但是惟獨磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉和氫氧化鉀能夠達到本發(fā)明的目的。
此外，本發(fā)明人目的是制備一種比溶解度大約為20毫克/毫升的上述溶液的更高濃度的化合物(I)的溶液，以及使用該溶液的高劑量藥品。(6)高濃度溶液的研究(i)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)加入水(3毫升)中。在攪拌下向該混合物中加入1當量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當于24毫克)。向其中加水，填充至總量達到5毫升。然而，混合物并沒有轉(zhuǎn)變成清澈溶液，而是白色的懸浮液。因此不可能凍干該懸浮液。
因此發(fā)現(xiàn)使用特定的pH調(diào)節(jié)劑對溶解性的改進是有限的，因此本發(fā)明人下一步注意的是各種溶劑。
(ii)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(1.0毫升)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當于24毫克)。向其中加水，填充至總量達到5毫升，得到清澈溶液。
如上所示，除了使用pH調(diào)節(jié)劑，在很大程度上水和有機溶劑的混合物的使用對化合物(I)溶解性的改進是有用的，從而制備出高濃度的溶液。
另一方面，為了將本發(fā)明的溶液配制成注射劑，特別是凍干產(chǎn)品，有機溶劑的量在此配制工藝中是有限制的。也就是說，正常冷卻所使用的凍干機的能力將達到大約-50攝氏度。在約-50攝氏度時，有機溶劑占總量的比例在40％以上當混合物被凍干的時候，將處于暴沸的危險中。因此加入的有機溶劑的量必須被限制到少于大約占總?cè)芤旱?0％。
考慮到上述情況，將研究有機溶劑的最佳的量。(7)有機溶劑量的研究把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(下表所示的量)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當量的氫氧化鈉水溶液(0.6毫升相當于24毫克)。向混合物中加水，填充至總量達到5毫升。根據(jù)本方法制備得到的溶液狀況的測定結(jié)果和pH如表4所示。
表4
因此在一定量的氫氧化鈉的存在下，本發(fā)明人通過使用占總?cè)軇┝康?～40體積/體積％的乙醇成功地獲得了一種很高濃度的溶液。
另一方面，測定pH調(diào)節(jié)劑的量和化合物(I)的穩(wěn)定度。(8)把化合物(I)(400毫克)和甘露糖醇(100毫克)懸浮于乙醇(1.25毫升)和水(總量約3毫升)的混合物中，在攪拌下向該混合物中逐漸加入1當量的氫氧化鈉(下表所示的量)水溶液。向混合物中加水，填充至總?cè)芤簽?毫升。根據(jù)本方法制備得到的溶液狀況、pH和在25攝氏度下放置8小時以后通過液相色譜測定的化合物(I)的剩余率的測定結(jié)果如表5所示。
表5
上述結(jié)果表明，在一定量的有機溶劑以及只用水作為溶劑的化合物(I)的溶液存在下，通過使用pH調(diào)節(jié)劑獲得最佳的pH是可能的。
即使pH在8.5以上，化合物(I)的剩余率也能保持在98％以上，除了化合物(I)的溶液只用水作為溶劑。
如上所示，完全另人吃驚的是除了pH調(diào)節(jié)劑以外，通過使用有機溶劑即水和有機溶劑的混合物，即使在高pH范圍內(nèi)，化合物(I)的溶解度也能得到很大程度的提高，穩(wěn)定度也能得到改善；首次研究發(fā)現(xiàn)上述事實。
因此對使用本發(fā)明的高濃度溶液的凍干藥品的穩(wěn)定度進行測定。(9)用常規(guī)的方法對(i)上面(7)中使用1毫升乙醇的清澈溶液和(ii)上面(8)中使用27毫克氫氧化鈉的清澈溶液進行消毒，裝入管形瓶中，用常規(guī)的方法凍干，得到一個盛有400毫克化合物(I)的管形瓶。測定在此時間段內(nèi)的溶解度。結(jié)果如表6所示。
表6
如表6所示，發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明方法制備的凍干藥品，即使在一個月之后也非常穩(wěn)定。
依據(jù)本發(fā)明，通過將化合物(I)的高濃度溶液凍干所制備得到的藥品是極好的，因為不但在制備后，而且在長時間的放置以后，依然能夠保證其好的溶解度和穩(wěn)定度。
至于氫氧化鉀和磷酸三鈉以及氫氧化鈉，也能預(yù)料到其具有同樣的結(jié)果。
為了達到本發(fā)明的目的，選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種用作pH調(diào)節(jié)劑。優(yōu)選氫氧化鈉、磷酸三鈉或其水合物或其混合物，特別優(yōu)選氫氧化鈉。
對于只用水作為溶劑的溶液的制備，當加入pH調(diào)節(jié)劑時，溶液優(yōu)選的pH范圍是在7.0-8.5之間，更優(yōu)選在7.55-8.10之間。
對于使用水和有機溶劑作為溶劑的溶液的制備，當加入pH調(diào)節(jié)劑時，溶液優(yōu)選的pH范圍是在7.0-9.0之間。由于pH是隨著有機溶劑的量而變化的，所以加入pH調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選量占化合物(I)的4.0～7.0重量/重量％，至于氫氧化鈉更優(yōu)選4.5～6.0重量/重量％。
上述化合物可以固體或水溶液的形式添加。
為了獲得高濃度溶液，有機溶劑優(yōu)選醇，更優(yōu)選乙醇、異丙醇和正丁醇，特別優(yōu)選乙醇。
有機溶劑的量優(yōu)選占溶液總量的1～40體積/體積％，更優(yōu)選10～40體積/體積％，特別優(yōu)選20～35體積/體積％。
上述有機溶劑的量是以體積來計量的，通過乘以密度(d)可以將其轉(zhuǎn)化成重量。例如在使用乙醇時，當假定d是0.785克/毫升時，1體積/體積％等于0.785重量/體積％，40體積/體積％等于31.4重量/體積％。
可以根據(jù)已知的方法制備化合物(I)，例如在JP kokaihei 5-194366或JPkokaihei9-40692中描述的方法。
本發(fā)明包括一種含有化合物(I)，以及選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑的凍干藥品。
一般情況下，在凍干藥品的生產(chǎn)工藝中，藥物必須保持在清澈溶液中。因為懸浮液和乳狀液并不能使其中的藥物具有一個穩(wěn)定的濃度，而且裝料設(shè)備的噴嘴可能堵塞。本發(fā)明獲得了一種具有改進溶解度的清澈溶液，這樣可以很容易地制備凍干藥品。
化合物(I)的用藥劑量取決于年齡、體重、癥狀、期望的治療效果、用藥途徑和治療的持續(xù)時間。對于成年人，一般情況下每人每天1-24小時以靜脈的方式連續(xù)給藥的劑量是在100毫克和1500毫克之間。當然使用的劑量取決于各種各樣的因素。因此，有情況其用藥劑量可能低于或高于上面所指定的范圍。
對于本發(fā)明化合物的給藥，可以使用非腸道用藥的注射方式。非腸道用藥的注射劑包括溶液，在用藥之前能夠溶解的固體組合物，例如凍干藥品。
向本發(fā)明的藥品中可任選地加入賦形劑。優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、葡萄糖、麥芽糖、甘露糖醇、木糖醇、solbitol、氯化鈉等。但是對于凍干濾餅，更優(yōu)選使用甘露糖醇。
本發(fā)明的藥品可以進一步的包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、緩沖劑和防腐劑等。
在最后的工藝中將本發(fā)明的藥品殺菌或通過無菌操作來制備。在使用之前把凍干產(chǎn)品溶解于用于注射的已消毒的蒸餾水中或其它溶劑(如生理鹽水)中。
本發(fā)明提供一種包含水作為溶劑、高于常規(guī)溶解度的溶液，即通過添加選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑，來改進不溶藥品化合物(I)的溶解性，此外提供了各種使用該溶液的藥品。而且本發(fā)明提供了一種使用水和有機溶劑的混合物作為溶劑的較高濃度溶液，以及使用該溶液的高劑量藥品。
此外，本發(fā)明提供了一種使用水和有機溶劑混合物的高濃度溶液，以及使用該溶液的高劑量產(chǎn)品。
通過把化合物(I)的溶液凍干所制備的藥品，不但在剛剛制備之后而且在長時間儲藏之后都能保證好的溶解度和穩(wěn)定度。
當制備高濃度溶液的時候，例如將其配制成凍干藥品，可能會增加化合物(I)在管形瓶中的量。結(jié)果，與藥量相比，可能以低成本小規(guī)格的管形瓶來生產(chǎn)高劑量藥品。
當用化合物(I)對急性肺部病癥的患者進行給藥的時候，例如以靜脈點滴的方式，本發(fā)明的高劑量藥品將減輕從事醫(yī)護人員的負擔(例如，在給藥之前每隔幾個小時準備注射液，同時處理大量的管形瓶等)。而且，本發(fā)明所制備的藥品在水中具有好的溶解性，這使得他們很容易處理藥品。
圖1表示pH和化合物(I)的溶解度和穩(wěn)定度之間的關(guān)系。圓圈表示溶解度，三角表示剩余率。
下面的實施例用于解釋本發(fā)明，但并不限于以下實施例。
權(quán)利要求
1.一種式(I)所示的四水合N-[鄰-(對-三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液， 包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其中溶劑是水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的溶液，其中溶液的pH是從7.0至8.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的溶液，其中pH調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液，其中溶劑是水和有機溶劑的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中溶液的pH是從7.0至9.0。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的溶液，其中氫氧化鈉相對于式(I)化合物的使用量是從4.0至7.0重量/重量％。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中有機溶劑相對于總?cè)芤旱牧渴菑?至40體積/體積％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的溶液，其中有機溶劑相對于總?cè)芤旱牧渴菑?0至40體積/體積％。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的溶液，其中有機溶劑相對于總?cè)芤旱牧渴菑?0至35體積/體積％。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的溶液，其中有機溶劑是醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的溶液，其中醇是乙醇。
14.可通過使用權(quán)利要求1溶液的方法獲得的藥品。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥品，其是可注射的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥品，其是凍干的。
17.一種凍干藥品，包括權(quán)利要求1中所述的式(I)化合物和選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的藥品，其中pH調(diào)節(jié)劑是氫氧化鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液在制備治療通過使用彈性蛋白酶抑制劑來改善的疾病的藥物中的應(yīng)用。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的溶液在制備治療急性肺部病癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一種式(I)所示的四水合N－[鄰－(對－三甲基乙酰氧基苯磺酰胺基)苯甲?；鵠甘氨酸單鈉鹽的溶液,包括選自磷酸三鈉、其水合物、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的至少一種pH調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61K9/19GK1341591SQ01125468
公開日2002年3月27日 申請日期2001年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者高田章, 須藤真生 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社