專利名稱：生物可降解性持續(xù)釋藥體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯為親水性藥物載體的釋藥體系。
另一方面，如若藥物分子同載體的相容性差、擴(kuò)散系數(shù)又較小，則藥物釋放不會出現(xiàn)初期爆釋現(xiàn)象，而是呈現(xiàn)初期的釋藥停滯期，即在開始的一段時間內(nèi)，幾乎沒有藥物釋放，而到一段時間后才有藥物釋放。
然而從提高藥物治療效果上考慮，上述兩種藥物釋放行為都是不符合臨床應(yīng)用要求的。因為，初期的爆釋容易使血藥濃度超過中毒極限，而在爆發(fā)釋放過后，藥物釋放速度的下降，又常會達(dá)不到治療所要求的血藥濃度；而初期停滯期的存在則會使藥物制劑在實施使用的初期，即最需要藥物起作用的時候，達(dá)不到有效的血藥濃度。因此，人們最需要的是具有“零級”(即“恒速”)釋放行為的藥物制劑，使之能夠持續(xù)保持具有最佳治療效果的血藥濃度，這對于那些只具有短的生理半衰期的藥物而言則更為重要。因此，調(diào)控藥物制劑的釋藥速度對提高藥物制劑的臨床應(yīng)用效果具有極為重要的作用。
影響基體型藥物制劑的藥物釋放行為的因素頗多，如制劑的幾何形狀、載體的溶蝕釋放機(jī)理、溶脹控制釋放機(jī)理，以及藥物含量和藥物在基體中的分布等，其中，藥物載體材料對藥物的釋放速度有重大的影響。用不可降解的高分子材料或無機(jī)材料作為藥物載體時，其藥物釋放可能表現(xiàn)為前述的兩種藥物釋放行為。而用生物可降解高分子材料作為藥物載體時，雖然藥物釋放速度也會隨著藥物含量的降低而呈現(xiàn)一級釋放行為，但另一方面，由于隨著藥物載體的逐步降解，載體的結(jié)構(gòu)變得疏松、含水量提高，使藥物分子通過載體的擴(kuò)散阻礙會減小，從而可使藥物的釋放速度加快。因此，通過調(diào)節(jié)藥物制劑中的藥物含量和藥物載體的降解速度，就可以實現(xiàn)對藥物的恒速釋放。由于生物降解高分子藥物載體在體內(nèi)的生理環(huán)境下，可以由于體液和酶等的作用而降解成為小分子或單體、可以最終被機(jī)體吸收或代謝，因此還具有在藥物釋放完成后可以無需再從機(jī)體內(nèi)取出的優(yōu)點(diǎn)。
脂肪族聚內(nèi)酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)，由于具有良好的生物相容性、可調(diào)的理化性能，且通過調(diào)節(jié)材料的組分組成、分子量和分子量分布等，可以使藥物釋放速度從數(shù)周至數(shù)月間變化，已用作治療癌癥、吸毒、感染和避孕等藥物的藥物載體，且已商品化，如Decapeptyl、Lupron Depot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等。
5-氟脲嘧啶(5-Fluorouracil，5-Fu)是一種廣泛用于癌癥治療的水溶性藥物，已有用聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)制備含5-Fu的微球，用于治療腦部腫瘤的報道(Ph.Menei et al.，Cancer，86，325-330(1999))。但缺點(diǎn)是，采用聚丙交酯均聚物為藥物載體時，因為聚丙交酯的藥物通透性較差、且降解速度慢，而容易出現(xiàn)兩階段釋放行為，即需先經(jīng)過一段時間的初期停滯期，在載體開始降解后藥物分子才緩慢釋放出來(Makoto Miyajima et al.，J.Controlled Release，61，295-304(1999))；而以聚己內(nèi)酯均聚物為藥物載體時，則由于聚己內(nèi)酯具有良好的藥物通透性，而容易出現(xiàn)嚴(yán)重的初期爆釋(Bei Jianzhong et al.，Chinese.J.Polym.Sci.，13，154-161(1995))，這些都是臨床應(yīng)用所不希望的，因此以單一的PLA和PCL為藥物載體都不能實現(xiàn)藥物的恒速釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，以重量份計，包括親水性藥物 1～30份，優(yōu)選為5～20份藥物載體100份所述親水性藥物可以是5-氟脲嘧啶、鏈霉素、甲硝唑、慶大霉素、阿霉素、胰島素、生長因子或牛血清白蛋白等；所述的藥物載體是生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物，它們可以是聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)和聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)無規(guī)或嵌段共聚物(以上所述共聚物在現(xiàn)有文獻(xiàn)中皆有報導(dǎo)，具體制法詳見王身國等，中國發(fā)明專利99105984.0；ZL92 1 13100.3；98102212.X等文獻(xiàn))；所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量可從1至99mol％，最佳比例為10至90mol％；所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量可從1至30mol％，最佳比例為3至20mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量可從1至30mol％，最佳比例為3至20mol％；聚己內(nèi)酯的含量最佳比例為3至75mol％。
本發(fā)明的生物可降解性持續(xù)釋藥體系可以采用溶液共混和模壓相結(jié)合的方法制備，即先將脂肪族聚內(nèi)酯的共聚物溶液與藥物混合分散均勻，待溶劑揮發(fā)完全后，再采用聚四氟乙烯模具模壓成型。
本發(fā)明的生物可降解性持續(xù)釋藥體系的恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的初期停滯或爆釋的缺點(diǎn)，是一種恒速持續(xù)的釋藥體系。
實施例一0.8g聚(丙交酯-乙交酯)無規(guī)共聚物(PLGA，丙交酯/乙交酯＝50/50(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，將0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在100℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，藥物釋放速度很快，恒速持續(xù)釋放時間為半個月，且藥物已基本100％釋放。
實施例二8g聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)無規(guī)共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯＝45/45/10(mol/mol))溶于200ml二氯甲烷后，將1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在60℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝244nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，藥物釋放速度很快，恒速持續(xù)釋放時間為一周，且藥物已基本100％釋放。
實施例三0.8g聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)嵌段共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯＝27/63/10(mol/mol))溶于20ml二氯甲烷后，將0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在120℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝244nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，雖有小的初期爆釋現(xiàn)象，但恒速持續(xù)釋放時間仍能保持一個半月左右，且藥物已基本100％釋放。
實施例四8g聚(乙交酯-己內(nèi)酯)無規(guī)共聚物(PGC，乙交酯/己內(nèi)酯＝30/70(mol/mol))溶于200ml二氯甲烷后，將1g牛血清白蛋白(BSA)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在室溫模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的BSA的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗(加入少量NaN3)，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝278nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，且初期爆釋很小，恒速釋放時間為六個月。
實施例五1.6g聚(丙交酯-己內(nèi)酯)無規(guī)共聚物(PLC，丙交酯/己內(nèi)酯＝60/40(mol/mol))溶于40ml二氯甲烷后，將0.2g生長因子通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在室溫模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的生長因子的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗(加入少量NaN3)，藥物釋放量通過高壓液相色譜檢測。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，且初期爆釋很小，恒速釋放時間為十個月。
對照例一0.8g聚己內(nèi)酯(PCL，分子量為2×104)溶于20ml二氯甲烷后，將0.1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在80℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的含12.5wt％5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中無初期停滯期，初期爆釋嚴(yán)重，呈一級釋放行為。對照例二8g聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA，丙交酯/乙交酯＝90/10(mol/mol))溶于150ml二氯甲烷后，將1g 5-氟脲嘧啶(5-Fu)通過研磨均勻分散在上述溶液中，待溶劑揮發(fā)完全后，采用模具在180℃模壓的方法制備直徑為10mm、厚約1mm的含12.5wt％5-Fu的片劑。此片劑在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中和37℃的條件下進(jìn)行體外藥物釋放試驗，藥物釋放量通過紫外分光光度計檢測(λ＝266nm)。此藥物制劑在釋放過程中存在初期停滯期，呈明顯的兩階段釋放行為。
權(quán)利要求
1.生物可降解性持續(xù)釋藥體系，以重量份計，包括親水性藥物 1～30份藥物載體100份所述藥物載體為聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)和聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)無規(guī)或嵌段共聚物；所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量為1至99mol％；所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量為1至30mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量為1至30mol％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于所述親水性藥物為5～20份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于所述親水性藥物為5-氟脲嘧啶、鏈霉素、甲硝唑、慶大霉素、阿霉素、胰島素、生長因子或牛血清白蛋白。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量比例為10至90mol％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量為3至20mol％；
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量為3至20mol％；聚己內(nèi)酯的含量為3至75mol％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的生物可降解性持續(xù)釋藥體系，其特征在于其恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
全文摘要
本發(fā)明公開了生物可降解性持續(xù)釋藥體系，以重量份計，包括親水性藥物1～30份；藥物載體100份；所述親水性藥物可為5－氟脲嘧啶、鏈霉素、甲硝唑、慶大霉素、阿霉素、胰島素、生長因子或牛血清白蛋白等；所述的藥物載體為聚(丙交酯－己內(nèi)酯)(PLC)、聚(乙交酯－己內(nèi)酯)(PGC)和聚(丙交酯－乙交酯－己內(nèi)酯)(PGLC)無規(guī)或嵌段共聚物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中的初期停滯或爆釋的缺點(diǎn)，是一種恒速持續(xù)的釋藥體系，其恒速持續(xù)釋藥的周期為一周到一年。
文檔編號A61K9/22GK1393218SQ0112001
公開日2003年1月29日 申請日期2001年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月4日
發(fā)明者王身國, 蔡晴, 貝建中 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所