專利名稱：新穎的環(huán)丁烷并吲哚羧酰胺化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的環(huán)丁烷并吲哚羧酰胺(cyclobutaindolecarboxamide)化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
本發(fā)明化合物可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療，例如焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫癥、恐怖癥、沖動(dòng)障礙、藥物濫用、認(rèn)知障礙、精神病、抑郁癥和心境障礙。
文獻(xiàn)中已經(jīng)描述了大量含有脲官能的多環(huán)和雜環(huán)化合物，作為各種血清素能受體的拮抗劑，因此使它們能夠用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的治療。這一點(diǎn)尤其適用于專利申請(qǐng)WO95/29177、WO96/23783和WO98/47868，而專利說明書US5514690描述了氨基羰基喹啉和二氫吲哚化合物，并要求保護(hù)它們的活化鉀泵的性質(zhì)。
除了是新穎的以外，本發(fā)明化合物已被證實(shí)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙治療中的活性是非常高的，尤其在大鼠Vogel沖突試驗(yàn)和小鼠大理石埋藏試驗(yàn)中已經(jīng)證明了其強(qiáng)大的活性。從第一個(gè)試驗(yàn)所得結(jié)果得出本發(fā)明化合物在與焦慮有關(guān)的臨床現(xiàn)象治療中的用途，第二個(gè)試驗(yàn)所得結(jié)果證明了本發(fā)明化合物在與心境障礙有關(guān)的疾病治療中的強(qiáng)大治療潛力。
本發(fā)明尤其涉及式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽 其中n代表0至6的整數(shù)，R1代表選自氫、羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基和直鏈或支鏈(C2-C6)炔基的基團(tuán)，R2代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥甲基、式 和-U-V-W基團(tuán)的基團(tuán)，其中*T代表單環(huán)或多環(huán)的(C3-C12)環(huán)烷基，該環(huán)烷基的一個(gè)碳原子有可能任選地被選自氧、硒、式S(O)p基團(tuán)和式SiR6R7基團(tuán)的基團(tuán)所替代，其中p代表0至2的整數(shù)，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*U代表一條鍵或亞甲基，*V代表一條鍵、氧原子或S(O)q基團(tuán)，其中q是0至2的整數(shù)，且包括0和2，*W代表選自芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基的基團(tuán)，和R3代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基的基團(tuán)。
芳基被理解為這樣的基團(tuán)，選自苯基、聯(lián)苯、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2，3-二氫茚基、茚基和苯并環(huán)丁基，這些基團(tuán)每一個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、氨基、單烷基氨基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的(C1-C6)三鹵代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每個(gè)氨基部分的氮原子任選地被相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，后面三個(gè)基團(tuán)任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代。
雜芳基被理解為芳族單環(huán)系統(tǒng)、或者其中一個(gè)環(huán)是芳族的而另一個(gè)環(huán)是芳族的或部分氫化的二環(huán)系統(tǒng)，具有5至12個(gè)環(huán)原子，且含有一、二或三個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自對(duì)上述芳基所述的取代基。
環(huán)烷基被理解為單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，具有3至12個(gè)環(huán)原子，且任選地含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，其中該不飽和度不會(huì)給所述環(huán)系帶來芳族特征。
異構(gòu)體被理解為旋光異構(gòu)體(對(duì)映體和非對(duì)映體)。
在藥學(xué)上可接受的酸中，可以不加任何限制地提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在藥學(xué)上可接受的堿中，可以不加任何限制地提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
根據(jù)本發(fā)明有利的實(shí)施方式，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表氫原子。
根據(jù)本發(fā)明另一種有利的實(shí)施方式，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中R2代表式 基團(tuán)，其中T是如式(Ⅰ)所定義的，n是1,R1代表氰基或氨基，后者任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基。
在另一種有利的實(shí)施方式中，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表式-U-V-W基團(tuán)，其中U代表單鍵，V代表式S(O)p基團(tuán)，其中p是如式(Ⅰ)所定義的，W代表芳基。
尤其有利地，本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的式(Ⅰ)化合物，其中n是0，R1代表氫原子或氰基，R2代表氫原子。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的取代基R3是雜芳基，尤其是吡啶基。
下面是本發(fā)明優(yōu)選的化合物-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺，-7-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環(huán)己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺。
優(yōu)選化合物的異構(gòu)體以及優(yōu)選化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的整體部分。
本發(fā)明也涉及式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R’1代表選自氫、氰基、羥基亞甲基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基的基團(tuán)，在還原性胺化條件下，該式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R’1是如上文所定義的，該式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物處理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基或?qū)妆郊柞?，生成?Ⅵ)化合物 其中A、E和R’1是如上文所定義的，在酸性條件下，該式(Ⅵ)化合物環(huán)化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R’1是如上文所定義的，該式(Ⅶ)化合物在醇性溶劑中用堿金屬氫氧化物處理或者在液氨中用鈉處理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R’1是如上文所定義的，然后按照有機(jī)合成的常規(guī)條件將該式(Ⅷ)化合物還原生成式(Ⅸ)化合物 其中R’1是如上文所定義的，該式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)異氰酸酯處理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’1和R3是如上文所定義的，或者在R’1代表氰基的情況下，該式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮處理 其中T是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定義的，然后，該式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)異氰酸酯處理，生成式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚基團(tuán)的胺的保護(hù)之后，按照有機(jī)合成的常規(guī)方法還原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定義的，P1是常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，然后利用有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法，取代該式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能團(tuán)，轉(zhuǎn)化為仲胺官能團(tuán)、再轉(zhuǎn)化為叔胺官能團(tuán)，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定義的，T和P1是如上文所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護(hù)之后，該式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定義的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用強(qiáng)堿或堿金屬醇化物處理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，且X代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團(tuán)，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定義的，該式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子的保護(hù)之后，象式(Ⅻ)化合物那樣轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺、再轉(zhuǎn)化為叔胺，在去保護(hù)和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的處理之后，生成式(Ⅰ/e)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定義的，★或者在含氯有機(jī)溶劑中用溴處理，生成式(ⅩⅦ)化合物 該式(ⅩⅦ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應(yīng)W-V1-H(ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 其中V1和W是如上文所定義的，該式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/f)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/f)化合物可以在有機(jī)合成的常規(guī)條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定義的，且q1是1至2的整數(shù)，包括1和2，☆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應(yīng)順序，被保護(hù)起來，然后轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護(hù)和用式(Ⅹ)化合物處理之后，生成式(Ⅰ/h)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/h)化合物可以在有機(jī)合成的常規(guī)條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定義的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲酰胺中用堿金屬氫化物處理，生成式(ⅩⅩ)化合物 該式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/j)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子上被保護(hù)，然后按照Mitsunobu反應(yīng)條件用式(ⅩⅪ)化合物處理W-OH (ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護(hù)之后，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定義的，該式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/k)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定義的，◆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應(yīng)順序，被保護(hù)起來，然后轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護(hù)和用式(Ⅹ)化合物處理之后，生成式(Ⅰ/l)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定義的，化合物(I/a)到(Ⅰ/l)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的全部，如果必要的話，這些化合物按照常規(guī)的純化技術(shù)加以純化，如果需要的話，這些化合物可以按照常規(guī)的分離技術(shù)加以分離為它們不同的異構(gòu)體，如果需要的話，這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽。
式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅪ)化合物是已知產(chǎn)物，或者是按照有機(jī)化學(xué)中的常規(guī)步驟從已知物質(zhì)獲得的產(chǎn)物。
鑒于它們的藥理學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物作為藥物可用于焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫癥、恐怖癥、沖動(dòng)障礙、藥物濫用、認(rèn)知障礙、精神病、抑郁癥和心境障礙的治療。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包含至少一種式(Ⅰ)化合物、其旋光異構(gòu)體或其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽作為活性成分，單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結(jié)合。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，尤其可以提到適合于口服、腸胃外(靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)、經(jīng)皮或透皮、鼻部、直腸、經(jīng)舌、眼部或呼吸給藥的那些，尤其是片劑或錠劑、舌下片劑、軟明膠膠囊劑、硬明膠膠囊劑、栓劑、霜?jiǎng)④浉鄤?、皮膚凝膠、可注射或可飲用的制劑、氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑等等。
有效劑量因患者的年齡與體重、給藥途徑、障礙的性質(zhì)與嚴(yán)重性、和可能的有關(guān)治療的施用而異，其范圍從0.5mg至25mg，每天分一次或多次給藥。
下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明舉例說明，但不以任何方式限制本發(fā)明。所用原料是已知產(chǎn)物或者是根據(jù)已知步驟制備的產(chǎn)物。各制備例生成合成中間體，用于本發(fā)明化合物的制備。
在實(shí)施例中描述的化合物結(jié)構(gòu)是根據(jù)慣常的分光光度技術(shù)(紅外線、核磁共振、質(zhì)譜法.....)加以測(cè)定的。
使用Kofler熱板(K.)或顯微鏡下熱板(M.K.)測(cè)定熔點(diǎn)。若化合物以鹽的形態(tài)存在，給定熔點(diǎn)與鹽形式產(chǎn)物的熔點(diǎn)相對(duì)應(yīng)。
三環(huán)系統(tǒng)使用的編號(hào)方式如下，僅供參考 制備1:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈步驟1:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯并環(huán)丁烷-1-腈向13.5g 5-氨基苯并環(huán)丁烷-1-腈的400ml 1,2-二氯乙烷懸浮液中迅速滴加26.5ml 45％2,2-二甲氧基乙醛的叔丁基甲基醚溶液，隨后加入16ml乙酸，然后分批加入39.7g三乙酰氧基硼氫化鈉。升溫至29C后，反應(yīng)混合物恢復(fù)到環(huán)境溫度，攪拌1小時(shí)15分鐘，然后將混合物倒入500ml飽和NaHCO3水溶液中進(jìn)行水解。除去有機(jī)相，用水洗滌，并在減壓下濃縮，得到所需產(chǎn)物。
步驟2:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺酰)氨基]苯并環(huán)丁烷-1-腈將10.8ml甲磺酰氯在20分鐘內(nèi)加入到冷卻至0℃的21.6g步驟1所得產(chǎn)物、58ml吡啶與225ml二氯甲烷的溶液中。在0℃下攪拌40分鐘后，在環(huán)境溫度下攪拌20小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入40ml飽和NaHCO3水溶液中。傾析并用各150ml二氯甲烷萃取兩次后，合并有機(jī)相，用1N鹽酸洗滌，干燥，然后在減壓下濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟3:1-(甲磺酰)-5,6-二氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈在1小時(shí)15分鐘內(nèi)將10.9ml氯化鈦的450ml甲苯溶液和27.9g步驟2所得產(chǎn)物的450ml甲苯溶液同時(shí)倒入回流著的2升甲苯中。當(dāng)添加完成時(shí)，溫度下降至40℃，且隨后將全部混合物倒入1.8升飽和NaHCO3水溶液中。傾析后，含水相用甲苯萃取，且將有機(jī)相合并、洗滌、干燥和濃縮。殘余物用硅膠色譜純化(二氯甲烷/環(huán)己烷75/25)，分離出預(yù)期產(chǎn)物及其區(qū)域異構(gòu)體。熔點(diǎn)142-144℃(M.K.)步驟4:5,6-二氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈將2.6g步驟3所得產(chǎn)物引入到7.7g氫氧化鉀的190ml甲醇溶液中?；亓?2小時(shí)后，蒸發(fā)除去甲醇，將殘余物溶于乙醚。洗滌后，將有機(jī)相干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)126-128℃(M.K.)步驟5:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈將3.43g步驟4所得產(chǎn)物溶于55ml乙酸。在5分鐘內(nèi)，將3.84g氰基硼氫化鈉分批加入到冷卻至13℃的反應(yīng)混合物中。待恢復(fù)至環(huán)境溫度后，進(jìn)行2小時(shí)的攪拌，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并加入氫氧化鈉溶液(45g，在250ml水中)將pH調(diào)至11。所得乳狀溶液用乙醚萃取。有機(jī)相洗滌、干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)85-87℃(M.K.)制備2:2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-7-腈步驟1:6,7-二氫-3H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-7-腈使用制備1步驟3所得區(qū)域異構(gòu)體作為反應(yīng)物，按照制備1步驟4中的操作，得到該產(chǎn)物。
步驟2:2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-7-腈從步驟1所得化合物開始，按照制備1步驟5中的操作，得到該產(chǎn)物。制備3:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚步驟1:4-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]苯并環(huán)丁烷將1g制備1步驟1所得產(chǎn)物的20ml四氫呋喃與0.22ml無水乙醇溶液在-70℃下加入到40ml液氨中。然后分批加入322mg鈉，并在-70℃下攪拌20分鐘。加入1.72g NH4Cl使反應(yīng)終止，蒸發(fā)除去所有的氨。將反應(yīng)混合物溶于飽和NH4Cl溶液，然后用乙醚萃取。隨后將有機(jī)相干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟2:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚按照制備1步驟2至5中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)68-70℃制備4:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇步驟1:5-氨基-1-苯并環(huán)丁烷羧酸甲酯在10％Pd/C的存在下，將9.74g 5-硝基-1-苯并環(huán)丁烷羧酸甲酯在環(huán)境溫度和大氣壓下氫化6小時(shí)30分鐘。過濾并在減壓下濃縮后，分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟2:5-[(2,2-二甲氧基乙基)氨基]-1-苯并環(huán)丁烷羧酸甲酯從上步化合物開始，按照制備1步驟1中的操作，得到該產(chǎn)物。
步驟3:5-[N-(2,2-二甲氧基乙基)-N-(甲磺酰)氨基]-1-苯并環(huán)丁烷羧酸甲酯從上步化合物開始，按照制備1步驟2中的操作，得到該產(chǎn)物。
步驟4:1-(甲磺酰)-5,6-二氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-羧酸甲酯從上步化合物開始，按照制備1步驟3中的操作，得到該產(chǎn)物。
步驟5:[1-(甲磺酰)-5,6二氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基]甲醇將1.6g步驟4所得產(chǎn)物的20ml四氫呋喃溶液滴加到0.42g氫化鋁鋰的7ml四氫呋喃懸浮液中，溫度保持在0℃。20分鐘后，反應(yīng)混合物用0.3ml水、0.23ml 20％氫氧化鈉溶液然后用1.05ml水水解。過濾除去鹽后，濾液在減壓下濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟6:5,6-二氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇從上步化合物開始，按照制備1步驟4中的操作，得到該產(chǎn)物。
步驟7:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基甲醇從上步化合物開始，按照制備1步驟5中的操作，得到該產(chǎn)物。該化合物用硅膠色譜法分離(二氯甲烷/環(huán)己烷97/3)。制備5:2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[g]吲哚-7-基甲醇步驟1:6-乙酰-1-苯并環(huán)丁烷甲腈將55.94g 6-三氟乙酰-1-苯并環(huán)丁烷甲腈的600ml吡啶溶液用氮凈化15分鐘；加入30.5ml三乙胺、117.44ml丁基乙烯基醚、2.25g 1,3-雙(二苯膦基)丙烷和1.02g乙酸鈀，將反應(yīng)混合物在回流下加熱2小時(shí)。然后在一小時(shí)內(nèi)滴加400ml 1N鹽酸，在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)混合物用乙醚萃取。有機(jī)相洗滌、干燥并濃縮，得到殘余物，用硅膠色譜法純化(二氯甲烷100％)，分離到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)55-59℃步驟2:6-羥基亞氨基乙基-1-苯并環(huán)丁烷甲腈將10.07g步驟1產(chǎn)物與6.13g鹽酸羥胺的200ml吡啶溶液在環(huán)境溫度下攪拌19小時(shí)。蒸發(fā)除去吡啶后，將所得黃色的油溶于二氯甲烷和水。除去有機(jī)相，干燥并濃縮，分離到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)108-110℃
步驟3:N-(1-氰基苯并環(huán)丁烷-6-基)乙酰胺將9.96g PCl5分四次加入到冷卻至0℃的8.9g步驟2所得產(chǎn)物的160ml乙醚溶液中。在0℃下攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度并維持12小時(shí)，然后倒入水/冰混合物并攪拌20分鐘。傾析并用乙醚萃取后，合并有機(jī)相，干燥然后在減壓下濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)＜50℃步驟4:6-氨基-1-苯并環(huán)丁烷羧酸乙酯在0℃下，將HCl氣流引入5.04g步驟3所得產(chǎn)物的400ml無水乙醇溶液中，直至飽和。反應(yīng)混合物然后在回流下加熱18小時(shí)。濃縮溶劑后，將殘余物溶于冰水，用碳酸鈉溶液賦予堿性，用二氯甲烷萃取。除去有機(jī)相，干燥并濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟5:2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[g]吲哚-7-基甲醇從上步化合物開始，按照制備4步驟2至7中的操作，得到該產(chǎn)物。制備6:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-5-腈在步驟1中使用4-氨基-1-苯并環(huán)丁烷甲腈作為反應(yīng)物，按照制備1步驟1至5中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)103-107℃制備7:2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-5-基甲醇在步驟1中使用4-硝基-1-苯并環(huán)丁烷羧酸乙酯作為反應(yīng)物，按照制備4步驟1至7中的操作，得到該產(chǎn)物。制備8煙酰疊氮化物向12.3g煙酸的100ml二甲基甲酰胺懸浮液中加入14.2ml三乙胺，然后冷卻至0℃，再加入22ml二苯磷?；B氮化物的50ml二甲基甲酰胺溶液。攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒在冰上。用乙醚萃取后，有機(jī)相用NaHCO3溶液洗滌，干燥并濃縮后得到9.68g預(yù)期產(chǎn)物。制備9:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯步驟1:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基胺將14.35g氯化錫的30ml濃鹽酸溶液加入到5g 2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-5-硝基吡啶的混合物中，全部混合物在回流下加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，加入濃氫氧化鈉溶液調(diào)至堿性pH。過濾除去沉淀后，含水相用乙酸乙酯萃取。常規(guī)操作后，分離到預(yù)期產(chǎn)物的紫色粉末。熔點(diǎn)95-100℃(M.K.)步驟2:6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基氨基甲酸苯基酯將3ml氯甲酸甲酯滴加到維持在-20℃下的4.5g步驟1所得產(chǎn)物、3.3ml三乙胺與180ml二氯甲烷的溶液中?；謴?fù)至環(huán)境溫度后，反應(yīng)混合物用碳酸氫鈉洗滌，干燥并在減壓下濃縮。殘余物的硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.29)分離到預(yù)期產(chǎn)物。實(shí)施例1:N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺將7.4g制備8化合物的40ml甲苯溶液在回流下加熱2小時(shí)30分鐘，然后冷卻至環(huán)境溫度。然后滴加0.99g制備3產(chǎn)物的50ml二氯甲烷溶液。攪拌18小時(shí)后，反應(yīng)混合物過濾，濾液在減壓下濃縮。硅膠色譜法(二氯甲烷/乙醇95/5)分離到預(yù)期產(chǎn)物，然后從乙醇中重結(jié)晶。熔點(diǎn)178-180℃(M.K.)實(shí)施例2:6-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制備4化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)195-200℃(M.K.)實(shí)施例3:6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制備1化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)203-207℃(M.K.)實(shí)施例4:5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制備6化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)209-211℃(M.K.)實(shí)施例5:5-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用制備7化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn):167-173℃(M.K.)實(shí)施例6:7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺使用制備2化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn):203-205℃(M.K.)實(shí)施例7:7-(羥甲基)-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺使用制備5化合物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn):216-220℃(M.K.)實(shí)施例8:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環(huán)己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步驟1:6-(1-羥基環(huán)己基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈將4.1g制備1所得產(chǎn)物溶于215ml四氫呋喃。將反應(yīng)混合物冷卻至-80℃，并用推式注射器加入19.25ml 2.5M正丁基鋰的己烷溶液。當(dāng)添加完成后，攪拌20分鐘然后在3分鐘內(nèi)倒入6.2ml環(huán)己酮。在-80℃下接觸2小時(shí)后，全部混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度，并加入23ml飽和氯化銨水溶液和135ml水。傾析后，有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥并濃縮。所得殘余物用異丙醚固化，并過濾，得到所需產(chǎn)物，濾液用硅膠色譜法純化(CH2Cl2/AcOEt:90/10)，目的是分離額外數(shù)量的預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn):168-170℃步驟2:6-(1-羥基環(huán)己基)-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈使4g步驟1所得產(chǎn)物在制備1步驟2中的條件下反應(yīng)。
步驟3:1-[6-(氨甲基)-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基]環(huán)己醇將5.5g步驟2所得產(chǎn)物溶于含有2mg阮內(nèi)鎳的250ml 3.6N含氨甲醇溶液。反應(yīng)混合物在60℃、30巴壓力下氫化24小時(shí)。過濾和蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌至中性，干燥并濃縮以分離預(yù)期產(chǎn)物。
步驟4:1-[6-[(二甲氨基)甲基]-1-(甲磺酰)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基]環(huán)己醇將5.37g步驟3所得胺溶于130ml乙腈。冷卻至0℃后，向該溶液中引入2.9g氰基硼氫化鈉和6.9ml 37％甲醛水溶液，同時(shí)保持溫度在0℃。在環(huán)境溫度下反應(yīng)20小時(shí)后，混合物用210ml 1N鹽酸水解，然后攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用30ml乙醚洗滌，然后用20％氫氧化鈉溶液賦予堿性。含水相用二氯甲烷萃取。干燥和蒸發(fā)后，殘余物用硅膠色譜法純化(CH2Cl2/EtOH:95/5)，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn):156-158℃(M.K.)步驟5:1-{6-[(二甲氨基)甲基]-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-基}環(huán)己醇將3.75g步驟4所得產(chǎn)物的100ml四氫呋喃溶液滴加到冷卻至-50℃的400ml液氨中。分批加入0.56g鈉并攪拌15分鐘。加入2.65g氯化銨使反應(yīng)終止。全部混合物恢復(fù)至環(huán)境溫度以揮發(fā)氨，然后溶于水并用乙醚萃取。干燥、蒸發(fā)并從乙腈中重結(jié)晶，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)159-161℃(M.K.)步驟6:6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環(huán)己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺使用步驟5所得產(chǎn)物作為反應(yīng)物，按照實(shí)施例1中的操作，得到該產(chǎn)物。熔點(diǎn)207-209℃(M.K.)實(shí)施例96-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步驟1:6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈將15ml 1.6N正丁基鋰的己烷溶液在30分鐘內(nèi)加入到冷卻至-70℃的2g制備1產(chǎn)物的40ml四氫呋喃溶液中，然后倒入2.82g二苯基硫的8ml四氫呋喃溶液。反應(yīng)混合物緩慢恢復(fù)至環(huán)境溫度。反應(yīng)2小時(shí)后，將混合物倒入1.2升飽和氯化銨溶液中，然后用乙醚萃取。合并有機(jī)相，用酸-堿交換法純化，分離到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟2:6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照實(shí)施例1所述操作，將0.43g步驟1所得產(chǎn)物用0.297g制備8化合物處理，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)110-113℃(M.K.)實(shí)施例10:6-氰基-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步驟1:6-環(huán)己基-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-6-腈將15ml 1.6N正丁基鋰的己烷溶液在30分鐘內(nèi)加入到冷卻至-70℃的2g制備1產(chǎn)物的20ml四氫呋喃溶液中。接觸30分鐘后，在25分鐘內(nèi)倒入2.17ml溴代環(huán)己烷，且反應(yīng)混合物溫度逐漸升至-20℃，隨后倒入飽和氯化銨溶液中，最后用乙醚萃取。二氧化硅純化(二氯甲烷/乙酸乙酯95/5)得到預(yù)期產(chǎn)物的油形式。
步驟2:6-氰基-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照實(shí)施例1所述操作，將0.33g步驟1所得產(chǎn)物用0.25g制備8化合物處理，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)224-227℃(M.K.)實(shí)施例11:6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺步驟1:6-環(huán)己基-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚將0.5g實(shí)施例10步驟1所得產(chǎn)物的10ml無水四氫呋喃與0.11ml無水乙醇溶液在-78℃下倒入20ml液氨中，然后分批引入0.15g鈉。在該溫度下接觸30分鐘后，反應(yīng)混合物用0.83g氯化銨處理。蒸發(fā)除去氨后，將殘余物溶于飽和氯化銨溶液，用乙醚萃取，醚相洗滌、干燥和濃縮，得到預(yù)期產(chǎn)物。
步驟2:6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺按照實(shí)施例1所述操作，將0.43g步驟1所得產(chǎn)物用0.36g制備8化合物處理，得到預(yù)期產(chǎn)物。熔點(diǎn)187-190℃(M.K.)實(shí)施例12:6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺將由0.5g實(shí)施例9所得產(chǎn)物、0.6g制備9產(chǎn)物、0.16ml三乙胺與16ml二甲基甲酰胺組成的混合物在100℃下加熱1小時(shí)。蒸發(fā)除去二甲基甲酰胺后，將殘余物溶于100ml二氯甲烷，用10％氫氧化鈉溶液和水洗滌，然后干燥并在減壓下濃縮，二氧化硅純化(二氯甲烷/乙醇/NH4OH:98/2/0.4)和從乙腈中重結(jié)晶后得到預(yù)期產(chǎn)物。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究實(shí)施例13:Vogel沖突試驗(yàn)對(duì)體重230至250g的雄性Wistar大鼠(IFFA-CREDO)進(jìn)行該試驗(yàn)，分4組，在動(dòng)物房的籠子內(nèi)鋪上鋸屑，可自由進(jìn)食和飲水，試驗(yàn)前飼養(yǎng)5天，條件如下溫度21±1℃，濕度60±5％，12小時(shí)晝夜循環(huán)(07:00-19:00)。
在動(dòng)物到達(dá)后的星期一，將動(dòng)物轉(zhuǎn)移到實(shí)驗(yàn)室，一直呆到星期五，進(jìn)行試驗(yàn)。從星期一至星期四的4天里，動(dòng)物每天只有一小時(shí)飲水時(shí)間(從09:00至10:00)。
在試驗(yàn)前一天，從15:00開始將動(dòng)物隔離在籠子中的格架上，禁食禁水。
在透明的塑料籠中進(jìn)行試驗(yàn)，籠子放在隔音和通風(fēng)的外殼內(nèi)?；\子具有鉻鋼底。飲水瓶的金屬尖端伸入籠中距金屬底6cm高處。底和瓶子尖通過電纜連接到儀器上，該儀器記錄動(dòng)物的舐舔并控制電擊的施加。調(diào)節(jié)儀器，使動(dòng)物每舔20次瓶尖受到一次電擊(在尖端與金屬底之間)。
在試驗(yàn)當(dāng)天，在放入試驗(yàn)籠中之前30分鐘對(duì)動(dòng)物注射(s.c.)生理血清(對(duì)照)或供試產(chǎn)物。一旦動(dòng)物進(jìn)行了20次舐舔并受到第一次電擊(持續(xù)0.5秒，強(qiáng)度0.300mA)，立即開始試驗(yàn)期間。在3分鐘內(nèi)，每當(dāng)進(jìn)行20次舐舔，動(dòng)物都受到一次電擊。
結(jié)果是在3分鐘試驗(yàn)過程中動(dòng)物舐舔和受到電擊的次數(shù)。
將受治療動(dòng)物舐舔和受到電擊的次數(shù)與對(duì)照動(dòng)物比較，先進(jìn)行方差分析，再進(jìn)行Dunnett檢驗(yàn)，p＜0.05。與對(duì)照相比，抗焦慮產(chǎn)物增加動(dòng)物舐舔和受到電擊的次數(shù)。在3分鐘內(nèi)，口渴動(dòng)物非懲罰性平均舐舔次數(shù)為674.9±44.5(N=7)，僅供參考。
產(chǎn)物的效力以最低有效劑量(MED)表示，也就是說，與對(duì)照相比產(chǎn)生顯著差異的最低劑量。對(duì)實(shí)施例1產(chǎn)物來說，該劑量為2.5mg/kg s.c.。
實(shí)施例1產(chǎn)物結(jié)果
*p＜0.05實(shí)施例14小鼠大理石埋藏試驗(yàn)該試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥劑抑制小鼠自發(fā)性大理石埋藏行為的能力，該抑制作用預(yù)示了抗抑郁和/或抗沖動(dòng)作用。將體重20至25g的雄性NMRI種小鼠(Iffa-Credo l’Arbresle，法國(guó))在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天單獨(dú)放在含有5cm鋸屑的Macrolon盒(30×18×19cm)中，蓋上帶孔的有機(jī)玻璃板。二十四只“虎眼”玻璃大理石均勻分布在盒子外圍的鋸屑上。30分鐘自由活動(dòng)結(jié)束后，從盒子中取出動(dòng)物，計(jì)數(shù)所埋藏的大理石數(shù)。
例如，實(shí)施例1產(chǎn)物的MED(最低有效劑量)為2.5mg/kg s.c.。實(shí)施例15藥物組合物片劑制備1000片片劑的配方，每片含5mg活性成分實(shí)施例1化合物………………………………5g羥丙基甲基纖維素……………………………5g小麥淀粉………………………………………10g乳糖……………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………2g
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽 其中n代表0至6的整數(shù)，R1代表選自氫、羥基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、氨基羰基(氨基部分任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基)和NR4R5的基團(tuán)，其中R4和R5可以是相同或不同的，代表選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、雜芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的雜芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基和直鏈或支鏈(C2-C6)炔基的基團(tuán)，R2代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥甲基、式 和-U-V-W基團(tuán)的基團(tuán)，其中*T代表單環(huán)或多環(huán)的(C3-C12)環(huán)烷基，該環(huán)烷基的一個(gè)碳原子有可能任選地被選自氧、硒、式S(O)p基團(tuán)和式SiR6R7基團(tuán)的基團(tuán)所替代，其中p代表0至2的整數(shù)，且包括0和2，其中R6和R7可以是相同或不同的，代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，*U代表一條鍵或亞甲基，*V代表一條鍵、氧原子或S(O)q基團(tuán)，其中q是0至2的整數(shù)，且包括0和2，*W代表選自芳基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基的基團(tuán)，和R3代表選自氫、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、芳基和雜芳基的基團(tuán)；其中·芳基被理解為這樣的基團(tuán)，選自苯基、聯(lián)苯、萘基、二氫萘基、四氫萘基、2,3-二氫茚基、茚基和苯并環(huán)丁基，這些基團(tuán)每一個(gè)都任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自鹵原子、直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、直鏈或支鏈(C1-C6)三鹵代烷基、氨基、單烷基氨基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的二-(C1-C6)烷基氨基、其中烷氧基部分可以是直鏈或支鏈的(C1-C6)三鹵代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基氨基羰基(每個(gè)氨基部分的氮原子任選地被相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代)、吡啶基、吡啶氧基和吡啶氧基甲基，后面三個(gè)基團(tuán)任選地被直鏈或支鏈(C1-C6)烷基取代，·雜芳基被理解為芳族單環(huán)系統(tǒng)、或者其中一個(gè)環(huán)是芳族的而另一個(gè)環(huán)是芳族的或部分氫化的二環(huán)系統(tǒng)，具有5至12個(gè)環(huán)原子，且含有一、二或三個(gè)相同或不同的選自氧、氮和硫的雜原子，每個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自對(duì)上述芳基所述的取代基，·環(huán)烷基被理解為單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，具有3至12個(gè)環(huán)原子，且任選地含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度，其中該不飽和度不會(huì)給所述環(huán)系帶來芳族特征。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R2代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R2代表式 基團(tuán)，其中T是如式(Ⅰ)所定義的，n是1，R1代表氰基或氨基，后者任選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的基團(tuán)取代，取代基選自直鏈或支鏈(C1-C6)烷基和其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于n是0,R1代表氫原子或氰基，R2代表式-U-V-W基團(tuán)，其中U代表單鍵，V代表式S(O)p基團(tuán)，其中p是如式(Ⅰ)所定義的，W代表芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R3代表雜芳基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，其特征在于R3代表吡啶基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽，該化合物是-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-iH-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-5-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-7-氰基-N-(3-吡啶基)-1,2,6,7-四氫-3H-環(huán)丁烷并[e]吲哚-3-羧酰胺，-7-羥甲基-N-(3-吡啶基)-2,3,6,7-四氫-1H-環(huán)丁烷并[g]吲哚-1-羧酰胺，-6-[(二甲氨基)甲基]-6-(1-羥基環(huán)己基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-(苯硫基)-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-iH-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-環(huán)己基-N-(3-吡啶基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺，-6-氰基-N-{6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]-3-吡啶基}-6-(苯硫基)-2,3,5,6-四氫-1H-環(huán)丁烷并[f]吲哚-1-羧酰胺。
9.制備式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于使用式(Ⅱ)化合物作為原料 其中R’1代表選自氫、氰基、羥基亞甲基、羧基和直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基羰基的基團(tuán)，在還原性胺化條件下，該式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)(AO)2CHCHO (Ⅲ)其中A代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，生成式(Ⅳ)化合物 其中A和R’1是如上文所定義的，該式(Ⅳ)化合物用式(Ⅴ)化合物處理ClSO2E (Ⅴ)其中E代表直鏈或支鏈(C1-C4)烷基、苯基或?qū)妆郊柞?，生成?Ⅵ)化合物 其中A、E和R’1是如上文所定義的，在酸性條件下，該式(Ⅵ)化合物環(huán)化生成式(Ⅶ)化合物 其中E和R’1是如上文所定義的，該式(Ⅶ)化合物在醇性溶劑中用堿金屬氫氧化物處理或者在液氨中用鈉處理，生成式(Ⅷ)化合物 其中R’1是如上文所定義的，然后按照有機(jī)合成的常規(guī)條件將該式(Ⅷ)化合物還原生成式(Ⅸ)化合物 其中R’1是如上文所定義的，該式(Ⅸ)化合物用式(Ⅹ)異氰酸酯處理R3-N=C=O (Ⅹ)其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅰ/a)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R’1和R3是如上文所定義的，或者在R’1代表氰基的情況下，該式(Ⅸ)化合物★用式(Ⅺ)酮處理 其中T是如式(Ⅰ)所定義的，生成式(Ⅻ)化合物 其中T是如上文所定義的，然后，該式(Ⅻ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)異氰酸酯處理，生成式(Ⅰ/b)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚基團(tuán)的胺的保護(hù)之后，按照有機(jī)合成的常規(guī)方法還原，生成式(ⅩⅢ)化合物 其中T是如上文所定義的，P1是常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)，然后利用有機(jī)化學(xué)的常規(guī)方法，取代該式(ⅩⅢ)化合物的伯胺官能團(tuán)，轉(zhuǎn)化為仲胺官能團(tuán)、再轉(zhuǎn)化為叔胺官能團(tuán)，生成式(ⅩⅣ)化合物 其中R4和R5是如式(Ⅰ)所定義的，T和P1是如上文所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護(hù)之后，該式(ⅩⅣ)化合物用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/c)的化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中T、R4、R5和R3是如上文所定義的，★或者在式(ⅩⅤ)化合物的存在下，用強(qiáng)堿或堿金屬醇化物處理W1-X (ⅩⅤ)其中W1代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、環(huán)烷基或其中烷基部分可以是直鏈或支鏈的環(huán)烷基-(C1-C6)烷基，且X代表離去基團(tuán)，例如鹵原子、或三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯基團(tuán)，生成式(ⅩⅥ)化合物 其中W1是如上文所定義的，該式(ⅩⅥ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/d)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1和R3是如上文所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子的保護(hù)之后，象式(Ⅻ)化合物那樣轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺、再轉(zhuǎn)化為叔胺，在去保護(hù)和在如上文所述的式(Ⅹ)化合物存在下的處理之后，生成式(Ⅰ/e)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W1、R3、R4和R5是如上文所定義的，★或者在含氯有機(jī)溶劑中用溴處理，生成式(ⅩⅦ)化合物 該式(ⅩⅦ)化合物與式(ⅩⅧ)化合物反應(yīng)W-V1-H (ⅩⅧ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，且V1代表氧原子或硫原子，生成式(ⅩⅨ)化合物 該式(ⅩⅨ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/f)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、V1和W是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/f)化合物可以在有機(jī)合成的常規(guī)條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/g)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如式(Ⅰ)所定義的，且q1是1至2的整數(shù)，包括1和2，☆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應(yīng)順序，被保護(hù)起來，然后轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護(hù)和用式(Ⅹ)化合物處理之后，生成式(Ⅰ/h)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中V1、W、R3、R4和R5是如上文所定義的，在V1代表硫原子的情況下，該式(Ⅰ/h)化合物可以在有機(jī)合成的常規(guī)條件下受到氧化作用，生成式(Ⅰ/i)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中W、R3、R4、R5和q1是如上文所定義的，★或者在甲醛的存在下，在二甲基甲酰胺中用堿金屬氫化物處理，生成式(ⅩⅩ)化合物 該式(ⅩⅩ)化合物☆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/j)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3是如式(Ⅰ)所定義的，☆或者在二氫吲哚核的氮原子上被保護(hù)，然后按照Mitsunobu反應(yīng)條件用式(ⅩⅪ)化合物處理W-OH(ⅩⅪ)其中W是如式(Ⅰ)所定義的，在二氫吲哚核的氮原子的去保護(hù)之后，生成式(ⅩⅫ)化合物 其中W是如上文所定義的，該式(ⅩⅫ)化合物◆用如上文所述的式(Ⅹ)化合物處理，生成式(Ⅰ/k)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3和W是如上文所定義的，◆或者按照與式(Ⅻ)化合物相同的反應(yīng)順序，被保護(hù)起來，然后轉(zhuǎn)化為伯胺、仲胺和叔胺，在如上文所述的去保護(hù)和用式(Ⅹ)化合物處理之后，生成式(Ⅰ/l)化合物，為式(Ⅰ)化合物的特例 其中R3、R4、R5和W是如上文所定義的，化合物(Ⅰ/a)到(Ⅰ/l)構(gòu)成了本發(fā)明化合物的全部，如果必要的話，這些化合物按照常規(guī)的純化技術(shù)加以純化，如果需要的話，這些化合物可以按照常規(guī)的分離技術(shù)加以分離為它們不同的異構(gòu)體，如果需要的話，這些化合物與藥學(xué)上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽。
10.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物作為活性成分，單獨(dú)或與一種或多種藥學(xué)上可接受的、惰性的、無毒的賦形劑或載體相結(jié)合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至9任意一項(xiàng)的活性成分，用于焦慮癥、恐慌發(fā)作、強(qiáng)迫癥、恐怖癥、沖動(dòng)障礙、藥物濫用、認(rèn)知障礙、精神病、抑郁癥和心境障礙的治療。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物、它們的異構(gòu)體及其與藥學(xué)上可接受的酸或堿的加成鹽:其中:n代表0至6的整數(shù),R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1323796SQ0111638
公開日2001年11月28日 申請(qǐng)日期2001年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月13日
發(fā)明者J－L·派格里昂, B·高蒙特, M·米蘭, F·里瓊尼, D·庫(kù)薩克 申請(qǐng)人:阿迪爾公司