專利名稱：取代的雜環(huán)化合物、其制備方法和含有這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)化合物、其制備方法和含有這些化合物作為活性成分的藥物組合物。
尤其是，本發(fā)明涉及一類新的取代的雜環(huán)化合物，它們用于治療病理現(xiàn)象，包括速激肽系統(tǒng)，例如疼痛(D.Regoli等，Life Sciences,1987,40,109-117)、過敏和炎癥(J.E.Morlay等，Life Sciences,1987,41,527-544)、循環(huán)機能不全(J.Losay等，1977,Substance P,Von Euler,I.S.and Pernow ed.,287-293,Raven Press,New York)、胃腸道疾病(D.Regoli等，Trends Pharmacol.Sci.,1985,6,481-484)、呼吸系統(tǒng)疾病(J.Mizrahi等，Pharmacology,1982,25,39-50)、神經(jīng)疾病和神經(jīng)精神疾病(C.A.Maggi等，J.Autonomic Pharmacol.,1993,13,23-93)，所治療的疾病即不限于上述疾病也不排除上述疾病。
近年來，對速激肽及其受體進行了許多研究。速激肽遍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)。已經(jīng)識別出速激肽受體，并將其分成三類NK1、NK2、NK3。物質(zhì)P(SP)是NK1受體的內(nèi)源配體，神經(jīng)激肽A(NKA)是NK2受體的配體，神經(jīng)激肽B(NKB)是NK3受體的配體。
已經(jīng)鑒別出NK1、NK2和NK3受體為不同的種類。C.A.Maggi等的評論著眼于速激肽受體及其拮抗劑，并且給出了大量藥理學研究以及在人體治療中的應用(J.Autonomic Pharmacol.,1993,13,23-93)。
在對NK1受體特異性的拮抗劑中可以提及下列非肽化合物CP-96345(J.Med.Chem.,1992,35,2591-2600)、RP-68651(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1991,88,10280-10212)、SR 140333(Curr.J.Pharmacol.,1993,250,403-413)。
對于NK2受體來說，非肽選擇性拮抗劑SR 48968已有詳細描述(LifeSci.,1992,50,PL101-PL106)。
至于NK3受體，已經(jīng)描述了和些非肽化合物對大鼠和豚鼠腦的NK3受體具有親和性(FASEB J.,1993,7(4),A710-4104)；也描述了肽類拮抗劑[Trp7,βAla8]NKA對大鼠NK3受體具有弱特性性(J.AutonomicPharmacol.,1993,13,23-93)。
專利申請EP-A-336230描述了肽衍生物，它們是適用于治療和預防哮喘的物質(zhì)P和神經(jīng)激肽A拮抗劑。
國際專利申請WO 90/05525、WO 90/05729、WO 91/09844和WO91/18899和歐洲專利申請EP-A-0436334,EP-A-0429446和EP-A-0430771描述了物質(zhì)P拮抗劑。
歐洲專利申請EP-A-0474561、EP-A-512901、EP-A-515240、EP-A-559538和EP-A-591040也涉及了神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的取代的雜環(huán)化合物，它們是神經(jīng)激肽受體拮抗劑。
因此，本發(fā)明一方面涉及式Ⅰ化合物及其適當?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽 其中-A是選自下列基團的二價基團A1)-O-CO-A2)-CH2-O-CO-A3)-O-CH2-CO-A4)-O-CH2-CH2-A5)-N(R1)-CO-A6)-N(R1)-CO-CO-A7)-N(R1)-CH2-CH2-A8)-O-CH2-其中R1是氫或(C1-C4)-烷基；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代或者被鹵原子取代的噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或芐基N-取代的吲哚基；未取代或者被鹵原子取代的咪唑基；未取代或者被鹵原子取代的吡啶基；或者聯(lián)苯基；-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基團；如果A是選自-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-和-O-CH2-的基團，T還可以是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲基；-Z是任意取代的一、二或三環(huán)芳香基或雜芳香基；以及-Am是ⅰ-或者下式的基團Am1 其中J1是ⅰ1-或者下式基團 其中-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者被(C1-C4)-烷基取代的咪唑基；以及-R2是氫；(C1-C7)-烷基；芐基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；ⅰ2-或下式基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-R3是選自下列的基團(1)氫；(2)(C1-C7)-烷基；(3)甲?；?；(4)(C1-C7)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH2)q-OH；(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；(8)-(CH2)q-OCHO；(9)-(CH2)q-OCOR17；(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；(11)-NR4R5；(12)-(CH2)q-NR6C(=W1)R7；(13)-(CH2)q-NR6COOR8；(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；(15)-(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11；(16)-CH2-NR12R13；(17)-CH2-CH2-NR12R13；(18)-COOH；(19)(C1-C7)-烷氧羰基；(20)-C(=W1)NR10R11；(21)-CH2-COOH；(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(=W1)NR10R11；(24)-O-CH2CH2-OR18；(25)-NR6COCOR19；(26)-CO-NR20-NR21R22；(27) (28) -或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2；-W1是氧原子或硫原子；-R4和R5彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、芐基或苯基；或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、全氫化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；-R6是氫或(C1-C7)-烷基；-R7是氫；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；芐基；吡啶基；未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R6和R7一起為-(CH2)p-基團；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；-R10和R11彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、芐基或苯基；或者R10和R11與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；-R12和R13彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基；-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；苯基；或吡啶基；-R18是氫；(C1-C7)-烷基；甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；-R19是(C1-C4)-烷氧基；-R20是氫或(C1-C7)-烷基；-R21和R22彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；-或者R21和R22與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶和嗎啉；-R23是氫或(C1-C7)-烷基；以及-R24和R25彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲?；?C1-C7)-烷基羰基；ⅰ3-或下列基團 其中-R3如上所定義；-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；如果R3是氫，R14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氫、氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-C(=W1)NR10R11,R14也可以是-NR15R16基團；以及-R15和R16彼此獨立地為(C1-C7)-烷基；或者R15和R16與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；ⅱ-或下式的Am2基團 其中J2是ⅱ1-或者下式基團 其中-Ar3是未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上對J1所定義；ⅱ2-或者下式基團 其中-Ar3如上所定義；-n是0或1；-Q是(C1-C6)-烷基或芐基，所述取代基或者在軸向位置，或者在平伏位置；以及-Xθ是陰離子；ⅲ-或者下式的Am3基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-Xθ是陰離子；ⅳ-或者下式的Am4基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-Xθ是陰離子。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還可以包括外消旋體、旋光純異構(gòu)體以及當式(Ⅰ)化合物中的Am是Am2時的軸向和平伏異構(gòu)體。
尤其是，基團Z可以是未取代的苯基或者可以含有一個或多個取代基的苯基。
如果Z是苯基，它可以是一取代或二取代的，特別是在2,4-位，也可以是例如在2,3-、4,5-、3,4-或3,5-位；苯基也可以是三取代的，特別是在2,4,6-位，也可以是例如在2,3,4-、2,3,5-、2,4,5-或3,4,5-位，四取代的，例如在2,3,4,5-位，或者是五取代的。
基團Z也可以是雙環(huán)芳香基，例如1-或2-萘基；或者1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-茚基，其中一個或多個鍵可以被氫化，對于所述基團來說它可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代基，例如烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、氧代、烷基羰基氨基、烷氧羰基、硫代烷基、鹵素、烷氧基或三氟甲基，其中烷基是C1-C4烷基。
基團Z也可以是吡啶基、噻二唑基、吲哚基、吲唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁嗪基、苯并二喔星基、異噁唑基、苯并吡喃基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、色烯基、異苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、2,3-二氮雜萘基、喹唑啉基、吖啶基、異噻唑基、異苯并二氫吡喃基或苯并二氫吡喃基，其中一個或多個雙鍵可以被氫化，所述基團可以是未取代的或者任意地含有一個或多個取代基，例如烷基、苯基、氰基、羥烷基、羥基、烷基羰基氨基、烷氧羰基或硫代烷基，其中烷基是C1-C4烷基。
特別是本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物，其中-Z是Z′，并且是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或多取代的氨基；芐氨基；羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-環(huán)烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C8)-環(huán)烷氧基；巰基；(C1-C10)-烷硫基；甲酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氧；甲酰氨基；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基甲酰基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基可以相同或不同；-未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的萘基；或者-吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基。
可以形成除季銨鹽之外的式(Ⅰ)化合物的鹽。這些鹽包括可以適當分離或結(jié)晶式(Ⅰ)化合物的、與無機酸和有機酸的鹽，例如苦味酸鹽、草酸鹽或旋光活性酸鹽，例如扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽，以及形成可藥用鹽的與無機酸和有機酸的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
陰離子Xθ是那些通常用于成鹽的季銨陰離子，優(yōu)選氯、溴、碘、乙酸根、硫酸氫根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根和苯磺酸根離子。
優(yōu)選使用可藥用陰離子，例如氯、甲磺酸根或苯磺酸根。
在本說明書中，烷基或烷氧基是直鏈或支鏈的；鹵原子是氯、溴、氟或碘原子。
在Z=苯基的取代基中，(C1-C10)-烷基是指例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正戊基、己基或正己基、庚基或正庚基、辛基或正辛基、壬基或正壬基、癸基或正癸基；任意地被甲基取代的(C3-C8)-環(huán)烷基是指例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、1-、2-或3-甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、1-、2-、3-或4-甲基環(huán)己基，環(huán)庚基或環(huán)辛基；(C1-C10)-烷氧基是指例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基或癸氧基；任意地被甲基取代的(C3-C8)-環(huán)烷氧基是指例如環(huán)丙氧基、環(huán)己氧基、1-、2-、3-或4-甲基環(huán)己氧基，環(huán)庚氧基或環(huán)辛氧基；(C1-C10)-烷硫基是指例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基或癸硫基；(C1-C6)-烷基羰基氧基是指例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基或庚酰氧基；(C1-C6)-烷基羰基氨基是指例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基或庚酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基是指例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基或叔丁氧羰基；以及(C3-C7)-環(huán)烷氧羰基是指例如環(huán)丙氧羰基、環(huán)丁氧羰基、環(huán)戊氧羰基、環(huán)己氧羰基或環(huán)庚氧羰基。
優(yōu)選的是，基團Z是未取代的或者被下列基團一取代或多取代的苯基鹵原子(尤其是氯。氟或碘原子)、三氟甲基(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基；未取代的或者被下列基團一取代或多取代的萘基鹵原子、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基；吡啶基；噻吩基；吲哚基；喹啉基；苯并噻吩基；或咪唑基。
按照本發(fā)明，優(yōu)選那些下列式Ⅰ化合物及其適當?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽，其中-A是選自下列基團的二價基團A1)-O-CO-A2)-CH2-O-CO-A3)-O-CH2-CO-A4)-O-CH2-CH2-A5)-N(R1)-CO-A6)-N(R1)-CO-CO-A7)-N(R1)-CH2-CH2-其中-R1是氫或(C1-C4)-烷基；以及-Am是ⅰ-或者下式的基團Am1 其中J1是ⅰ1-或者下式基團 其中-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；以及-R2是氫；(C1-C7)-烷基；芐基；甲?；?；或者(C1-C7)-烷基羰基；ⅰ2-或下式基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-R3是氫；(C1-C7)-烷基；甲酰基；(C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH；(C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7；-(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13；-CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基；(C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基；其中氨基是游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2；-R4和R5彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、芐基或苯基；或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；-R6是氫或(C1-C4)-烷基；-R7是氫；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；芐基；吡啶基；未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；-或者R6和R7一起為-(CH2)p-基團；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；-R10和R11彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、芐基或苯基；或者R10和R11與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；以及-R12和R13彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基；ⅰ3-或下列基團 其中-R3如上所定義；-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；如果R3是氫，R14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-CONR10R11,R14也可以是-NR15R16基團；以及-R15和R16彼此獨立地為(C1-C7)-烷基；或者R15和R16與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；ⅱ-或下式的Am2基團 其中J2是ⅱ1-或者下式基團 其中-Ar3是未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上對J1所定義；ⅱ2-或者下式基團 其中-Ar3如上所定義；-n是0或1；-Q是(C1-C6)-烷基或芐基，所述取代基或者在軸向位置，或者在平伏位置；以及-Xθ是陰離子；ⅲ-或者下式的Am3基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-Xθ是陰離子；ⅳ-或者下式的Am4基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；-Xθ是陰離子；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；苯并噻吩基；萘基；或者未取代或者被(C1-C4)-烷基或芐基N-取代的吲哚基；-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基團；如果A是選自-O-CH2-CH2-和-N(R1)-CH2-CH2-的基團，T還可以J是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲基；并且-Z是-未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子；三氟甲基；氰基；羥基；硝基；未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的氨基；芐氨基；羧基；(C1-C10)-烷基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；(C1-C10)-烷氧基；未取代的或者被甲基一取代或多取代的(C3-C7)-環(huán)烷氧基；巰基；(C1-C10)-烷硫基；(C1-C6)-烷基羰基氧；(C1-C6)-烷基羰基氨基；苯甲酰氨基；(C1-C4)-烷氧羰基；(C3-C7)-環(huán)烷基羰基；未取代的或者被(C1-C4)-烷基一取代或二取代的甲酰氨基；未取代的或者在3-位被(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基一取代或二取代的脲基；以及(吡咯烷-1-基)羰基氨基，所述取代基可以相同或不同；-未取代的或者被鹵素、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羥基或(C1-C4)-烷氧基一取代或多取代的萘基；或者-吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基或咪唑基。
還優(yōu)選下列那些式(Ⅰ)化合物及其適當?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽，其中-A是選自下列基團的二價基團A1)-O-CO-A2)-CH2-O-CO-A3)-O-CH2-CO-A4)-O-CH2-CH2-A5)-N(R1)-CO-A6)-N(R1)-CO-CO-A7)-N(R1)-CH2-CH2-其中R1是氫或(C1-C4)-烷基；-m是2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代或者被鹵原子取代的噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或芐基N-取代的吲哚基；未取代或者被鹵原子取代的咪唑基；未取代或者被鹵原子取代的吡啶基；或者聯(lián)苯基；-T是選自CH2-Z、-CH(C6H5)2和-C(C6H5)3的基團；如果A是選自-O-CH2-CH2-和-N(R1)-CH2-CH2-的基團，T還可以是-CO-B-Z基團；-B是一個鍵或是亞甲基；-Z是任意取代的一、二或三環(huán)芳香基或雜芳香基；以及-Am是ⅰ-或者下式的基團Am1 其中J1是ⅰ1-或者下式基團 其中-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、硝基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；噻吩基；嘧啶基；或者未取代或者被(C1-C4)-烷基取代的咪唑基；以及-R2是氫；(C1-C7)-烷基；芐基；甲酰基；或者(C1-C7)-烷基羰基；ⅰ2-或下式基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-R3是選自下列的基團(1)氫；(2)(C1-C7)-烷基；(3)甲?；?4)(C1-C7)-烷基羰基；(5)氰基；(6)-(CH2)q-OH；(7)-(CH2)q-O-(C1-C7)-烷基；(8)-(CH2)q-OCHO；(9)-(CH2)q-OCOR17；(10)-(CH2)q-OCONH-(C1-C7)-烷基；(11)-NR4R5；(12)-(CH2)q-NR6C(=W1)R7；(13)-(CH2)q-NR6COOR8；(14)-(CH2)q-NR6SO2R9；(15)-(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11；(16)-CH2-NR12R13；(17)-CH2-CH2-NR12R13；(18)-COOH；(19)(C1-C7)-烷氧羰基；(20)-C(=W1)NR10R11；(21)-CH2-COOH；(22)(C1-C7)-烷氧羰基甲基；(23)-CH2-C(=W1)NR10R11；(24)-O-CH2CH2-OR18；(25)-NR6COCOR19；(26)-CO-NR20-NR21R22；(27) (28) -或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2；-W1是氧原子或硫原子；-R4和R5彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R5也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、芐基或苯基；或R4和R5與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、全氫化吖庚因和哌嗪，其是未取代的或是在4-位被(C1-C4)-烷基取代；-R6是氫或(C1-C4)-烷基；-R7是氫；(C1-C7)-烷基；乙烯基；苯基；芐基；吡啶基；未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；呋喃基；噻吩基；吡咯基；或咪唑基；-或者R6和R7一起為-(CH2)p-基團；-p是3或4；-R8是(C1-C7)-烷基或苯基；-R9是(C1-C7)-烷基；游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基；或者未取代或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、(C1-C7)-烷基、三氟甲基、羥基、(C1-C7)-烷氧基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基、(C1-C7)-烷基羰基氧、氰基、硝基和游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代的氨基，所述取代基可以相同或不同；-R10和R11彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R11也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、芐基或苯基；或者R10和R11與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；-R12和R13彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R13也可以是(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基；-R17是(C1-C7)-烷基、未取代的或者被一個或多個甲基取代的(C3-C7)-環(huán)烷基；苯基；或吡啶基；-R18是氫；(C1-C7)-烷基；甲?；?C1-C7)-烷基羰基；-R19是(C1-C4)-烷氧基；-R20是氫或(C1-C7)-烷基；-R21和R22彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；-或者R21和R22與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡咯烷、哌啶和嗎啉；-R23是氫或(C1-C7)-烷基；以及-R24和R25彼此獨立地為氫或(C1-C7)-烷基；R25也可以是甲酰基或(C1-C7)-烷基羰基；ⅰ3-或下列基團 其中-R3如上所定義；-R14是(C1-C7)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；如果R3是氫，R14也可以是-CONR15R16基團，或者如果R3是氰基、羧基、(C1-C7)-烷氧羰基或-C(W=1)NR10R11,R14也可以是-NR15R16基團；以及-R15和R16彼此獨立地為(C1-C7)-烷基；或者R15和R16與它們鍵合的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和全氫化吖庚因；ⅱ-或下式的Am2基團 其中J2是ⅱ1-或者下式基團 其中-Ar3是未取代的或者被選自下列基團的取代基一取代或多取代的苯基鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基，所述取代基可以相同或不同；以及-R2如上對J1所定義；ⅱ2-或者下式基團 其中-Ar3如上所定義；-n是0或1；-Q是(C1-C6)-烷基或芐基，所述取代基或者在軸向位置，或者在平伏位置；以及-Xθ是陰離子；ⅲ-或者下式的Am3基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-Xθ是陰離子；ⅳ-或者下式的Am4基團 其中-Ar2如上所定義；-n是0或1；以及-Xθ是陰離子。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰa)化合物組成 其中-Aa是選自-O-CO-；-CH2-O-CO-；-O-CH2-CO-；-N(R1)-CO-和-N(R1)-CO-CO-的二價基團，其中R1是氫或(C1-C4)-烷基；-Ama是*或者下式的基團Am2a *或者下式的基團Am3 其中-n是0或1；-Q如上對式(Ⅰ)化合物所定義，并且在軸向位置；-Xθ是可藥用陰離子；-Ar2和Ar3如上對式(Ⅰ)化合物所定義；-Ar1a是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；以及-Za是未取代的苯基或者被選自鹵原子、三氟甲基、(C1-C10)-烷基、(C1-C10)-烷氧基和羥基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同。
在這些化合物中，那些式(Ⅰ′a)化合物是特別優(yōu)選的 其中-Aa和Ama如上對式(Ⅰa)所定義；-Ar′1a是3,4-二氯苯基或3,4-二氟苯基；以及-Z′a是3,5-二(三氟甲基)苯基、3,5-二甲基或2,4-二(三氟甲基)苯基。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰb)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成 其中-Ab是二價基團-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CH2-CH2-或-O-O-CH2-；其中R1是氫或(C1-C4)-烷基；-Amb是*或者下式的基團Am2a *或者下式的基團Am3 *或者下式的基團Am1a -n是0或1；-Q如上對式(Ⅰ)化合物所定義，并且在軸向位置；-Xθ是可藥用陰離子；-Ar2、Ar3和R3如上對式(Ⅰ)化合物所定義；-Ar1a和Za如上所定義。
在這些化合物中，那些式(Ⅰ′b)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的 其中-Amb如上對式(Ⅰb)所定義；-A′b是二價基團-O-CH2-CH2-或-N(R1)-CH2-CH2-；-Ar′1a如上對式(Ⅰ′a)化合物所定義；以及-Z″a是在3-位被鹵素或(C1-C10)-烷氧基取代的苯基另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰc)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成 其中-Ac是二價基團-O-CH2-CO-、-CH2-O-CO-和-O-CO-；-Amc是下式的基團Am1a -n是0或1；-Ar2和R3如上對式(Ⅰ)化合物所定義；-Ar1a和Za如上所定義。
在這些化合物中，那些式(Ⅰ′c)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的 其中-Ac、Amc和Ar′1a如上所定義。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰd)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成 其中-Ab、Amc、Ar1a和Za如上所定義。
在這些化合物中，那些式(Ⅰ′d)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的 其中-A′b、Amc和Ar′1a如上所定義。
在上述式(Ⅰa)和(Ⅰ′a)化合物中，下列化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ar2是吡啶基；未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同。
在上述式(Ⅰ′b)、(Ⅰc)、(Ⅰ′c)和(Ⅰ′d)化合物中，下列化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ar2是吡啶基；或者未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基、所述取代基可以相同或不同；以及-R3是氫；(C1-C7)-烷基；甲?；?C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH；(C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7；-(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13；-CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基；(C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基，其中氨基是游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2。
在上述式(Ⅰb)和(Ⅰd)化合物中，下列化合物及其與無機酸或有機酸的鹽是特別優(yōu)選的，其中-Ab是二價基團-O-CH2-CH2-或-N(R1)-CH2-CH2-；-Ar2是吡啶基；或者未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；以及-R3是氫；(C1-C7)-烷基；甲酰基；(C1-C4)-烷基羰基；氰基；-(CH2)q-OH；(C1-C7)-烷基-O-(CH2)q-；HOOC-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-COO-(CH2)q-；(C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-；-NR4R5；-(CH2)q-NR6COR7；-(CH2)q-NR6COOR8；-(CH2)q-NR6SO2R9；-(CH2)q-NR6CONR10R11；-CH2-NR12R13；-CH2-CH2-NR12R13；羧基；(C1-C7)-烷氧羰基；-CONR10R11；羧甲基；(C1-C7)-烷氧羰基甲基；-CH2-CONR10R11；或者2-氨基噻唑-4-基，其中氨基是游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代；-或者R3在其被鍵合的碳原子和毗鄰的哌啶環(huán)碳原子之間形成雙鍵；-q是0、1或2。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰe)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成 其中-Ab、Amc、Ar1a和Za如上所定義。
另一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物由那些式(Ⅰf)化合物及其與無機酸或有機酸的鹽組成 其中-Aa、Amc、Ar1a和Za如上所定義。
更特別優(yōu)選的是旋光純的4-苯甲?；?2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉、尤其是(+)-異構(gòu)體，及其與無機酸或有機酸的鹽。
更特別優(yōu)選的是旋光純的具有可藥用陰離子的5-(3,4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-]乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]噁唑烷-2-酮、尤其是(+)-異構(gòu)體。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法，該方法包括1)式(Ⅱ)化合物 其中m、Ar1和A如上對式(Ⅰ)化合物所定義，并且E是氫或O-保護基，-或者，如果要制備其中T是-CO-B-Z的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅲ)的酸的功能衍生物進行處理
HOCO-B-Z(Ⅲ)其中B和Z如上對(Ⅰ)所定義，-或者，如果要制備其中T是-CH2-Z的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅳ)的鹵代衍生物進行處理Hal-CH2-Z(Ⅳ)其中Z如上所定義，Hal是鹵素，優(yōu)選溴和氯。
-或者，如果要制備其中T是-CH(C6H5)2的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅴ)的鹵代衍生物進行處理Hal-CH(C6H5)2(Ⅴ)-或者，如果要制備其中T是-C(C6H5)3的式(Ⅰ)化合物，用式(Ⅵ)的鹵代衍生物進行處理Hal-C-(C6H5)3(Ⅵ)得到式(Ⅶ)化合物 2)通過與酸或堿反應任意地除去O-保護基，得到式(Ⅷ)的醇
3)用式(Ⅸ)化合物處理醇(Ⅷ)Y-SO2-Cl(Ⅸ)其中Y是甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，得到式(Ⅹ)化合物 4)化合物(Ⅹ)-或者與式(Ⅺ)的環(huán)仲胺反應 其中J′1是*下式基團 其中Ar2如上對(Ⅰ)所定義，并且R′2或者是對(Ⅰ)所定義的R2，或者是R2的前體；*或者是下式基團 其中Ar2和n如上對(Ⅰ)所定義，并且R′3或者是對(Ⅰ)所定義的R3，或者是R3的前體，應該理解，如果R′3是羥基或氨基，可以將這些基團保護；*或者是下式基團 其中R14如上對(Ⅰ)所定義，并且R′3如上所定義；-或者與式(Ⅻ)的叔胺反應 其中J2和Q如對(Ⅰ)所定義；-或者與式(ⅩⅢ)的環(huán)叔胺反應 其中Ar2和n如對(Ⅰ)所定義；-或者與式(ⅩⅣ)化合物反應 其中Ar2和n如對(Ⅰ)所定義；以及
5)-或者，如果使用式(Ⅺ)的環(huán)仲胺，如果需要，在脫去以R′3表示的羥基或氨基保護基后，或者任意地將R′2轉(zhuǎn)化為R2或者將R′3轉(zhuǎn)化為R3，或者任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽；-或者，如果使用式(Ⅻ)的叔胺、式(ⅩⅢ)的環(huán)叔胺或式(ⅩⅣ)化合物，如果需要，分離磺酸鹽形式的所得產(chǎn)物，以及如果需要，分離磺酸鹽，或者任意地改變所得陰離子，以及如果需要，轉(zhuǎn)化為與另一種可藥用陰離子的酸加成鹽，以及如果需要，轉(zhuǎn)化為另一種與可藥用無機酸或有機酸的鹽。
在一種變化的方法中，如果Am是Am1基團，1′)將如上所定義的式(Ⅷ)化合物氧化，得到式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物 其中m、Ar1、A和T如對式(Ⅰ)化合物所定義；2′)在酸存在下，將式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物與如上定義的式(Ⅺ)化合物反應，然后用還原劑使所形成的中間體亞氨鎓鹽還原；以及3′)在脫去羥基或氨基保護基后，如果需要，或者任意地將R′2轉(zhuǎn)化為R2或者將R′3轉(zhuǎn)化為R3，或者任意地將所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其鹽。
對映體純的或者外消旋體形式的式(Ⅱ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 對映體純的或者外消旋體形式的式(Ⅶ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 特別優(yōu)選的是其中E是氫的式(Ⅱ)和(Ⅶ)化合物。
對映體純的或者外消旋體形式的式(Ⅹ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 對映體純的或者外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅧ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 在式(Ⅱ)、(Ⅶ)、(Ⅹ)和(ⅩⅩⅩⅧ)中，m和基團E、A、Ar1、T和Y如上所定義。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及對映體純的或者外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物 其中-m、Ar1和A如對式(Ⅰ)化合物所定義；-RⅠ是兩個氫原子，并且RⅡ是-或者-O-E基團，其中E是氫原子或O-保護基，-或者-O-SO2-Y基團，其中Y是甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基；-或者RⅠ是氧原子，并且RⅡ是氫原子；以及-T′是如上對式(Ⅰ)化合物所定義的T；如果RⅠ是兩個氫原子并且RⅡ同時是-O-E-基團，T′也可以是氫。
因此，如果E是O-保護基，則該保護基選自本領域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)O-保護基，例如四氫吡喃-2-基、苯甲?；?C1-C4)-烷基羰基。
可用于制備其中R3是羥基的式(Ⅰ)化合物的O-保護基是本領域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)O-保護基，如上對E所定義。
可用于制備其中R3是氨基的式(Ⅰ)化合物的N-保護基是本領域?qū)I(yè)人員公知的常規(guī)N-保護基，例如三苯甲基、甲氧基三苯甲基、叔丁氧羰基或芐氧羰基。
特別是，如果所用的O-保護基是乙酰基，所得最終產(chǎn)物的式(Ⅰ)化合物中R3是乙酰氧基，或者，如果所用的N-保護基是叔丁氧羰基，所得最終產(chǎn)物的式(Ⅰ)化合物中R3是叔丁氧羰基氨基。
在步驟1)中，所用酸(Ⅲ)的功能衍生物是酸本身或者是與胺反應的一種功能衍生物，例如酸酐、混合酸酐、酰氯或活化酯例如對硝基苯酯。
如果使用式(Ⅲ)的酸本身，則在肽化學中所用的偶合劑例如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)磷存在下，在堿例如三乙胺或N,N-二異丙基乙胺存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃至室溫的溫度下進行反應。
如果使用酰氯，則在惰性溶劑例如二氯甲烷或苯中，在堿例如三乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在-60℃至室溫的溫度下進行反應。
如果使用式(Ⅳ)、(Ⅴ)或(Ⅵ)的鹵代衍生物，則在惰性溶劑例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，在堿例如叔丁酸鉀、氫化鈉或二異丙基氨基鋰存在下，在0℃至80℃的溫度下進行。
如果需要，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，在步驟2)中脫去所得式(Ⅶ)化合物的保護基。例如，如果E是四氫吡喃-2-基，則在溶劑例如乙醚或甲醇中或者這些溶劑的混合物中使用鹽酸進行酸解脫保護，或者在溶劑例如甲醇中使用對甲苯磺酸吡啶鎓進行脫保護，或者在溶劑例如甲醇中使用Amberlyst樹脂脫保護。該反應在室溫至溶劑的回流溫度間進行。如果E是苯甲?；?C1-C4)-烷基羰基，則在惰性溶劑例如水、甲醇、乙醇或二噁烷或者這些溶劑的混合物中，在0℃至溶劑的回流溫度之間的溫度下，在堿性介質(zhì)中使用例如堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰進行水解脫保護。
在步驟3)中，在堿例如三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在惰性溶劑例如二氯甲烷、苯或甲苯中，在-20℃至溶劑的回流溫度之間的溫度下，進行式(Ⅷ)的醇與式(Ⅸ)的磺酰氯之間的反應。
在步驟4)中，采用不同的方法，使所得式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物反應。
如果式(Ⅹ)化合物與式(Ⅺ)化合物反應，則在惰性溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，在有或無堿存在下進行該反應。如果使用堿，則所用堿選自有機堿例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺和N-甲基嗎啉，或者選自堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽例如碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。在無堿存在下，則在堿金屬碘化物例如碘化鉀或碘化鈉存在下，使用過量式(Ⅺ)化合物進行該反應。如果式(Ⅹ)化合物中的-A-是二價基團-O-CO-或-CH2-O-CO-，則在室溫至80℃的溫度下進行該反應。如果式(Ⅹ)化合物中的-A-是二價基團-O-CH2-CO-、-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-CO-、-N(R1)-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-或-O-CH2-，則在室溫至100℃的溫度下進行該反應。
如果式(Ⅹ)化合物與式(Ⅻ)或(ⅩⅢ)化合物反應，則在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯基乙酰胺中，在醚例如四氫呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙酮存在下進行該反應。如果式(Ⅹ)化合物中的-A-是二價基團-O-CO-或-CH2-O-CO-，則在室溫至60℃的溫度下進行該反應。如果式(Ⅹ)化合物中的-A-是二價基團-O-CH2-CO-、-O-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-CO-、-N(R1)-CH2-CH2-、-N(R1)-CO-或-O-CH2-，則在室溫至100℃的溫度下進行該反應。
如果式(Ⅹ)化合物與式(ⅩⅣ)化合物反應，則在極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基苯基乙酰胺中，在醚例如四氫呋喃、二噁烷或甲基叔丁基醚或者在酮例如甲乙酮存在下進行該反應。該反應在室溫至100℃的溫度下進行。
在變化方法的步驟1′)中，將式(Ⅷ)的醇氧化成式(ⅩⅩⅩⅧ)的醛。該氧化反應在溶劑例如二氯甲烷中、在-78℃至室溫的溫度下、使用草酰氯、二甲基亞砜和三乙胺進行。
然后，在步驟2′)中，在酸例如乙酸存在下，在醇性溶劑例如甲醇中，使式(Ⅺ)化合物與式(ⅩⅩⅩⅧ)的醛反應，就地形成中間體亞胺，該中間體使用例如氰基硼氫化鈉化學還原，或者使用氫和催化劑例如披鈀碳或阮內(nèi)鎳催化還原。
在脫去羥基或氨基保護基后，以及如果需要，任意地將R′2轉(zhuǎn)化為R2或者將R′3轉(zhuǎn)化為R3后，最終得到本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物。
將所得式(Ⅰ)產(chǎn)物-或者，如果Am是Am1，則采用常規(guī)技術分離游離堿或鹽形式的產(chǎn)物，-或者，如果Am是Am2、Am3或Am4，則以磺酸鹽陰離子(YSO3θ)的形式分離，或者將所得季鹽的磺酸根陰離子任意地轉(zhuǎn)化為另一種可藥用陰離子。
如果以游離堿的形式獲得其中Am是Am1的式(Ⅰ)化合物，則在有機溶劑中，通過用選擇的酸進行處理進行鹽化。將溶解在例如醚如乙醚、醇如丙-2-醇、丙酮或二氯甲烷中的游離堿用在相同溶劑中的選擇的酸溶液進行處理，得到相應的鹽，采用常規(guī)技術將其分離。
以這種方式制備成例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽和苯磺酸鹽。
當反應完全時，可以以鹽例如鹽酸鹽或草酸鹽的形式分離其中Am是Am1的式(Ⅰ)化合物；在這種情況下，如果需要，可以通過用所述鹽與無機堿或有機堿(例如氫氧化鈉或三乙胺)或與堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)的中和反應制備游離堿。
在式(Ⅻ)、(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物與式(Ⅹ)化合物的反應中形成的磺酸根陰離子YSO3θ可以采用常規(guī)方法就地或者在分離其中Am是基團Am2、Am3或Am4(其中Xθ是離子YSO3θ)的式(Ⅰ)化合物之后與另一種陰離子Xθ交換，例如如果Xθ是氯離子，則用飽和氯化鈉溶液或鹽酸溶液進行溶液交換，或者在離子交換樹脂如Amberlite IRA68或Duolite A375上通過洗脫進行陰離子交換。
當反應完全時，可以以軸向或平伏異構(gòu)體混合物的形式分離其中Am是Am2的式(Ⅰ)化合物。采用常規(guī)方法例如色譜或重結(jié)晶法分離異構(gòu)體。
采用不同的方法制備式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線1制備其中-A-是二價基團-CH2-O-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，Pr是如上述對E所定義的O-保護基。反應路線1
在反應路線1步驟a1中，按照EP-A-0428434和EP-A-0474561所述的方法，將式(ⅩⅤ)化合物與式(ⅩⅥ)化合物反應。
在步驟b1中，在堿例如1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯存在下，在溶劑例如1,2-二甲氧基乙烷中，在室溫至溶劑的回流溫度下，將所得化合物(ⅩⅦ)與甲醛水溶液反應。
在步驟c1中，將式(ⅩⅧ)的腈衍生物還原，得到式(ⅩⅨ)的伯胺。該還原反應可以采用下列方法進行在催化劑例如阮內(nèi)鎳、氧化鉑或披鈀碳存在下，在惰性溶劑例如醇如乙醇中，用氫使其自身或與氨水的混合物還原；或者在溶劑例如甲苯、己烷、石油醚、二甲苯或四氫呋喃中，用還原劑例如在THF中的氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁或硼烷還原。該反應在0℃-70℃的溫度下進行。
在步驟d1中，在堿例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，在氯化溶劑例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，或者在醚如四氫呋喃中，在-70℃至室溫的溫度下，將化合物(ⅩⅨ)與碳酸的活性衍生物例如光氣的甲苯溶液或者1,1′-羰基二咪唑反應，得到預期的式(Ⅱ)化合物，其中E是O-保護基。
采用上述方法，通過水解(步驟e1)除去O-保護基，得到其中E是氫的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線2制備其中-A-是二價基團-O-CH2-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義。Pr1和Pr2是如上述對E所定義的O-保護基Pr；尤其是Pr1是可在酸性介質(zhì)中水解的O-保護基，并且Pr2是可在堿性介質(zhì)中水解的O-保護基。反應路線2
在反應路線2步驟a2中，采用本領域?qū)I(yè)人員公知的方法，由式(ⅩⅩ)的醛合成式(ⅩⅪ)的氰基醇，例如在《有機合成》(Wiley,New York,1932；Collect.Vol.1，第336頁)中所述的方法，或者采用改進的利用焦亞硫酸鈉和氰化鉀水溶液的作用的方法。
在步驟b2中，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法將式(ⅩⅪ)化合物的羥基保護。
在步驟c2中，用強堿例如二異丙基氨基鋰、叔丁酸鉀或氫化鈉處理式(ⅩⅫ)化合物，得到碳陰離子，后者與式Hal-(CH2)m-O-Pr2化合物(其中Hal是氫，優(yōu)選溴或氯)反應，得到式(ⅩⅩⅢ)化合物。在惰性溶劑例如醚(例如四氫呋喃、乙醚或1,2-二甲氧基乙烷)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺)或芳烴(例如甲苯或二甲苯)中，在-70℃至60℃的溫度下進行該反應。
在步驟d2中，采用上述方法將式(ⅩⅩⅢ)的腈衍生物還原，得到式(ⅩⅩⅣ)的伯胺。
在步驟e2中，在堿例如叔胺(如三乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶)存在下，將式(ⅩⅩⅣ)化合物與式Hal-CO-CH2-Hal化合物(其中Hal是鹵素，優(yōu)選氯或溴)反應，得到式(ⅩⅩⅤ)化合物。在惰性溶劑例如氯化溶劑(如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿)、醚(如四氫呋喃或二噁烷)或酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)中，在-70℃至室溫的溫度下進行該反應。
在步驟f2中，采用上述方法，通過酸解從式(ⅩⅩⅤ)化合物上脫去O-保護基Pr1。
或者，在經(jīng)過步驟k2中采用上述步驟e2所述方法將所得化合物(ⅩⅩⅦ)與式Hal-CO-CH2-Hal化合物反應后，在步驟j2中通過酸解除去式(ⅩⅩⅣ)化合物的O-保護基Pr1。
在堿存在下，將所得式(ⅩⅩⅥ)化合物環(huán)化，得到預期的式(Ⅱ)化合物。如果需要得到其中E是保護基Pr2的式(Ⅱ)化合物，則在惰性溶劑例如芳烴(如二甲苯或甲苯)、酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)或醚(如四氫呋喃)中、在-30℃至溶劑回流溫度之間的溫度下使用堿例如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鉀)、堿金屬氫化物(如氫化鈉)或叔丁酸鉀(步驟g2)。如果需要得到其中E是氫的式(Ⅱ)化合物，則在溶劑例如醇(如丙-2-醇)或酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)或這些溶劑的混合物中、在室溫至溶劑回流溫度之間的溫度下使用濃堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)(步驟h2)。
如果需要，在步驟i2中，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法制備其中E是O-保護基Pr1的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線3制備其中-A-是二價基團-O-CH2-CH2-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr1和Pr2如上述在反應方法2中所定義。
反應路線3
在反應路線3步驟a3中，將按照反應路線2得到的其中-A-是二價基團-O-CH2-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物還原。在惰性溶劑例如四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷或甲苯中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，使用在THF中的還原劑例如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉或硼烷進行該還原反應。
按照下列反應路線4制備其中-A-是二價基團-O-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅰ)化合物，其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr1和Pr2如上述在反應路線2中所定義。
反應路線4
在反應路線4步驟a4中，采用上述方法，通過酸解除去反應路線2的步驟d2中所得到的式(ⅩⅩⅣ)化合物的O-保護基Pr1。
在步驟b4中，在堿例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，將所得式(ⅩⅩⅦ)化合物與活性碳酸衍生物例如1,1′-羰基二咪唑、在甲苯中的光氣或氯甲酸對硝基苯酯反應，得到預期的其中E是O-保護基的式(Ⅱ)化合物。在惰性溶劑例如氯化溶劑(如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)、醚(如四氫呋喃)、酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)或芳族溶劑(如甲苯)中，在-60℃至室溫的溫度下進行該反應。
采用上述方法，通過堿水解(步驟c4)除去O-保護基Pr2，得到其中E是氫的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線5制備其中-A-是二價基團-N(R1)-CO-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m、Ar1和R1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr1如上所定義。
反應路線5
在反應路線5步驟a5中，采用Tetrahedron Letters,1984,25(41),4583-4586中所述方法，使用式H2N-R1的胺制備式(ⅩⅩⅧ)的α-氨基腈。
在步驟b5中，例如采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，用N-保護基例如叔丁氧羰基(Boc)或芐氧羰基將式(ⅩⅩⅧ)化合物的氨基進行保護。叔丁氧羰基在反應路線5中已有說明。
在步驟c5中，用強堿處理所得式(ⅩⅩⅨ)化合物，形成陰碳離子，后者與式Hal-(CH2)m-O-Pr1化合物反應，得到式(ⅩⅩⅩ)化合物。該反應采用反應路線2步驟c2中所述方法進行。
在步驟d5中，采用上述方法將式(ⅩⅩⅩ)的腈衍生物還原，得到式(ⅩⅩⅪ)的伯胺。
在步驟e5中，例如在溶劑如醇(例如甲醇)、醚(如乙醚、二噁烷或四氫呋喃)或氯化溶劑(如二氯甲烷)中，在0℃至反應混合物的回流溫度之間，通過用鹽酸或三氟乙酸進行酸解，除去式(ⅩⅩⅪ)化合物中的O-保護基和N-保護基。
在步驟f5中，采用R.Granger,H.Orzalesi和Y.Robbe在Trav.Soc.Pharm.Montpellier,1965,25,Fasc.4,313-317中所述的方法或改進的方法，在醇性溶劑例如乙醇或在芳族溶劑例如甲苯或者這些溶劑的混合物中，在室溫至反應混合物的回流溫度之間，將式(ⅩⅩⅫ)化合物與草酸二乙酯反應，制備預期的式(Ⅱ)化合物。
如果需要，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，在步驟g5中制備其中E是O-保護基Pr1的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線6制備其中-A-是二價基團-N(R1)-CH2-CH2-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m、R1和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr1是如上述對E所定義的O-保護基。
反應路線6
在反應路線6步驟a6中，將按照反應路線5得到的其中-A-是二價基團-N(R1)-CO-CO-并且E是O-保護基的式(Ⅱ)化合物還原。在惰性溶劑例如醚(如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或乙醚)或芳族溶劑(如甲苯)中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，使用還原劑例如氫化鋰鋁進行該還原反應。
如果需要，采用上述方法，通過酸解，在步驟b6中除去O-保護基，得到其中E是氫的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線7制備其中-A-是二價基團-N(R1)-CO-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅰ)化合物，其中m、R1和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr1如上述在反應路線2中所定義。反應路線7
在步驟a7中，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，將在反應路線5步驟e5中得到的式(ⅩⅩⅫ)化合物的羥基進行保護。
在步驟b7中，在堿例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉存在下，將所得式(ⅩⅩⅩⅢ)化合物與活性碳酸衍生物例如1,1′-羰基二咪唑、在甲苯中的光氣或氯甲酸對硝基苯酯反應，得到預期的其中E是O-保護基的式(Ⅱ)化合物。在惰性溶劑例如氯化溶劑(如1,2-二氯乙烷或二氯甲烷)、醚(如四氫呋喃)、酰胺(如N,N-二甲基甲酰胺)或芳族溶劑(如甲苯)中，在-60℃至60℃的溫度下進行該反應。
如果需要，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，在步驟c7中制備其中E是氫的式(Ⅱ)化合物。
按照下列反應路線8制備其中-A-是二價基團-O-CH2-并且E是氫或O-保護基的式(Ⅱ)化合物，其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr2如上述在反應路線2中所定義。反應路線8
在反應路線8步驟a8中，在惰性溶劑例如四氫呋喃中，在室溫至溶劑的回流溫度之間的溫度下，將式(ⅩⅩⅦ)化合物與甲醛水溶液反應，得到預期的其中E是O-保護基的式(Ⅱ)化合物。。
采用上述方法，通過堿水解(步驟b8)除去O-保護基Pr2，得到其中E是氫的式(Ⅱ)化合物。
下面定義的式(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅣ)、(ⅩⅩⅦ)、(ⅩⅩⅪ)、(ⅩⅩⅩ)、(ⅩⅩⅫ)和(ⅩⅩⅩⅢ)化合物和式(ⅩⅩⅩⅣ)化合物是新的產(chǎn)物，并且構(gòu)成了制備式(Ⅰ)化合物的關鍵中間體。
因此，對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅤ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中-m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義；-E如對式(Ⅱ)化合物所定義；以及-L是氰基或氨基甲基。
對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅥ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中-m、Ar1、E和L如上所定義；以及-G是氫或O-保護基。
對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅦ)化合物是新的，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中-m、Ar1、E和L如上所定義；-R1如對式(Ⅰ)化合物所定義；以及-M是氫或N-保護基按照上述方法獲得式(ⅩⅩⅩⅤ)、(ⅩⅩⅩⅥ)和(ⅩⅩⅩⅦ)化合物。尤其是，采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，在除去O-保護基或N-保護基后得到脫保護的化合物(E=G=M=H)。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅩ)化合物 其中-m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義；-E是氫或O-保護基；-L是氰基或氨基甲基；-D是選自下列的基團 -G是氫或O-保護基；-M是氫或N-保護基；以及-R1如對式(Ⅰ)化合物所定義。
式(Ⅺ)的哌啶是已知的，或者可以按照已知方法、例如在EP-A-0428434、EP-A-0474561、EP-A-0512901和EP-A-0515240中所述的方法制備。
式(Ⅺ)的哌啶還可以按照本領域?qū)I(yè)人員公知的方法、例如在下列出版物中所述的方法制備雜環(huán)化學雜志，1986,23,73-75化學社會雜志，1950,1469化學社會雜志，1945,917制藥科學雜志，1972,61,1316-1317有機化學雜志，1957,22,1484-1489Chem.Ber.,1975,108,3475-3482。
式(Ⅺ)化合物一般是以在哌啶氮上保護的形式制備的；實際的式(Ⅺ)化合物是在脫保護后獲得的。
尤其是，為了制備例如其中J′1是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中Ar2是吡啶-2-基，n是零，并且R′3是羥基，將2-溴吡啶與1-芐基哌啶-4-酮在堿例如丁基鋰存在下反應。除去N-保護基后得到預期的4-羥基-4-(吡啶-2-基)哌啶。
為了制備其中R′3是-NR4R5基團(其中R4和R5各自為氫)的式(Ⅺ)化合物，將其中R′3是乙酰氨基的式(Ⅺ)化合物在酸生介質(zhì)中水解。
采用Bruylants′反應或者其改進的方法(Bull.Soc.Chim.Belges,1924,33,467和Tetrahedron Letters,1988,29,(52),6827-6830)制備其中R′3是-NR4R5基團(其中R4和R5與它們所鍵合的氮原子一起形成雜環(huán))的式(Ⅺ)化合物。
為了制備其中R′3是-CH2-NR12R13基團(其中R12和R13各自為氫)的式(Ⅺ)化合物，將其中R′3是氰基的式(Ⅺ)化合物還原。該還原反應采用本領域?qū)I(yè)人員公知的方法進行。
采用J.Med.Chem.,1989,32,391-396中所述的方法或者其改進的方法，由其中R′3是-CH2-CH2-OH基團的式(Ⅺ)化合物制備其中R′3是-CH2-CH2-NR12R13基團(其中R12和R13各自為氫)的式(Ⅺ)化合物。
通過將其中R′3中-(CH2)q-NR6COR7基團(其中q是零，R6是氫并且R7是氫或(C1-C6)-烷基，或者分別為(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基)的式(Ⅺ)化合物還原，可以制備其中R′3是-NR4R5基團(其中R4是氫并且R5是(C1-C7)-烷基，或者分別為(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基)的式(Ⅺ)化合物。該反應在溶劑例如四氫呋喃中、在溶劑的回流溫度下、使用還原劑例如氫化鋰鋁進行。
采用相同的反應，由其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基團(其中q是零，R6是(C1-C7)-烷基并且R7是氫或(C1-C6)-烷基或者分別為(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基)的式(Ⅺ)化合物，制備其中R′3是-NR4R5基團(其中R4是(C1-C7)-烷基并且R5是(C1-C7)-烷基，或者分別為(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基)的式(Ⅺ)化合物。
同樣，可以由其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基團(其中q分別是1或2,R6是氫或(C1-C7)-烷基并且R7是氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基或苯基)的式(Ⅺ)化合物，制備其中R′3是-CH2-NR12R13或-CH2CH2NR12R13基團(其中R12是氫或(C1-C7)-烷基并且R13是(C1-C7)-烷基、(C3-C7)-環(huán)烷基甲基或芐基)的式(Ⅺ)化合物。
采用J.Med.Chem.,1985,28,46-50中所述的方法或者其改進的方法，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6COR7基團(其中R6和R7一起為-(CH2)3-或-(CH2)4-基團)的式(Ⅺ)化合物。
在堿例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分別在合適的酐(R7CO)2O或合適的酰氯R7COCl中，通過甲酸與其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-NHR6的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6C(=W1)R7(其中W1是氧原子，q是0、1或2,R6是氫或(C1-C7)-烷基并且R7是氫或者分別是(C1-C7)-烷基、苯基、芐基、吡啶基、任意取代的(C3-C7)-環(huán)烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基或咪唑基)的式(Ⅺ)化合物。
同樣，對于本領域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，通過與丙烯酰氯反應，可以制備其中R′3是-(CH2)q-NR6-C(=W1)R7(其中q、R6和W1如上所定義，并且R7是乙烯基)的式(Ⅺ)化合物。
同樣，在堿例如三乙胺存在下，通過其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-NHR6的式(Ⅺ)化合物與式ClCOOR8的氯甲酸酯反應，可以制備其中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8的式(Ⅺ)化合物。
在堿例如三乙胺存在下，通過其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-NHR6的式(Ⅺ)化合物與式ClSO2R9的磺酰氯反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6SO2R9的式(Ⅺ)化合物。
在堿例如三乙胺存在下，通過其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-NHR6的式(Ⅺ)化合物與式R11N=C=O的異氰酸酯反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11(其中R10是氫，并且W1是氧原子)的式(Ⅺ)化合物。
在堿例如三乙胺存在下，通過其中R′3是-NHR6、-CH2-NHR6或-CH2-CH2-NHR6的式(Ⅺ)化合物與式ClCONR10R11的氨基甲酰氯反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11(其中R10是(C1-C7)-烷基，并且W1是氧原子)的式(Ⅺ)化合物。
還可以通過化合物HNR10R11與其中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中R8是苯基)的式(Ⅺ)化合物反應，得到其中R′3是-(CH2)q-NR6CONR10R11的式(Ⅺ)化合物。
也可以通過化合物R8OH與其中R′3是異氰基-N=C=O的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6COOR8(其中q=0，并且R6是氫)的式(Ⅺ)化合物。
也可以通過化合物NHR10R11與其中R′3是異氰基的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-CH2)q-NR6CONR10R11(其中q=0，并且R6是氫)的式(Ⅺ)化合物。
采用Organic Synthesis,51,48-52中所述的方法，由其中R′3是羧基的式(Ⅺ)化合物制備其中R′3是異氰基的式(Ⅺ)化合物。
通過與五硫化磷或Lawesson試劑2,4-二(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷烷(diphosphetane)-2,4-二硫化物反應，然后使哌啶氮脫保護，由相應的式(Ⅺ)化合物(該化合物是在哌啶氮上保護的，并且其中W1是氧原子)制備其中R′3是-(CH2)q-NR6C(=W1)R7(其中W1是硫原子)的式(Ⅺ)化合物。
通過式(Ⅺ)化合物(該化合物是在哌啶氮上保護的，并且其中R′3是-(CH2)q-NR6CONR10R11)與五硫化磷或Lawesson試劑反應，制備其中R′3是-(CH2)q-NR6C(=W1)NR10R11(其中W1是硫原子)的式(Ⅺ)化合物。
采用Chem.Ber.,1975,108,3475-3482中所述的方法，通過將其中R′3分別為甲氧羰基或甲氧羰基甲基的式(Ⅺ)化合物還原，制備其中R′3是-(CH2)q-OH(其中q分別為1或2)的式(Ⅺ)化合物。
在堿例如三乙胺存在下，通過酰氯R17COCl與其中R′3是-(CH2)q-OH的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-(CH2)q-OCOR17的式(Ⅺ)化合物；通過與甲酸反應，得到其中R′3是HCOO-(CH2)q-的式(Ⅺ)化合物。
通過氨基甲酰氯(C1-C7)-烷基-NHCOCl與其中R′3是-(CH2)q-OH的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是(C1-C7)-烷基-NHCOO-(CH2)q-的式(Ⅺ)化合物。
通過異氰酸酯(C1-C7)-烷基-N=C=O與其中R′3是-(CH2)q-OH的式(Ⅺ)化合物反應，制備相同的化合物。
采用本領域?qū)I(yè)人員已知的方法，通過將其中R′3是氰基的式(Ⅺ)化合物水解，可以制備其中R′3是羧基的式(Ⅺ)化合物。
采用Chem.Ber.,1975,108,3475-3482中所述的方法，可以制備其中R′3是羧甲基的式(Ⅺ)化合物。
采用本領域?qū)I(yè)人員公知的方法，通過酯化反應，可以由其中R′3分別是羧基或羧甲基的式(Ⅺ)化合物制備其中R′3分別是(C1-C7)-烷氧羰基或(C1-C7)-烷氧羰基甲基的式(Ⅺ)化合物。
為了制備其中J′1是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中Ar2是任意取代的苯基，n是1，并且R′3是(C1-C7)-烷氧羰基，將被保護的4-(C1-C7)-烷氧羰基哌啶與任意取代的芐基鹵化物在堿(例如氫化鈉、叔丁酸鉀或二異丙基氨基鋰)存在下、在溶劑(例如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜)中、在-78℃至室溫的溫度下反應。經(jīng)過脫保護步驟后得到預期的式(Ⅺ)化合物。
為了制備其中R′3分別是-CONR10R11或-CH2CONR10R11基團的式(Ⅺ)化合物，將其中R′3分別是羧基或羧甲基的式(Ⅺ)化合物與式HNR10R11化合物按照本領域?qū)I(yè)人員公知的方法進行反應。
采用上述方法，由其中W1是氧原子的相應的式(Ⅺ)化合物制備R′3分別是-C(=W1)NR10R11或-CH2-C(=W1)NR10R11基團的式(Ⅺ)化合物。
為了制備其中R′3是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中R24和R25各自獨立為氫或(C1-C7)-烷基，將其中R′3是下列基團的式(Ⅺ)化合物與硫脲(其中一個氨基是游離的或者被一個或兩個(C1-C7)-烷基取代)反應 其中Hal是鹵原子，優(yōu)選溴。
在堿例如三乙胺存在下，在乙酸酐或分別在酰氯(C1-C7)-烷基-COCl中，通過甲酸與上述在哌啶氮上保護并且其中R25是氫的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中R25是甲?；蛘呤?C1-C7)-烷基羰基。經(jīng)過脫保護步驟后得到預期的化合物。
采用常規(guī)方法，通過將其中R′3是-CO-CH2-R23的式(Ⅺ)化合物溴化，制備其中R′3是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中Hal是溴原子。
采用本領域?qū)I(yè)人員公知的方法，通過被保護的4-羧基哌啶與式HNR15R16化合物反應，可以制備其中J′1是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中R14是-CONR15R16并且R′3是氫。經(jīng)過脫保護步驟后得到預期的式(Ⅺ)化合物。
為了制備其中J′1是下列基團的式(Ⅺ)化合物 其中R14是-NR15R16并且R′3是氰基，在氰化鈉存在下通過1-芐基哌啶-4-酮與式HNR15R16化合物反應進行Strecker反應。經(jīng)過脫保護步驟后得到預期的式(Ⅺ)化合物。
通過其中R′3是芐氧基的式(Ⅺ)化合物與乙二醇在酸例如磺酸存在下反應，可以制備其中R′3是-O-CH2-CH2-OR18(其中R18是氫)的式(Ⅺ)化合物。
采用相同的方法，使用2-(C1-C7)-烷氧基乙醇制備其中R′3是-O-CH2-CH2-OR18(其中R18是(C1-C7)-烷基)的式(Ⅺ)化合物。
通過甲酸與其中R′3是-O-CH2CH2-OH的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-O-CH2CH2-OR18(其中R18是甲?；?的式(Ⅺ)化合物。通過在堿例如三乙胺存在下與C2-C8酰氯反應，制備其中R′3是-O-CH2CH2-OR18(其中R18是(C1-C7)-烷基羰基)的式(Ⅺ)化合物。
通過式C1COCOR19化合物與其中R′3是-NHR6的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-NR6COCOR19(其中R19是(C1-C4)-烷氧基)的式(Ⅺ)化合物。
通過化合物HNR20-NR21R22與其中R′3是氯甲酰基的式(Ⅺ)化合物反應，制備其中R′3是-CO-NR20-NR21R22的式(Ⅺ)化合物。
采用J.Org.Chem.,1961,26,88-95中所述的方法，通過其中R′3是carbazoyl(-CONHNH2)的被保護的式(Ⅺ)化合物與溴化氫反應，可以制備其中R′3是下列基團的式(Ⅺ)化合物 通過肼與其中R′3是氯甲酰基的式(Ⅺ)化合物反應得到其中R′3是carbazoyl的式(Ⅺ)化合物，而其中R′3是氯甲?；氖?Ⅺ)化合物本身是通過亞硫酰氯與其中R′3是羧基的式(Ⅺ)化合物反應獲得的。
式(Ⅻ)的哌啶是已知的或者是按照已知方法制備的。
式(ⅩⅢ)的奎寧環(huán)是已知的或者是按照已知方法制備的，例如按照T.Perrine在J.Org.Chem.,1957,22,1484-1489中所述的方法制備。
式(ⅩⅣ)的吡啶是已知的或者是按照已知方法制備的。
式(Ⅰ*)的本發(fā)明化合物的對映體及其適當?shù)呐c無機酸或有機酸的鹽是新的化合物，并且構(gòu)成本發(fā)明的一部分 其中-“*”是指帶有該標記的碳原子具有確定的(+)或(-)絕對構(gòu)型；并且-Am、m、Ar1、A和T如對式(Ⅰ)化合物所定義。
拆分式(Ⅰ)化合物的外消旋混合物以分離式(Ⅰ*)的對映體。
但是優(yōu)選的是，拆分式(Ⅱ)化合物或者用于制備式(Ⅱ)化合物的中間體的外消旋混合物。
因此，如果需要制備其中-A-是二價基團-CH2-O-CO-的式(Ⅰ)化合物的對映體(Ⅰ*)，則拆分式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體的外消旋混合物 其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，而式(ⅩⅩⅩⅣ)中間體是按照上述方法通過除去式(ⅩⅨ)化合物的O-保護基Pr獲得的。
如果需要制備其中-A-是二價基團-O-CO-、-O-CH2-CO、-O-CH2-CH2-或-O-CH2-的式(Ⅰ)化合物的對映體(Ⅰ*)，則拆分式(ⅩⅩⅦ)中間體的外消旋混合物 其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義，并且Pr2如在上述反應路線2中所定義。
如果需要制備其中-A-是二價基團-O-CH2-CH2-的式(Ⅰ)化合物的對映體(Ⅰ*)，還可以拆分下式化合物的外消旋混合物 其中m和Ar1如對式(Ⅰ)化合物所定義。
如果需要制備其中-A-是二價基團-N(R1)-CO-、-N(R1)-CO-CO-或-N(R1)-CH2-CH2-的式(Ⅰ)化合物的對映體(Ⅰ*)，則拆分式(ⅩⅩⅫ)中間體的外消旋混合物 其中m、Ar1和R1如對式(Ⅰ)化合物所定義。
如果拆分式(ⅩⅩⅩⅣ)、(ⅩⅩⅦ)、(ⅩⅩⅫ)或(Ⅱ)[-A-=-O-CH-CH-和E=H]中間體，則可以按照已知方法進行，包括與旋光活性的酸例如與(+)-或(-)-酒石酸形成鹽。然后采用常規(guī)方法例如結(jié)晶或色譜分離非對映體，之后通過水解法得到旋光純的對映體。
上述式(Ⅰ)化合物還包括那些其中一個或多個氫、碳或碘原子被其放射性同位素例如氚、碳-14或碘125置換的化合物。這些標記的化合物適用于進行研究、進行代謝或藥物動力學研究以及作為受體配體用于生物化學實驗。
采用下列放射配體，通過幾個體外生物化學實驗評價本發(fā)明化合物對速激肽受體的親和性1)[125I]BH-SP(使用Bplton-Hunter試劑，用碘-125標記的物質(zhì)P)與人成淋巴細胞NK1受體的結(jié)合。
2)[125I]His-NKA與大鼠十二指腸或膀胱NK2受體的結(jié)合。
3)[125I]His[MePhe7]NKB與大鼠大腦皮層、豚鼠大腦皮層和沙土鼠大腦皮層NK3受體、以及由CHO細胞表達的人NK3克隆受體的結(jié)合(Buell等，F(xiàn)EBS Letters,1992,299,90-95)。
按照X.Emonds-Alt等所述的方法(Eur.J.Pharmacol.,1993,250,403-413)進行上述實驗。
本發(fā)明化合物對上述速激肽受體具有親和性，抑制常數(shù)Ki低于10-8M。
尤其是，本發(fā)明化合物是藥物組合物的活性成分，其毒性與其作為藥物的應用是相容的。
本發(fā)明化合物一般以劑量單位形式給藥。所述劑量單位優(yōu)選配制成藥物組合物，其中活性成分與藥物賦形劑混合。
因此，另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其中含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽作為活性成分。
上述式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽可以以每公斤接受治療的哺乳動物體重0.01-100毫克的日劑量使用，優(yōu)選的日劑量是0.1-50毫克/公斤體重。對于人來說，該劑量優(yōu)選在每天0.5-4000毫克、更優(yōu)選2.5-1000毫克的范圍內(nèi)變化，這取決于接受治療患者的年齡或者治療的類型預防或治療。
在經(jīng)口、舌下、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮、局部或直腸給藥的本發(fā)明藥物組合物中，活性成分可以與常規(guī)藥物載體混合、以單位給藥劑型給動物和人施用。合適的單位給藥劑型包括口服劑型例如片劑、明膠膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下和頰給藥劑型，氣霧劑、植入物、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥劑型，以及直腸給藥劑型。
當制備片劑形式的固體組合物時，將主要活性成分與藥物賦形劑例如二氧化硅、明膠、淀粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石或阿拉伯膠等混合。還可以用蔗糖、各種聚合物或其他的合適物質(zhì)將片劑包衣，或者也可以對片劑進行處理，使其具有延長或延遲的活性并且連續(xù)釋放預定量的活性成分。
通過將活性成分與稀釋劑例如甘醇或甘油酯混合，并將所得混合物裝入軟或硬明膠膠囊中，制備明膠膠囊。
糖漿和酏劑可以含有活性成分和甜味劑(優(yōu)選的甜味劑是不含卡路里的)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑、矯味劑和適當?shù)闹珓?br> 水可分散的顆粒或粉末可以含有與分散劑或潤濕劑或者與懸浮劑如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味劑或矯味劑混合的活性成分。
直腸給藥采用栓劑進行，所述栓劑是用在直腸溫度下熔融的粘合劑例如可可脂或聚乙二醇制備的。
非胃腸道、鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥采用水懸浮液、等滲鹽水溶液或無菌可注射溶液進行，上述制劑中含有藥理學相容的分散劑和/或潤濕劑，例如丙二醇或丁二醇。
吸入給藥采用氣霧劑進行，所述氣霧劑含有例如脫水山梨醇三油酸酯或油酸，以及三氯氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其他生理學相容的推進劑氣體；還可以使用僅含有粉末形式的活性成分本身或者活性成分與賦形劑混合的系統(tǒng)。
活性成分還可以配制成微囊，如果需要，其中含有一種或多種載體或添加劑。
在每一劑量單位中，含有適合所設計日劑量的用量的式(Ⅰ)活性成分。一般來說，根據(jù)給藥的劑量和劑型例如片劑和明膠膠囊等、香囊劑、安瓿和糖漿等以及滴劑適當調(diào)整每一劑量單位，因此，一個劑量單位含有0.5-1000毫克活性成分，優(yōu)選2.5-250毫克活性成分，每天給藥1-4次。
上述組合物還可以含有其他活性產(chǎn)物，例如支氣管擴張藥、鎮(zhèn)咳藥、抗組胺藥、抗炎藥、止吐藥和化療劑。
另一方面，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的產(chǎn)物在制備治療與速激肽過量有關的生理疾病以及呼吸系統(tǒng)、胃腸道、尿道、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的所有神經(jīng)激肽依賴性疾病例如疼痛和偏頭痛的藥物中的用途。
非限制性的實例是-與例如偏頭痛、癌癥和咽痛患者的疼痛和慢性炎癥發(fā)展例如骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎有關的急性和慢性疼痛，-炎癥，例如神經(jīng)原炎，慢性炎性疾病例如梗阻性慢性呼吸系統(tǒng)疾病、哮喘、變態(tài)反應、鼻炎、咳嗽、支氣管炎、過敏(例如花粉和螨過敏)、類風濕性關節(jié)炎、纖維織炎、骨關節(jié)炎、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸炎(過敏性結(jié)腸)、前列腺炎、膀胱神經(jīng)過敏、失禁、膀胱炎、尿道炎和腎炎，眼科疾病例如結(jié)膜炎和玻璃體視網(wǎng)膜病，以及皮膚病例如接觸性皮炎、特應性皮炎、尋麻疹、濕疹、瘙癢和灼傷，特別是太陽灼傷，-與免疫細胞功能的抑制和刺激有關的免疫系統(tǒng)疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、牛皮癬、節(jié)段性回腸炎、糖尿病、狼瘡和移植后的注射反應，-小細胞肺癌和脫髓鞘疾病，例如多發(fā)性硬化或肌萎縮性側(cè)索硬化，-神經(jīng)精神病學或神經(jīng)病學中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、不眠癥、情緒疾病、抑郁、精神病、精神分裂癥、躁狂、癡呆、癲癇、帕金森癥、阿爾茨海默癥、藥物依賴、酒精中毒、唐氏綜合征和亨廷頓舞蹈病，以及神經(jīng)變性疾病和與緊張有關的身體疾病，-胃腸系統(tǒng)疾病，例如噁心、任何起因的嘔吐、過敏性結(jié)腸、胃和十二指腸潰瘍、食管潰瘍、腹瀉和分泌過多，-心血管系統(tǒng)疾病，例如高血壓、血管性的偏頭痛、浮腫、血栓形成、心絞痛、血管痙攣、血管舒張所致的循環(huán)疾病、Reynauld疾病、纖維變性和膠原疾病，以及-心率和節(jié)律疾病，特別是由于疼痛或緊張引起的。
本發(fā)明還包括以上述劑量治療所述適應癥的方法。
在制備和實施例中使用下列縮寫Me,OMe甲基，甲氧基Et,OEt乙基，乙氧基EtOH乙醇MeOH甲醇Ether乙醚Iso ether二異丙醚DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DCM二氯甲烷THF四氫呋喃AcOEt乙酸乙酯Na2CO3碳酸鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaCl氯化鈉Na2SO4硫酸鈉MgSO4硫酸鎂NaOH氫氧化鈉HCl鹽酸TFA三氟乙酸KCN氰化鉀Na2S2O5焦亞硫酸鈉DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯NH4Cl氯化銨M.p.熔點RT室溫Silica H硅膠60H，由Merck(DARMSTADT)出售NMR核磁共振δ化學遷移s單峰bs寬單峰d雙峰t三峰q四峰mt多峰u不可拆解的單峰制備制備1.15-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮A)2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈在冰浴中將17.75克氫化鈉(80％，在油中的分散液)在750毫升THF中的懸浮液冷卻，滴加100毫克3,4-二氯苯基乙腈在250毫升THF中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物2小時。將其冷卻至-20℃，滴加112.36克1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙烷在120毫升THF中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用pH4的緩沖液洗滌2次，用pH7的緩沖液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/3；v/v)作洗脫劑，得到113.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)2-(3,4-二氯苯基)-2-(羥甲基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈將12.56克前一步驟得到的化合物、9.6克37％甲醛水溶液和0.3克DBU在25毫升1,2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用pH4的緩沖液洗滌2次，用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到17克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-(3,4-二氯苯基)-2-(羥甲基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺將17克前一步驟所得的化合物和6克阮內(nèi)鎳在300毫升乙醇和40毫升20％氨水溶液中的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化5小時。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到16.5克所需的產(chǎn)物，為油狀，該產(chǎn)物直接使用。D)5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮將24.6克20％光氣的甲苯溶液在150毫升DCM中稀釋，冷卻至-70℃，滴加16.5克前一步驟所得化合物和5.7克三乙胺在100毫升DCM中的溶液并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水/乙酸乙酯混合物中，壓出在界面結(jié)晶的產(chǎn)物，得到第一批所需的產(chǎn)物。傾析出濾液后，有機相用水洗滌，用pH4的緩沖液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到第二批產(chǎn)物。總共得到4.5克所需的產(chǎn)物。制備1.25-(3,4-二氯苯基)-5-[3-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮A)2-(3,4-二氯苯基)-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊腈在低于20℃的溫度下，將50.8克3,4-二氯苯基乙腈在250毫升THF中的溶液滴加至12克氫化鈉(55％，在油中的分散液)在175毫升THF中的懸浮液中，并在室溫攪拌反應混合物2小時。將其冷卻至-20℃，滴加62.5克1-溴-3-(四氫吡喃-2-基氧)丙烷在60毫升THF中的溶液，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。將其倒入31克氯化銨在1.4升水中的溶液中，用乙醚萃取，合并的有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)作洗脫劑，得到64克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)2-(3,4-二氯苯基)-2-(羥甲基)-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊腈將15克前一步驟得到的化合物、11.2克37％甲醛水溶液和0.35克DBU在30毫升1,2-二甲氧基乙烷中的混合物回流1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用pH4的緩沖液洗滌2次，用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯、然后用甲苯/乙酸乙酯混合物(80/20；v/v)作洗脫劑，得到15.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-(3,4-二氯苯基)-2-(羥甲基)-5-(四氫吡喃-2-基氧)戊胺將15.5克前一步驟所得的化合物和5克阮內(nèi)鎳在200毫升乙醇和40毫升20％氨水溶液中的混合物在30℃和一個大氣壓下氫化5小時。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到14.9克所需的產(chǎn)物，為油狀，該產(chǎn)物直接使用。D)5-(3,4-二氯苯基)-5-[3-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮將21.4克20％光氣的甲苯溶液在120毫升DCM中稀釋，冷卻至-70℃，滴加14.9克前一步驟所得化合物和4.98克三乙胺在80毫升DCM中的溶液并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到1 2.5克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。制備1.36-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]嗎啉-3-酮A)2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基乙腈將70克3,4-二氯苯甲醛和90克焦亞硫酸鈉在300毫升水中的混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃，滴加52克KCN在100毫升水中的溶液并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到76克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙腈將76克前一步驟得到的化合物和0.25克對甲苯磺酸一水合物在300毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加39克3,4-二氫-2H-吡喃在50毫升DCM中的溶液并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。將其用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，在0℃從戊烷中結(jié)晶后，得到33克所需產(chǎn)物。C)4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈將56毫升2M二異丙基氨基鋰的THF溶液冷卻至-60℃，滴加32克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶液，并在-60℃攪拌該混合物。然后在-60℃滴加25.4克苯甲酸2-溴乙酯在50毫升THF中的溶液并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和pH4的緩沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/5；v/v)作洗脫劑，得到34克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺將34克前一步驟所得的化合物和10克阮內(nèi)鎳在400毫升乙醇和40毫升20％氨水溶液中的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v至100/3；v/v)作梯度洗脫劑，得到16克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。E)N-(2-溴乙酰)-4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基丁胺將16克前一步驟得到的化合物和4.8克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至-60℃，滴加5.68克溴乙酰氯在20毫升DCM中的溶液并攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和pH4的緩沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的甲醇中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到16克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。F)6-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羥乙基)嗎啉-3-酮將16克前一步驟得到的化合物、50毫升丙-2-醇、15毫升10N氫氧化鈉溶液和10毫升DMF的混合物攪拌4小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v至100/5；v/v)作梯度洗脫劑，得到6.1克所需的產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.05ppm:mt:2H3.0-4.4ppm:u:6H4.5ppm:t:1H7.3-8.3ppm:u:4HG)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]嗎啉-3-酮將1.7克前一步驟得到的化合物和0.003克對甲苯磺酸一水合物在50毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加在10毫升DCM中的0.588克3,4-二氫-2H-吡喃，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/2；v/v)作洗脫劑，得到1.8克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。制備1.46-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)嗎啉-3-酮將4.8克制備1.3步驟E中所得的化合物和1.4克碳酸鉀在100毫升二甲苯的混合物在130℃加熱過夜。冷卻至室溫，將反應混合物過濾并真空濃縮濾液。殘余物用乙醚萃取，有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)作洗脫劑，得到1.4克所需的產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.45ppm:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng)2H3.9-4.5ppm:u:4H7.4-7.9ppm:u:8H8.25ppm:bs:1H還可以采用下述三步法制備該化合物。A′)4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基丁胺鹽酸鹽該化合物在制備1.7步驟A中描述。B′)N-(2-氯乙酰)-4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基丁胺將20克前一步驟得到的化合物和10.3克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加5.8克氯乙酰氯并攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C′)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)嗎啉-3-酮將22克前一步驟得到的化合物在600毫升THF中的溶液冷卻至-10℃，加入11.42克叔丁酸鉀，并攪拌反應混合物直到完全溶解。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后得到12.8克所需的產(chǎn)物。制備1.52-(3,4-二氯苯基)-2-(2-羥乙基)嗎啉將1.6克氫化鋰鋁在25毫升THF中的懸浮液加熱至60℃，滴加4克制備1.3步驟F得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并將該混合物攪拌回流30分鐘。冷卻后，加入1.5毫升水、1.5毫升4N氫氧化鈉和4.5毫升水。在硅藻土上濾掉無機鹽，傾析濾液，并真空蒸發(fā)有機相。將殘余物溶解在乙醚中，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.6克所需產(chǎn)物。制備1.62-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羥丙基)嗎啉A)5-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)戊腈將47毫升1.5M二異丙基氨基鋰的THF溶液冷卻至-60℃，滴加19.3克制備1.3步驟B得到的化合物在100毫升THF中的溶液，并在-60℃攪拌該混合物。然后在-60℃滴加17克苯甲酸3-溴丙酯并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從己烷中結(jié)晶后得到21克所需的產(chǎn)物。B)5-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)戊胺將20克前一步驟所得的化合物和7克阮內(nèi)鎳在300毫升甲醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)N-(2-氯乙酰)-5-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)戊胺將9克前一步驟得到的化合物和2.4克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加2.23克氯乙酰氯在20毫升DCM中的溶液并攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到9.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)N-(2-氯乙酰)-5-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基戊胺向9克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM和50毫升甲醇中的溶液中加入氯化氫氣體在乙醚中的飽和溶液，直到pH為1，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v)作梯度洗脫劑，得到4.7克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。E)6-(3,4-二氯苯基)-6-(3-羥基丙基)嗎啉-3-酮將2.95克前一步驟得到的化合物、40毫升丙-2-醇和3毫升10N氫氧化鈉溶液的混合物在室溫攪拌2小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用DCM萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/2；v/v至100/5；v/v)作梯度洗脫劑，得到0.5克所需的產(chǎn)物。熔點=130-132℃。F)2-(3,4-二氯苯基)-2-(3-羥丙基)嗎啉將0.82克氫化鋰鋁在10毫升THF中的懸浮液加熱至60℃，滴加2克前一步驟得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并將該混合物攪拌回流30分鐘。冷卻后，加入1毫升水、1毫升4N氫氧化鈉和3毫升水。在硅藻土上濾掉無機鹽，傾析濾液，并真空蒸發(fā)有機相。將殘余物溶解在乙醚中，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:0.8-2.2ppm:u:4H2.5-3.7ppm:u:8H4.3ppm:t:1H7.2-7.7ppm:u:3H制備1.75-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮A)4-(芐氧基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羥基丁胺鹽酸鹽在室溫下，向12克制備1.3步驟D得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，直至pH為1，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在DCM中，壓出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌，從丙-2-醇中重結(jié)晶后得到3.4克所需的產(chǎn)物。熔點=200-204℃。B)5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，向3克前一步驟得到的化合物和0.85克三乙胺在30毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入1.4克1,1′-羰基二咪唑，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘，然后加熱至50℃，保持2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用DCM萃取，有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.6ppm:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng)2H4.35ppm:mt:2H7.4-7.8ppm:u:8H7.9ppm:s:1H制備1.86-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪-2,3-二酮A)2-(3,4-二氯苯基)-2-(甲氨基)乙腈鹽酸鹽將10克3,4-二氯苯甲醛和9.5毫升氰基三甲基甲硅烷的混合物在冰浴中冷卻，加入10毫克碘化鋅，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。然后加入20毫升33％甲胺的乙醇溶液，并在40℃加熱該混合物2小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥并過濾。向濾液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，直到pH為1，然后加入丙酮直到產(chǎn)物沉淀。壓出所形成的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到12.8克所需產(chǎn)物。熔點=172℃。B)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3,4-二氯苯基)乙腈向12.8克前一步驟得到的化合物的水懸浮液中加入濃氫氧化鈉溶液，直到pH為13，該混合物用乙醚萃取,有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在20毫升1,4-二噁烷中，加入12.5克二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)，并在60℃加熱反應混合物2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用pH2的緩沖液、飽和氯化鈉溶液和10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(96/4；v/v)作洗脫劑，得到12.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈在25℃，向1.5克氫化鈉(60％，在油中的分散液)在50毫升DMF中的溶液中滴加11.1克前一步驟得到的化合物在60毫升DMF中的溶液，并在室溫攪拌該混合物1小時。然后加入8.1克1-溴-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙烷在20毫升DMF中的溶液，并在60℃加熱反應混合物4小時。冷卻至室溫后，將其倒入冰和pH2緩沖液的混合物中，并用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯混合物(75/25；v/v)作洗脫劑，得到13.2克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)2-(叔丁氧羰基-N-甲氨基)-2-(3,4-二氯苯基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺將13.2克前一步驟所得的化合物和4克阮內(nèi)鎳在150毫升乙醇和50毫升20％氨水溶液中的混合物在30℃和一個大氣壓下氫化。5小時后，濾出催化劑，真空濃縮濾液。殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到12.6克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。E)2-(3,4-二氯苯基)-4-羥基-2-(甲氨基)丁胺鹽酸鹽將4.6克前一步驟得到的化合物和10毫升濃鹽酸溶液在40毫升甲醇中的混合物在70℃加熱1小時。真空蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在丙酮中，壓出所形成的沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到2.79克所需產(chǎn)物。熔點=240℃(分解)。F)6-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羥乙基)-1-甲基哌嗪-2,3-二酮向5.3克前一步驟得到的化合物的水懸浮液中加入濃氫氧化鈉溶液，直到pH為13，該混合物用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物(4克)溶解在50毫升乙醇中，加入2.57克草酸二乙酯，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在60毫升甲苯中，并回流70小時。真空濃縮，從DCM中結(jié)晶后得到2.8克所需產(chǎn)物。熔點=260℃。G)6-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-6-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪-2,3-二酮向2.8克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM中的懸浮液中加入0.1克對甲苯磺酸一水合物和1.26毫升3,4-二氫-2H-吡喃，并在室溫攪拌反應混合物過夜。用10％碳酸鈉溶液和水洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯/MeOH混合物(93/7；v/v)作洗脫劑，得到3.1克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。制備1.92-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]哌嗪向1.2克氫化鋰鋁在20毫升THF中的懸浮液中滴加2克制備1.8得到的化合物在20毫升THF中的溶液，并將該混合物回流1小時。冷卻后，加入5毫升水，濾出無機鹽，真空濃縮濾液，將殘余物溶解在乙醚中，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.9克所需產(chǎn)物，為油狀。制備1.106-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮A)2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基乙腈將80.2克焦亞硫酸鈉在250毫升水中的溶液加入至50℃，加入50克3,4-二氟苯甲醛，并將反應混合物在50℃攪拌1小時，然后在室溫放置過夜。將其冷卻至0℃，滴加77.7克KCN在100毫升水中的溶液，攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫，并在室溫繼續(xù)攪拌1小時。反應混合物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到48克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)2-(3,4-二氟苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙腈將48克前一步驟得到的化合物和0.2克對甲苯磺酸一水合物在500毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加28.6克3,4-二氫-2H-吡喃在50毫升DCM中的溶液，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫，并在室溫繼續(xù)攪拌過夜。真空濃縮反應混合物，殘余物用DCM萃取有機相用10％碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/15；v/v)作洗脫劑，得到43克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)丁腈將133毫升1.5M二異丙基氨基鋰的THF溶液冷卻至-60℃，滴加43克前一步驟得到的化合物在250毫升THF中的溶液，并在-60℃攪拌該混合物30分鐘。然后在-60℃滴加45.8克苯甲酸2-溴乙酯在100毫升THF中的溶液，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和pH4的緩沖液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯混合物(100/5；v/v)作洗脫劑，得到47克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺將47克前一步驟所得的化合物和10克阮內(nèi)鎳在400毫升乙醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到45克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。E)4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺鹽酸鹽在室溫下，向45克前一步驟得到的化合物在250毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，直到pH為1，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀，用乙醚洗滌，從丙-2-醇中重結(jié)晶后得到15克所需產(chǎn)物。熔點=202-204℃。F)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺將12.2克前一步驟得到的化合物和7.88克三乙胺在100毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加3.85克氯乙酰氯在100毫升DCM中的溶液，并攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚/乙酸乙酯混合物(50/50；v/v)萃取，有機相用水、pH4的緩沖液和水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到13.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。G)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮將13.5克前一步驟得到的化合物和20.7克碳酸鉀在100毫升甲苯中的混合物回流過夜。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙醚中，并將該混合物過濾。濾液用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v)作洗脫劑，得到4.9克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.35ppm:mt:2H3.65ppm:AB系統(tǒng)2H3.8-4.35ppm:u:4H7.1-7.8ppm:u:8H8.2ppm:bs:1H制備1.112-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羥乙基)嗎啉在室溫下，向2.8克制備1.10得到的化合物在20毫升THF中的溶液中滴加1.8克氫化鋰鋁在20毫升THF中的懸浮液，然后將該混合物回流5小時。冷卻后，加入2毫升水、2毫升4N氫氧化鈉和6毫升水。濾出無機鹽，真空濃縮濾液。將殘余物溶解在DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，并用水萃取，水相用乙醚洗滌，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH8，用DCM萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.77克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接用于實施例27步驟A。制備1.125-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮在室溫下，向2.1克制備1.10步驟E得到的化合物和0.63克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入1克1,1′-羰基二咪唑，并在室溫攪拌反應混合物1小時，在50℃加熱2小時。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有機相用水、pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.5克所需產(chǎn)物。制備1.135-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]咪唑烷-2-酮A)2-(3,4-二氯苯基)-2-(甲氨基)-4-(四氫吡喃-2-基氧)丁胺將3.4克制備1.8步驟E得到的化合物、0.05克對甲苯磺酸一水合物和2.1毫升3,4-二氫-2H-吡喃在30毫升DMF中的混合物在60℃加熱45分鐘。將反應混合物倒入冰中，通過加入濃氫氧化鈉使其堿化，并用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到4.3克所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)5-(3,4-二氯苯基)-1-甲基-5-[2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]咪唑烷-2-酮向3.2克前一步驟得到的化合物在100毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中加入1.6克1,1′-羰基二咪唑，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。然后在60℃加熱2小時，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用pH2的緩沖液、飽和氯化鈉溶液和10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)作洗脫劑，得到2.4克所需產(chǎn)物，為油狀。制備1.146-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-6-(3,4-二氯苯基)嗎啉-3-酮將7.5克制備1.6步驟D得到的化合物、9.3克碳酸鉀和3.75克碘化鈉在100毫升甲乙酮中的混合物回流過夜。冷卻后，真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙醚中，濾出無機鹽，濾液用pH 2d緩沖液和水洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在Silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(99/1；v/v至98/2；v/v)作洗脫劑，得到1.3克所需的產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.1-2.3ppm:u:4H3.65ppm:AB系統(tǒng):2H3.8-4.4ppm:u:4H7.2-8.05ppm:u:8H
8.2ppm:s:1H制備1.156-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(-)異構(gòu)體A)4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺，(+)異構(gòu)體將41克L-(+)-酒石酸在1200毫升甲醇中的溶液加熱至回流溫度，然后一次加入81.4克游離堿形式的制備1.10步驟E得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液，并放置該混合物使其結(jié)晶48小時，同時使溫度升至室溫。壓出所形成的結(jié)晶，并用乙醚洗滌，得到42.5克酒石酸鹽。D20=+36.2°(c=1；DMF)所得的鹽從1450毫升70°的乙醇中重結(jié)晶，壓出所形成的結(jié)晶并用乙醚洗滌后，得到35克酒石酸鹽。D20=+38.9°(c=1；DMF)將所得的鹽溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10％碳酸鈉溶液，然后攪拌并傾析，之后用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到23.5克所需的產(chǎn)物。熔點=100.5-100.6℃。D20=+42.5°(c=1；MeOH)B)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺，(+)異構(gòu)體將23.5克前一步驟得到的化合物和8.1克三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加8.3克氯乙酰氯在50毫升DCM中的溶液，并在0℃攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚混合物(50/50；v/v)萃取，有機相用pH2的緩沖液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到24.8克所需產(chǎn)物。D20=+26.1°(c=1；MeOH)C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(-)異構(gòu)體將23.6克前一步驟得到的化合物在750毫升THF中的溶液冷卻至0℃，加入13.7克叔丁酸鉀，并攪拌反應混合物15分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用pH2的緩沖液和水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/1；v/v至100/1.5；v/v)作洗脫劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到14.5克所需產(chǎn)物。D20=-7.1°(c=1；MeOH)制備1.166-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(+)異構(gòu)體A)4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺，(-)異構(gòu)體由制備1.15步驟A制備的酒石酸鹽的結(jié)晶、然后重結(jié)晶得到的壓出并洗滌的母液真空濃度。殘余物用10％碳酸鈉溶液處理，并用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到49克異構(gòu)體混合物形式的氨基醇。將氨基醇溶解在120毫升甲醇中，并將該溶液一次加入回流的24.1克D-(-)-酒石酸在730毫升甲醇中的溶液中。放置該混合物使其結(jié)晶48小時，同時使溫度升至室溫。壓出所形成的結(jié)晶，并用乙醚洗滌，得到40.7克酒石酸鹽。
所得的鹽從1445毫升70°的乙醇中重結(jié)晶，壓出所形成的結(jié)晶并用乙醚洗滌后，得到35克酒石酸鹽。將所得的鹽溶解在2000毫升乙酸乙酯中，加入40毫升10％碳酸鈉溶液，然后攪拌并傾析，之后用水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，得到27克所需的產(chǎn)物。熔點=102℃。D20=-40.5°(c=1；MeOH)B)N-(2-氯乙酰)-4-(苯甲酰氧基)-2-(3,4-二氟苯基)-2-羥基丁胺，(-)異構(gòu)體將27克前一步驟得到的化合物和13毫升三乙胺在500毫升DCM中的溶液冷卻至-30℃，滴加5.8克氯乙酰氯，并攪拌反應混合物15分鐘。然后用水、用1N鹽酸溶液和10％碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到28.6克所需產(chǎn)物。熔點=63℃。D20=-31.5°(c=1；MeOH)C)6-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮，(+)異構(gòu)體將28.5克前一步驟得到的化合物在250毫升THF中的溶液冷卻至-30℃，一次加入18.5克叔丁酸鉀，并攪拌反應混合物45分鐘。將其倒入1000毫升pH2的緩沖液中，用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚/iso ether混合物中結(jié)晶后，得到20.5克所需產(chǎn)物。熔點=92℃。D20=+8.2°(c=1；MeOH)制備1.172-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氟苯基)嗎啉，(-)異構(gòu)體在室溫下，向100毫升1M硼烷的THF溶液中滴加12克制備1.15得到的化合物((-)異構(gòu)體)在75毫升THF中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。然后回流3小時，加入40毫升1M硼烷的THF溶液，并繼續(xù)回流30分鐘。加入80毫升煮沸的甲醇，繼續(xù)回流30分鐘。將反應混合物在冰浴中冷卻，加入30毫升飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在10％碳酸鈉溶液中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到11.2克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備1.182-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氟苯基)嗎啉，(+)異構(gòu)體將19.9克制備1.16得到的化合物((+)異構(gòu)體)和300毫升1M硼烷的THF溶液在60℃加熱2小時。加入60毫升煮沸的甲醇，繼續(xù)回流30分鐘。將反應混合物冷卻至10℃，加入50毫升飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，并將反應混合物在室溫放置過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在300毫升10％碳酸鈉溶液中，加入300毫升乙醚，并攪拌該混合物30分鐘。傾析后，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備1.192-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氯苯基)嗎啉在室溫下，向76毫升1M硼烷的THF溶液中滴加6克制備1.4得到的化合物在30毫升THF中的溶液，然后使該混合物回流4小時。滴加30毫升甲醇，繼續(xù)回流30分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，加入30毫升飽和氯化氫氣體的乙醚溶液，并將反應混合物在室溫攪拌過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在10％碳酸鈉溶液中，用乙醚萃取，有機相用10％碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到5克所需的產(chǎn)物。制備1.205-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，(-)異構(gòu)體在室溫下，將4克制備1.16步驟A得到的化合物((-)異構(gòu)體)和2.2克1,1′-羰基二咪唑在40毫升DCM中的混合物攪拌30分鐘，然后回流1小時。冷卻至室溫后，反應混合物用1N鹽酸溶液洗滌2次，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到4.18克所需的產(chǎn)物。熔點=147℃。D20=-62.2°(c=1；DMF)制備1.212-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-2-(3,4-二氟苯基)嗎啉在室溫下，向700毫升1M硼烷的THF溶液中分批加入48克制備1.10得到的化合物，然后在60℃加熱該混合物2小時。滴加150毫升甲醇，繼續(xù)加熱30分鐘。將反應混合物冷卻至10℃，加入120毫升飽和鹽酸的乙醚溶液，并將反應混合物在室溫放置過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在600毫升飽和碳酸鈉溶液和500毫升乙醚中，并在室溫攪拌該混合物1小時。傾析后，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在400毫升丙-2-醇中，加入15克甲酸，攪拌該混合物30分鐘，壓出所形成的沉淀。將其溶解在400毫升10％碳酸鈉溶液中，用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需的產(chǎn)物，為油狀。制備1.225-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氯苯基)噁唑烷向9克制備1.7步驟A得到的化合物(游離堿形式)在100毫升THF中的溶液中加入4克37％甲醛水溶液，然后使該混合物回流30分鐘，并在室溫攪拌過夜。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到9克所需的產(chǎn)物。在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.4ppm:mt:2H；3.2ppm:mt:2H；3.8-5.0ppm:u:4H；7.0-8.0ppm:u:8H。制備1.235-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5-(3,4-二氟苯基)噁唑烷-2-酮，(+)異構(gòu)體采用制備1.20所述的方法，由制備1.15步驟A得到的化合物((+)異構(gòu)體)制備標題化合物。D20=+61°(c=1；DMF)制備2.14-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶半水合物A)1-叔丁氧羰基-4-羧基-4-苯基哌啶向30克4-羧基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和300毫升二噁烷的混合物中加入30毫升水和32.9碳酸鉀，然后將所得混合物加熱至60℃，并滴加18.2k而二碳酸二叔丁酯。然后在60℃加熱反應混合物2小時，并回流30分鐘。冷卻至室溫后，真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有機相用pH2緩沖液洗滌，通過加入2N鹽酸使其酸化，用pH2緩沖液洗滌，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到23.7克所需產(chǎn)物。B)1-叔丁氧羰基-4-(吡咯烷-1-基羰基)-4-苯基哌啶向14克前一步驟得到的化合物在200毫升DCM中的溶液中加入9.29克三乙胺，然后加入3.27克吡咯烷。將該混合物在冰浴中冷卻，加入22.4克BOP，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有機相用水洗滌，用10％氫氧化鈉溶液洗滌3次，用水洗滌并用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到16.4克所需產(chǎn)物。C)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶半水合物向16.4克前一步驟得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入濃鹽酸溶液，直到pH為1，將反應混合物在室溫攪拌5小時。真空濃縮，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑，得到白色固體，將其從丙-2-醇中重結(jié)晶。將所得產(chǎn)物溶解在10％氫氧化鈉溶液中，用DCM萃取，有機相用10％氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到7克所需產(chǎn)物。熔點=126℃。制備2.24-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽半水合物A)4-乙酰氨基-1-芐基-4-苯基哌啶采用EP-A-474561所述的方法，通過乙腈與1-芐基-4-羥基-4-苯基哌啶反應，制備該化合物。B)4-氨基-1-芐基-4-苯基哌啶二鹽酸鹽將30克前一步驟得到的化合物和58毫升濃鹽酸溶液在135毫升水中的混合物回流48小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙醇/甲苯混合物中，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在50毫升甲醇中，通過加入250毫升丙酮結(jié)晶，在壓出并干燥后，得到30.5克所需產(chǎn)物。C)1-芐基-4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶在室溫下，向6克前一步驟得到的化合物和7.14克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.9克N,N-二甲基氨基甲酰氯在10毫升1,2-二氯乙烷中的溶液，并使該混合物回流8小時。加入幾滴N,N-二甲基氨基甲酰氯，繼續(xù)回流3小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用DCM萃取，有機相用水、10％氫氧化鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(99/1；v/v至96/4；v/v)作梯度洗脫劑，得到1.8克所需的產(chǎn)物。D)4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽半水合物將1.8克前一步驟得到的化合物、1.11克對甲苯磺酸一水合物和0.2克10％披鈀碳在150毫升95°乙醇中的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在25毫升丙酮中，將該溶液緩緩加入200毫升乙醚中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到1.86克所需產(chǎn)物。熔點=120-122℃。制備2.34-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)1-芐基-4-(甲酰氨基)-4-苯基哌啶向48.9克制備2.2步驟B得到的化合物和25克甲酸鈉在340毫升甲酸中的溶液中滴加110毫升乙酸酐，并在室溫攪拌反應混合物過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化，并用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether/戊烷中結(jié)晶后，得到38.8克所需的產(chǎn)物。熔點=140℃。B)1-芐基-4-(甲氨基)-4-苯基哌啶將38.8克前一步驟得到的化合物在400毫升THF中的溶液緩緩加入12.5克氫化鋰鋁在100毫升THF中的懸浮液中，并使該混合物回流3小時。冷卻后，向反應混合物中加入5毫升濃氫氧化鈉在45毫升水中的溶液，濾出無機鹽，并真空濃縮濾液，得到38克所需產(chǎn)物。C)4-(乙酰-N-甲氨基)-1-芐基-4-苯基哌啶將30克前一步驟得到的化合物和16.5毫升三乙胺在300毫升DCM中的溶液冷卻到0-5℃，滴加8毫升乙酰氯，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。將其用水和2N氫氧化鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether/戊烷的混合物中結(jié)晶后，得到31.6克所需的產(chǎn)物。熔點=104℃。D)4-(乙酰-N-甲氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將5克前一步驟得到的化合物、2.9克對甲苯磺酸一水合物、0.5克10％披鈀碳和80毫升乙醇的混合物在25℃和一個大氣壓下氫化3小時。濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從丙酮中結(jié)晶后，得到5.7克所需產(chǎn)物。熔點=165℃。制備2.44-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶三氟乙酸鹽A)1-叔丁氧羰基-4-異氰酸根合-4-苯基哌啶將25克制備2.1步驟A得到的化合物和10.35克三乙胺在100毫升丙酮中的溶液冷卻到0-5℃，在低于5℃的溫度下滴加8.7克氯甲酸甲酯在30毫升丙酮中的溶液，并在5℃攪拌該混合物30分鐘。然后在低于5℃的溫度下滴加10.66克疊氮化鈉在30毫升水中的溶液，并在5℃攪拌反應混合物30分鐘。將其倒入500毫升冰水中，用甲苯萃取4次，有機相用pH 2的緩沖液洗滌2次，并用和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并過濾。將濾液在90℃加熱1小時，真空蒸發(fā)溶劑，得到18.9克所需產(chǎn)物，為油狀。B)1-叔丁氧羰基-4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶將6.28克前一步驟得到的化合物在100毫升乙醇中的溶液回流5小時30分鐘。加入2滴三乙胺，然后將該混合物在室溫攪拌過夜，并真空濃縮，得到7.25克所需產(chǎn)物。C)4-(乙氧羰基氨基)-4-苯基哌啶三氟乙酸鹽將7.25克前一步驟得到的化合物在20毫升TFA中的溶液在室溫攪拌30分鐘，然后真空濃度。將殘余物溶解在丙酮中，并真空蒸發(fā)溶劑，從丙酮/乙醚的混合物中結(jié)晶后，得到6.02克所需的產(chǎn)物。熔點=173℃。制備2.54-芐基奎寧環(huán)A)1,4-二芐基-4-氰基哌啶將15克4-氰基哌啶在250毫升THF中的溶液冷卻到-50℃，滴加190毫升1.5M二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液，并在-50℃攪拌該混合物30分鐘。然后加入34毫升芐基洗在溫度升至室溫后攪拌該混合物3小時。將反應混合物倒入冰/濃鹽酸混合物中，加入乙醚，壓出所形成的沉淀并用水洗滌。將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH12,用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到31.7克所需產(chǎn)物。熔點=92℃。B)4-乙酰-1,4-二芐基哌啶鹽酸鹽向20克前一步驟得到的化合物在400毫升乙醚中的溶液中加入55毫升1.6M甲基鋰的乙醚溶液，并在室溫攪拌反應混合物3小時。將其倒入冰水中，傾析有機相，然后用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在400毫升水和40毫升濃鹽酸中，并回流2小時。在室溫過一夜后，壓出所形成的結(jié)晶并干燥，得到17.6克所需產(chǎn)物。熔點=246℃。C)1,4-二芐基-4-(2-溴乙酰)哌啶氫溴酸鹽向10克前一步驟得到的化合物在40毫升乙酸中的溶液中加入1.6毫升溴，然后在室溫攪拌反應混合物過夜。加入50毫升乙醚，壓出所形成的結(jié)晶，并用丙酮/乙醚混合物洗滌，然后用乙醚洗滌，得到12.5克所需的產(chǎn)物。熔點=205℃。D)溴化1,4-二芐基-3-氧代奎寧鎓向12.5克前一步驟得到的化合物的水懸浮液中加入濃氫氧化鈉溶液，直到pH為12，該混合物用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在丙酮中，并在室溫攪拌2小時。壓出沉淀，用乙醚洗滌并干燥，得到10.08克所需產(chǎn)物。熔點=234℃。E)4-芐基-3-氧代奎寧環(huán)將10克前-步驟得到的化合物和1克10％披鈀碳在200毫升甲醇中的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀。將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH12，并壓出所形成的沉淀，用水洗滌并干燥，得到5克所需產(chǎn)物。熔點=111℃。F)4-芐基奎寧環(huán)將5克前一步驟得到的化合物、2.5克水合肼和4.3克氫氧化鉀在25毫升乙二醇中的混合物在175℃加熱2小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙醚萃取2次，有機相用水洗滌，并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在丙酮中，通過加入飽和鹽酸的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，并用丙酮/乙醚混合物(50/50；v/v)洗滌，然后用乙醚洗滌。將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH12，用乙醚萃取，提取液用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.8克所需產(chǎn)物。熔點=48℃。制備2.64-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸鹽A)1-(芐氧羰基)-4-羧基-4-苯基哌啶將37.7克4-4-基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽、53.3克30％氫氧化鈉水溶液和250毫升水的混合物冷卻至5℃。在5℃，迅速加入18克氯甲酸芐基酯在60毫升丙酮中的溶液，并將反應混合物攪拌過夜，同時使溫度升至室溫。傾析后，將其用乙醚洗滌2次，通過加入濃鹽酸、然后加入2N鹽酸將水相酸化至pH1。壓出所形成的沉淀，干燥，溶解在乙醚中并再次壓出，得到30.6克所需產(chǎn)物。熔點=142-144℃。B)1-(芐氧羰基)-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶將33.9克前一步驟得到的化合物和47.6克亞硫酰氯在200毫升1,2-二氯乙烷的混合物回流1小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200毫升丙酮中并冷卻至5℃，滴加13克疊氮化鈉在50毫升水中的溶液，并攪拌該混合物1小時。在室溫真空蒸發(fā)100毫升丙酮，向剩余的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，該混合物用甲苯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)50％體積的溶劑。將剩余的甲苯溶液回流30分鐘，然后真空濃縮。將殘余物溶解在200毫升乙醚中，滴加7.1克吡咯烷在20毫升乙醚中的溶液，并攪拌該混合物5分鐘。真空濃縮，殘余物用DCM萃取，有機相用2N鹽酸溶液、5％碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在40毫升乙酸乙酯中，加入200毫升乙醚，并壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到31.4克所需產(chǎn)物。C)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶苯磺酸鹽將29克前一步驟得到的化合物、11.27克苯磺酸、2克10％披鈀碳和250毫升乙醇的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑并真空濃縮濾液。殘余物從乙醇/丙酮的混合物中結(jié)晶，得到29.4克所產(chǎn)物。熔點=185℃。制備2.74-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)1,1-二甲基硫脲將10.67克硫氰酸鉀在100毫升丙酮中的溶液在冰浴上冷卻，滴加12.06克新戊酰氯在30毫升丙酮中的溶液，并攪拌反應混合物30分鐘，同時使溫度升至室溫。將其冷卻至-10℃，滴加17.9毫升5.6M二甲胺的甲醇溶液，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在50毫升濃鹽酸溶液中并回流1小時。冷卻至室溫后，反應組合物用乙醚洗滌2次，通過加入30％氫氧化鈉溶液將水相堿化至pH9，并用DCM萃取，有機相用50％氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙醚中并壓出所形成的沉淀，得到6.7克所需產(chǎn)物。B)4-(2-溴乙酰)-4-苯基哌啶氫溴酸鹽在室溫向14克4-乙酰-4-苯基哌啶氫溴酸鹽在200毫升DCM中的懸浮液中迅速加入7.9克溴，并在室溫攪拌反應混合物過夜。加入200毫升乙醚進行稀釋，壓出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌，真空干燥后，得到16.7克所需產(chǎn)物。C)4-[2-(二甲氨基)噻唑-4-基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將7.26克步驟B)得到的化合物和2.08克步驟A)得到的化合物在150毫升乙醇中的混合物回流1.5小時。冷卻至室溫后，真空濃縮該混合物，將殘余物溶解在水中，通過加入10％氫氧化鈉溶液使其堿化至pH10，用DCM萃取，有機相用10％氫氧化鈉溶液洗滌，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，滴加3.31克對甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到6.1克所需產(chǎn)物。熔點=164℃。制備2.84-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸一水合物A)1-叔丁氧羰基-4-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶在室溫，向6克制備2.4步驟A得到的化合物在100毫升丙酮中的溶液中滴加1.74克嗎啉在10毫升丙酮中的溶液。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用pH2的緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到7.1克所需產(chǎn)物。B)4-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸一水合物向7.1克前一步驟得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液中加入15毫升濃鹽酸溶液，并在室溫攪拌反應混合物過夜，真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH10，并用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，滴加3.46克對甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空濃縮該混合物。將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀，得到7克所需產(chǎn)物。熔點=93℃。制備2.94-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸鹽A)1-(芐氧羰基)-4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸鹽將11.54克制備2.6步驟A得到的化合物和100毫升1,2-二氯乙烷的混合物加熱至回流溫度，然后加入16.18克亞硫酰氯，并將反應混合物回流1小時，并在室溫攪拌過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在100毫升DCM中，并冷卻至5℃，依次加入10.3克三乙胺和5克1-氨基吡咯烷鹽酸鹽。攪拌1小時后，真空濃縮反應混合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入乙醚直到產(chǎn)生沉淀，壓出所形成的沉淀。將沉淀溶解在乙醇中，加入2.61克苯磺酸，并壓出沉淀，得到9.34克所需產(chǎn)物。B)4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸鹽將9.34克前一步驟得到的化合物、1克5％披鈀碳和200毫升乙醇的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化3小時。濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從乙醇/丙酮混合物中結(jié)晶后，得到6.13克所需產(chǎn)物。制備2.104-芐基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶對甲苯磺酸鹽A)4-氰基哌啶向70毫升POCl3中分小批加入25克異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)(或哌啶-4-甲酰胺)，并使反應混合物回流4小時。真空濃縮，將殘余物溶解在冰中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用DCM萃取，然后用乙醚萃取4次，合并的有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。減壓蒸發(fā)所得到的油，得到6.4克所需產(chǎn)物。在2400Pa的熔點=108-110℃。B)4-氰基-1,4-二芐基哌啶將15克前一步驟得到的化合物在250毫升THF中的溶液冷卻至-50℃，滴加190毫升1.5M二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液，并在-50℃攪拌該混合物30分鐘。然后加入34毫升芐基溴，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。在室溫3小時后，將其倒入冰和濃鹽酸的混合物中，加入乙醚，壓出所形成的沉淀，并用水洗滌。將沉淀溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用乙醚萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到31.7克所需產(chǎn)物。熔點=92℃。C)1,4-二芐基-4-羧基哌啶向25毫升水、25毫升濃硫酸和25毫升AcOH的溶液中加入6克前一步驟得到的化合物，并在140℃加熱反應混合物5小時。冷卻后，將其倒入冰中，通過加入濃氫氧化鈉溶液將pH調(diào)至6.5，并攪拌該混合物直至出現(xiàn)結(jié)晶。壓出結(jié)晶的產(chǎn)物，并用水洗滌。將產(chǎn)物溶解在甲醇中，壓出并用乙醚洗滌，得到3克所需的產(chǎn)物。熔點=262℃。D)1,4-二芐基-4-異氰酸根合哌啶將2克前一步驟得到的化合物和1.6克無氯化磷在40毫升氯仿中的混合物在60℃加熱1小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在40毫升丙酮中，加入2克疊氮化鈉在5毫升水中的溶液，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。將其在室溫真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，有機相用飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在40毫升甲苯中，并回流1小時。真空濃縮，得到2克所需產(chǎn)物，為油狀。E)1,4-二芐基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶在室溫，向5克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入1.5毫升吡咯烷，并在室溫攪拌反應混合物2小時。將其真空濃縮，將殘余物溶解在戊烷中，壓出所形成的沉淀，并用戊烷洗滌，干燥后得到4.5克所需產(chǎn)物。熔點=126℃。F)4-芐基-4-(吡咯烷-1-基羰基氨基)哌啶對甲苯磺酸鹽將4.2克前一步驟得到的化合物、2.1克對甲苯磺酸一水合物、0.4克10％披鈀碳和50毫升乙醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化48小時。在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液。將殘余物溶解在乙醚中，并壓出所形成的沉淀，得到4.99克所需產(chǎn)物。熔點＞180℃。制備2.114-(甲氧羰基氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽半水合物將6.05克制備2.4步驟A得到的化合物在100毫升甲醇中的溶液回流5小時。加入1滴三乙胺，并在室溫攪拌該混合物過夜。然后加入濃鹽酸直到pH為1，真空濃縮反應混合物。將殘余物溶解在10％氫氧化鈉溶液中，并用DCM萃取，有機相用10％氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，滴加3.57克甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空濃縮該混合物。將所得產(chǎn)物溶解在乙醚中，真空蒸發(fā)溶劑，得到7.17克所需產(chǎn)物。熔點=159℃。制備2.124-(2-氨基-1,3,4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽半水合物A)1-(芐氧羰基)-4-(氯甲酰)-4-苯基哌啶將17.1克制備2.6步驟A得到的化合物和24克亞硫酰氯在150毫升1,2-二氯乙烷中的混合物回流1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在氯仿中，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙醚/戊烷混合物中，再次真空蒸發(fā)溶劑，得到20克所需產(chǎn)物，為膠狀，該產(chǎn)物直接使用。B)1-(芐氧羰基)-4-咔唑基-4-苯基哌啶將16克一水合肼在40毫升乙醇中的溶液冷卻至-50℃，滴加11.44克前一步驟得到的化合物在20毫升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫。將其真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用DCM萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在乙醇/苯的混合物中，真空蒸發(fā)溶劑，得到11.2克所需產(chǎn)物，為膠狀，該產(chǎn)物直接使用。C)4-(2-氨基-1,3,4-噁二唑-5-基)-1-(芐氧羰基)-4-苯基哌啶在室溫，向11.2克前一步驟得到的化合物在60毫升乙醇中的溶液中加入3.39克溴化氰在10毫升乙醇中的溶液，并將反應混合物回流1小時。將其濃縮至50毫升乙醇，然后滴加水至反應混合物的體積達400毫升。壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌，然后用DCM、乙酸乙酯和乙醚洗滌，得到8克所需產(chǎn)物。D)4-(2-氨基-1,3,4-噁二唑-5-基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽半水合物將7.85克前一步驟得到的化合物、3.95克對甲苯磺酸一水合物、0.8克10％披鈀碳、350毫升95°乙醇和10毫升水的混合物在50℃和一個大氣壓下氫化。3小時后，在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液。將殘余物溶解在丙酮中，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，并用丙酮洗滌，然后用乙醚洗滌，得到7.65克所需產(chǎn)物。熔點=183-185℃。制備2.134-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)4-(氨基甲基)-1-芐基-4-苯基哌啶將2.8克氫化鋰鋁在50毫升THF中的懸浮液冷卻至0℃，并滴加20克1-芐基-4-氰基-4-苯基哌啶在50毫升THF中的溶液。在室溫攪拌反應混合物1小時，然后在40℃加熱1小時。將其在冰浴中冷卻，依次加入3毫升4N氫氧化鈉溶液和12毫升水。濾出無機鹽，并真空蒸發(fā)濾液。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v至100/10；v/v)作梯度洗脫劑，得到11克所需產(chǎn)物。B)1-芐基-4-[(N-甲酰氨基)甲基]-4-苯基哌啶在室溫，向11克前一步驟得到的化合物在76毫升甲酸中的混合物中滴加25毫升乙酸酐，然后攪拌反應混合物5小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH14，用乙醚萃取，提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到12克所需產(chǎn)物。C)1-芐基-4-[(N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶將3.9克氫化鋰鋁在50毫升THF中的懸浮液加熱至40℃，滴加12克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使該混合物回流3小時。在冰浴中冷卻后，依次加入4毫升水、4毫升4N氫氧化鈉溶液和12毫升水。濾出無機鹽，真空濃縮濾液。殘余物用乙醚萃取，提取液用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到10克所需產(chǎn)物。D)4-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-1-芐基-4-苯基哌啶向3.3克前一步驟得到的化合物和1.4克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.863克乙酰氯。并在室溫攪拌反應混合物2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，提取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v)作洗脫劑，得到2.4克所需產(chǎn)物。E)4-[(乙酰-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將2.3克前一步驟得到的化合物、1.2克對甲苯磺酸一水合物、0.23克10％披鈀碳和100毫升甲醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，從乙醚中研制并壓出后，得到2.7克所需產(chǎn)物。制備2.144-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)1-芐基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶在室溫，向2.3克制備2.13步驟C得到的化合物和1.03克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.85克氯甲酸乙酯在10毫升DCM中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v)作洗脫劑，得到2.3克所需產(chǎn)物。B)4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將2.3克前一步驟得到的化合物、1.19克對甲苯磺酸一水合物、0.7克5％披鈀碳和50毫升DCM的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，得到2.7克所需產(chǎn)物。制備2.154-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)1-芐基-4-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶在室溫，向2.5克制備2.13步驟C得到的化合物和1.1克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.92克N,N-二甲基氨基甲酰氯在20毫升DCM中的溶液，并將反應混合物回流3小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH混合物(100/3；v/v)作洗脫劑，得到2.92克所需產(chǎn)物。B)4-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將2.92克前一步驟得到的化合物、1.52克對甲苯磺酸一水合物、0.3克10％披鈀碳和50毫升甲醇的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，在用戊烷/iso ether混合物研制殘余物并壓出后，得到2.6克所需產(chǎn)物。制備2.164-氨基甲酰基-4-(哌啶-1-基)哌啶二鹽酸鹽A)1-芐基-4-氰基-4-(哌啶-1-基)哌啶在室溫，向18.9克1-芐基哌啶-4-酮和12.16克哌啶二鹽酸鹽在25毫升甲醇和25毫升水的溶液中滴加5.3克氰化鈉在20毫升水中溶液，并在室溫攪拌該混合物48小時。壓出所形成的沉淀，用水洗滌并真空干燥，得到27克所需產(chǎn)物。B)1-芐基-4-氨基甲?；?4-(哌啶-1-基)哌啶向50毫升95％硫酸中加入10克前一步驟得到的化合物，并在100℃加熱反應混合物45分鐘。冷卻至室溫后，將其倒入100克冰中，在冷卻下加入250毫升DCM，傾析有機相，并用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。所得固體從300毫升乙腈/甲苯混合物(65/35；v/v)中重結(jié)晶，得到9.7克所需產(chǎn)物。熔點=150-160℃。C)4-氨基甲酰基-4-(哌啶-1-基)哌啶二鹽酸鹽向9.7克前一步驟得到的化合物在200毫升甲醇中的溶液中加入10克甲酸銨和2.5克5％披鈀碳，并在室溫攪拌該混合物2小時。將其在硅藻土上過濾，真空蒸發(fā)濾液。將殘余物溶解在2N鹽酸溶液中，通過加入40％氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用氯仿萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇/DCM混合物中，通過加入飽和鹽酸的乙醚溶液酸化至pH1，并真空蒸發(fā)，得到5克所需產(chǎn)物。熔點=185℃。制備2.174-苯基-4-脲基派啶苯磺酸鹽A)1-(芐氧羰基)-4-異氰酸根合-4-苯基哌啶將50.89克制備2.6步驟A)得到化合物和71.4克亞硫酰氯在400毫升1,2-二氯乙烷的混合物回流1小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在200毫升丙酮中，并冷卻至5℃，滴加19.5克疊氮化鈉在50毫升水中的溶液，并在室溫攪拌該混合物2小時。在室溫真空蒸發(fā)丙酮，向剩余的溶液中加入飽和碳酸氫鈉溶液，混合物用甲苯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)50％體積的溶劑。將剩余的甲苯溶液回流1小時，然后真空濃縮，得到54克所需產(chǎn)物，為橙色油狀，使其結(jié)晶。B)1-(芐氧羰基)-4-苯基-4-脲基哌啶在室溫，將過量的氨氣通入29克前一步驟得到的化合物在300毫升乙醚和300毫升DCM中的溶液中，然后在室溫攪拌反應混合物過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在熱丙酮中，使溫度降至室溫。一旦產(chǎn)物結(jié)晶，即加入乙醚/乙酸乙酯混合物，然后壓出所形成的結(jié)晶，得到26.4克所需產(chǎn)物。C)4-苯基-4-脲基哌啶苯磺酸鹽將25克前一步驟得到的化合物、11.2克苯磺酸、3克5％披鈀碳和300毫升乙醇的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。加入水和甲醇使反應混合物稀釋，在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從丙酮中結(jié)晶后，得到26.45克所需產(chǎn)物。熔點=235℃。制備2.184-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶苯磺酸鹽A)1-(芐氧羰基)-4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶將25克制備2.17步驟A得到的化合物在300毫升乙醚中的溶液冷卻至5℃，并通入過量的甲胺氣體。通過加入150毫升DCM使反應混合物稀釋，并在室溫攪拌過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在熱的乙酸乙酯中，并使溫度升至室溫。加入乙醚直到沉淀產(chǎn)生，壓出所形成的沉淀，得到24克所需產(chǎn)物。B)4-(N′-甲基脲基)-4-苯基哌啶苯磺酸鹽將23克前一步驟得到的化合物、9.9克苯磺酸、3克5％披鈀碳和300毫升95°乙醇的混合物在40℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液。將殘余物溶解在丙酮中，壓出所形成的沉淀，得到22.36克所需產(chǎn)物。熔點=227℃。制備2.194-(3,3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽A)1-(芐氧羰基)-4-(3,3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將7.15克制備2.12步驟A得到的化合物在60毫升DCM中的溶液冷卻至5℃，滴加1.44克1,1-二甲基肼和4.04克三乙胺在20毫升DCM中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物過夜。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在100毫升丙酮中，迅速加入3.59克對甲苯磺酸一水合物在10毫升丙酮中的溶液，并真空濃縮該混合物。將殘余物溶解在乙醚/DCM混合物中，并壓出所形成的沉淀，得到9.65克所需產(chǎn)物。B)4-(3,3-二甲基咔唑基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽將9.5克前一步驟得到的化合物和0.9克10％披鈀碳在100毫升95°乙醇的混合物在30℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液。將殘余物溶解在100毫升丙酮中，壓出所形成的沉淀，并用乙醚洗滌，得到7克所需產(chǎn)物。熔點=210-212℃。制備2.204-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶鹽酸鹽A)4-甲氧羰基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽向10克4-羧基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽在300毫升甲醇中的溶液中加入1克對甲苯磺酸一水合物，并使反應混合物回流3天。真空濃縮，將殘余物溶解在丙酮中，加入乙醚直到產(chǎn)生沉淀。壓出所形成的結(jié)晶后，得到9.34克所需產(chǎn)物。B)4-羥基甲基-4-苯基哌啶將1.16克氫化鋰鋁在50毫升THF中的懸浮液冷卻至-20℃，加入4克前一步驟得到的化合物，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫。加入1.2毫升水、然后加入2.5毫升10％氫氧化鈉溶液和2.5毫升水使其水解。該混合物用乙醚稀釋，濾出無機鹽，并真空蒸發(fā)濾液，得到1.8克所需產(chǎn)物。C)1-叔丁氧羰基-4-(羥基甲基)-4-苯基哌啶向22.8克前一步驟得到的化合物在250毫升1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入26.05克二碳酸二叔丁酯，并使反應混合物回流2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在DCM中，有機相用pH2的緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚中結(jié)晶后，得到17.86克所需產(chǎn)物。熔點=134℃。D)1-叔丁氧羰基-4-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶將2.91克前一步驟得到的化合物、2.4克異氰酸乙酯和2滴三乙胺在30毫升甲苯中的混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應混合物在100℃加熱24小時，并真空濃縮。將殘余物溶解在乙醚中，有機相用pH2的緩沖液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.85克所需產(chǎn)物，為油狀。E)4-[(乙基氨基羰基氧)甲基]-4-苯基哌啶鹽酸鹽向3.85克前一步驟得到的化合物在50毫升甲醇中的溶液中加入10毫升濃鹽酸，并在60℃加熱該混合物2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在丙酮中，真空蒸發(fā)溶劑，從乙酸乙酯/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到2.6克所需產(chǎn)物。熔點=240-242℃。制備2.214-(乙酰氧甲基)-4-苯基哌啶在室溫下，向2.91克制備2.20步驟C得到的化合物和1.31克三乙胺50毫升DCM中的溶液中加入0.785克乙酰氯，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將油狀殘余物溶解在20毫升三氟乙酸中，并在室溫攪拌該混合物10分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使水相堿化至pH11，用DCM萃取，有機相用水洗滌5次，并用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.6克所需產(chǎn)物。制備2.224-芐基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸鹽A)1-芐基-4-氯基甲酰哌啶在室溫下，向58.2克異哌啶甲酰胺(isonipecotamide)和69克碳酸鉀在275毫升DMF中的混合物中加入85.5克芐基溴，并在50℃攪拌反應混合物2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用DCM萃取，有機相用水洗滌，并用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)溶劑，從300毫升水中結(jié)晶并真空干燥后，得到62克所需產(chǎn)物。B)1-芐基-4-氰基哌啶將62克前一步驟得到的化合物和200毫升POCl3的混合物回流2小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用DCM萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。減壓蒸餾所得油，得到52克所需產(chǎn)物。在10Pa的沸點=120℃。C)1,4-二芐基-4-氰基哌啶將200毫升1.5M二異丙基氨基鋰的環(huán)己烷溶液在100毫升THF中稀釋，冷卻-50℃，滴加52克前一步驟得到的化合物在100毫升THF中的溶液，并在-50℃攪拌該混合物30分鐘。然后在-30℃至-25℃滴加51.3克芐基溴在100毫升THF中的溶液，并攪拌該混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從戊烷中結(jié)晶后，得到64克所需產(chǎn)物。D)4-(氨基甲基)-1,4-二芐哌啶在室溫下，向1.95克氫化鋰鋁在50毫升THF中的懸浮液中滴加14.5克前一步驟得到的化合物在50毫升THF中的溶液，然后使該混合物回流6小時。冷卻至室溫后，加入2毫升水、2毫升4N氫氧化鈉溶液和6毫升水。在硅藻土上濾出無機鹽，傾析濾液，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到14.7克所需產(chǎn)物。E)1,4-二芐基-4-[(甲酰氨基)甲基]哌啶在室溫下，向14.7克前一步驟得到的化合物在126毫升甲酸中的溶液中滴加42毫升乙酸酐，并在室溫攪拌該混合物3小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，通過加入凝氫氧化鈉溶液使其堿化至pH13，并用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到14.5克所需產(chǎn)物。F)1,4-二芐基-4-[(甲基氨基)甲基]哌啶在40℃，向5克氫化鋰鋁在100毫升THF中的懸浮液中滴加14.5克前一步驟得到的化合物在100毫升THF中的溶液，然后使該混合物回流4小時。冷卻至室溫后，加入5毫升水、5毫升4N氫氧化鈉溶液和15毫升水。在硅藻土上濾出無機鹽，傾析濾液，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到12.8克所需產(chǎn)物。G)1,4-二芐基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶在室溫下，向3克前一步驟得到的化合物和1.18克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克氯甲酸乙酯，并在室溫攪拌該混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙醚萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑，得到1.6克所需產(chǎn)物。H)4-芐基-4-[(乙氧羰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸鹽將1.6克前一步驟得到的化合物、0.66克苯磺酸、0.2克10％披鈀碳和30毫升甲醇的混合物在27℃和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液，得到1.44克所需產(chǎn)物。制備2.234-芐基-4-[(甲磺?；?N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸鹽A)1,4-二芐基-4-[(甲磺酰基-N-甲氨基)甲基]哌啶在室溫下，向3.2克制備2.22步驟F得到的化合物和1.26克三乙胺在50毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.26克甲磺酰氯，并在室溫攪拌該混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.8克所需產(chǎn)物。B)4-芐基-4-[(甲磺酰基-N-甲氨基)甲基]哌啶苯磺酸鹽將3.8克前一步驟得到的化合物、1.58克苯磺酸、0.8克10％披鈀碳和30毫升甲醇的混合物在室溫和一個大氣壓下氫化。在硅藻土上濾出催化劑，并真空濃縮濾液，從DCM/乙醚的混合物中結(jié)晶后，得到4.6克所需產(chǎn)物。制備2.244-芐基-4-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶鹽酸鹽A)1,4-二芐基-4-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶在室溫下，向3.2克制備2.22步驟F得到的化合物和1.2克三乙胺在40毫升1,2-二氯乙烷中的溶液中滴加1.12克N,N-二甲基氨基甲酰氯，并使該混合物回流4小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，并用乙醚萃取，有機相用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.6克所需產(chǎn)物。B)4-芐基-4-[(N′,N′-二甲基-N-甲基脲基)甲基]哌啶鹽酸鹽將3.6克前一步驟得到的化合物、3.1克甲酸銨和0.8克5％披鈀碳在50毫升甲醇的混合物攪拌1.5小時。濾出催化劑，并真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙醚溶液至pH為1，真空蒸發(fā)溶劑，得到3.2克所需產(chǎn)物。制備2.254-氨基甲?；?4-(嗎啉-4-基)哌啶A)1-芐基-4-氰基-4-(嗎啉-4-基)哌啶向5克1-芐基哌啶-4-酮和1.9克氰化鉀在50毫升乙醇/水的混合物(50/50；v/v)中的混合物中加入2.5毫升嗎啉，然后加入5.1克焦亞硫酸鈉，并在60℃加熱該混合物2小時。再加入2.5毫升嗎啉，并在室溫攪拌反應混合物過夜。加入水，壓出所形成的結(jié)晶產(chǎn)物，得到5.5克所需產(chǎn)物。B)1-芐基-4-氨基甲?；?4-(嗎啉-4-基)哌啶將14克前一步驟得到的化合物和50毫升95％硫酸的混合物在100℃加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入100克冰中，通過加入濃氫氧化銨溶液調(diào)節(jié)至pH7，用DCM萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/5；v/v至100/10；v/v)作洗脫劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到3.4克所需產(chǎn)物。C)4-氨基甲酰基-4-(嗎啉-4-基)哌啶向3.4克前一步驟得到的化合物在50毫升甲醇中的混合物中加入3.1克甲酸銨和0.8克5％披鈀碳，并在室溫攪拌該混合物2小時。在硅藻土上濾出催化劑，并真空蒸發(fā)濾液，從丙-2-醇中結(jié)晶后，得到2.2克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.03ppm:t:2H2.98ppm:s:3H3.78ppm:AB系統(tǒng):2H3.83ppm:t:2H4.1-4.8ppm:u:4H7.0-7.6ppm:u:8HD)3-芐基-5-[2-(4-芐基哌啶-1-基)乙基]5-(3,4-二氯苯基)四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮鹽酸鹽一水合物將1.6克4-芐基哌啶、1.7克前一步驟得到的化合物和0.6克碘化鉀在10毫升DMF中的混合物在60℃加熱2.5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到0.9克所需產(chǎn)物。熔點=122℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.9ppm:t:2H2.9-3.6ppm:u:4H3.8ppm:AB系統(tǒng):2H4.35ppm:s:2H5.45ppm:bs:1H7.1-7.8ppm:u:3H8.0-8.5ppm:u:3H8.9ppm:bs:1HC)3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3,4-二氯苯基-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮將3克前一步驟得到的化合物和0.7克三乙胺在50毫升DCM中的溶液冷卻至5℃，滴加0.66克甲磺酰氯在6毫升DCM中的溶液，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水、2N鹽酸溶液、水、5％碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.4克所需產(chǎn)物。D)3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]-5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(4-苯基哌啶-1-基)乙基]四氫-2H-1,3-噁嗪-2-酮鹽酸鹽半水合物將0.32克4-苯基哌啶、1克前一步驟得到的化合物和0.28克碘化鉀在5毫升DMF中的混合物在60℃加熱3小時。冷卻后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH混合物(98/2；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到0.22克所需產(chǎn)物。熔點=174℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.9ppm:mt:2H2.7-3.3ppm:mt:2H3.65ppm:AB系統(tǒng):2H4.0ppm:AB系統(tǒng):H4.3ppm:t:1H4.45ppm:AB系統(tǒng):2H7.0-7.6ppm:u:11H該化合物還可以采用下述方法制備。A′)4-芐基-6-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羥基乙基)嗎啉-3-酮在室溫下，將6克制備1.4得到的化合物和1.87克叔丁酸鉀在100毫升THF中的混合物攪拌2小時，然后緩緩加入2.85克芐基溴，并使反應混合物回流3小時。真空濃縮，將殘余物溶解在pH2的緩沖液中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。將所得產(chǎn)物溶解在甲醇中，加入1.3克氫氧化鋰一水合物，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v)作洗脫劑，得到4.6克所需產(chǎn)物。B)4-芐基-6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉-3-酮將0.65克前一步驟得到的化合物和0.34克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，加入0.25克甲磺酰氯。添加完成后，真空濃縮反應混合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.71克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)4-芐基-6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]嗎啉-3-酮鹽酸鹽半水合物將0.7克前一步驟得到的化合物、0.378克4-羥基-4-苯基哌啶和0.8克碳酸鉀在5毫升乙腈中的混合物回流4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.43克所需產(chǎn)物。熔點=160-162℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.3ppm:mt:2H3.55ppm:AB系統(tǒng):2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-7.8ppm:u:17HB)6-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羥基乙基)-4-(4-苯基芐基)嗎啉-3-酮將1.1克前一步驟得到的化合物和2毫升濃氫氧化鈉溶液在20毫升甲醇中的混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.84克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.85ppm:mt:2H2.7-3.3ppm:mt:2H3.5ppm:AB系統(tǒng):2H3.95ppm:AB系統(tǒng):2H4.35ppm:t:1H4.4ppm:AB系統(tǒng):2H7.0-7.6ppm:u:12HC)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-(4-苯基芐基)嗎啉-3-酮在室溫下，向0.84克前一步驟得到的化合物和0.223克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中加入0.252克甲磺酰氯。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.89克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-(4-苯基芐基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽一水合物將0.89克前一步驟得到的化合物、0.875克4-羥基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和0.483克碳酸鉀在2毫升DMF中的混合物在80-100℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/2；v/v至100/5；v/v)作梯度洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.45克所需產(chǎn)物。熔點=143-150℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.4ppm:mt:2H4.05ppm:AB系統(tǒng):2H4.15-4.6ppm:u:4H4.75ppm:AB系統(tǒng):2H7.3-8.2ppm:u:11HB)6-(3,4-二氯苯基)-6-(2-羥基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮將1.8克前一步驟得到的化合物和4毫升濃氫氧化鈉溶液在30毫升甲醇中的混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫繼續(xù)攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.1克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.0ppm:t:2H2.9-3.45ppm:mt:2H3.9ppm:AB系統(tǒng):2H4.2ppm:AB系統(tǒng):2H4.45ppm:t:1H4.7ppm:AB系統(tǒng):2H7.1-8.2ppm:u:6HC)6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮在室溫下，向1.1克前一步驟得到的化合物和0.22克三乙胺在30毫升DCM中的溶液中加入0.25克甲磺酰氯，并攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.2克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)氯化6-(3,4-二氯苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮一水合物將1.2克前一步驟得到的化合物和0.45克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在4毫升DMF中的混合物在100℃加熱1小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用DCM萃取，有機相用2N鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/iso ether/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到0.9克所需產(chǎn)物。熔點=160℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.95ppm:mt:2H2.8-4.8ppm:u:9H6.8-7.9ppm:u:8HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉將1.2克前一步驟得到的化合物和0.637克三乙胺在50毫升DCM中的溶液加熱至60℃，滴加0.414克甲磺酰氯在10毫升DCM中的溶液，并在60℃攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚混合物(50/50；v/v)萃取，有機相用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)嗎啉鹽酸鹽一水合物將1克前一步驟得到的化合物、1克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和1克碳酸鉀在10毫升乙腈和5毫升DMF中的混合物回流4小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.4克所需產(chǎn)物。熔點=184-187℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.2ppm:d:6H1.8ppm:t:2H2.8-4.8ppm:u:11H6.4-7.8ppm:u:7HB)2-(3,4-二氯苯基)-4-[(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉在室溫下，向0.25克前一步驟得到的化合物和0.061克三乙胺在10毫升DCM中的溶液中加入0.69克甲磺酰氯，并攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.285克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)氯化2-(3,4-二氯苯基)-4-[(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]嗎啉一水合物將0.28克前一步驟得到的化合物和0.15克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在2毫升DMF中的混合物在100℃加熱1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用DCM萃取，有機相用水、10％鹽酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從丙酮/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到0.17克所需產(chǎn)物。熔點=125-130℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.9-2.2ppm:u:4H3.1-4.6ppm:u:9H7.0-7.9ppm:u:8HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-[3-(甲磺酰氧)丙基]嗎啉將1.7克前一步驟得到的化合物和0.52克三乙胺在30毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，加入0.6克甲磺酰氯并攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)嗎啉鹽酸鹽一水合物將1.7克前一步驟得到的化合物、2.18克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和2.5克碳酸鉀在10毫升DMF和10毫升乙腈中的混合物回流3小時。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH為1，壓出所形成的沉淀，得到1克所需產(chǎn)物。熔點=170-173℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.6ppm:mt:2H3.5-4.0ppm:AB系統(tǒng):2H4.2-4.7ppm:u:4H7.2-8.0ppm:u:13HB)3-芐基-5-(3,4-二氯苯基)-5-(2-羥基乙基)噁唑烷-2-酮將0.9克前一步驟得到的化合物和0.5毫升濃氫氧化鈉溶液在30毫升甲醇和15毫升DCM中的混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)3-芐基-5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]噁唑烷-2-酮在室溫下，向0.7克前一步驟得到的化合物和0.21克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.76克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)3-芐基-5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]噁唑烷-2-酮鹽酸鹽將0.76克4-羥基-4-苯基哌啶和0.282克碘化鉀在2毫升DMF中的混合物在50-60℃加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/2；v/v至100/3；v/v)作梯度洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，壓出所形成的沉淀，得到0.36克所需產(chǎn)物。熔點=223-225℃。
在DMS0-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.2ppm:mt:2H3.0-3.55ppm:mt:2H3.57-3.9ppm:AB系統(tǒng):2H4.35-4.7ppm:u:3H7.3-8.1ppm:u:6HB)5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]噁唑烷-2-酮在室溫下，向0.95克前一步驟得到的化合物和0.21克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.24克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)氯化5-(3,4-二氯苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]噁唑烷-2-酮二水合物將0.46克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.1克前一步驟得到的化合物在2毫升DMF中的混合物在60℃加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用DCM萃取，有機相用水、飽和氯化鈉溶液、2N鹽酸溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到0.6克所需產(chǎn)物。熔點=127-130℃(分解)。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.1-1.9ppm:u:4H2.1-5.1ppm:u:12H7.1-8.5ppm:u:8HC)3-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-苯甲酰-3-(3,4-二氯苯基)-4-甲基哌嗪二鹽酸鹽半水合物向0.8克前一步驟得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.78毫升三乙胺，然后將該混合物冷卻至-20℃，并滴加0.25毫升甲磺酰氯。攪拌反應混合物10分鐘，然后用水和10％碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥并過濾。向濾液中加入1.5克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽，并真空濃縮該混合物。將殘余物溶解在10毫升DMF中，加入1.5克碳酸鉀，并在80℃加熱反應混合物2.5小時。冷卻后，將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用1N氫氧化鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(93/7；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中，壓出所形成的沉淀，得到0.86克所需產(chǎn)物。熔點=210℃(分解)。
向1克制備1.9得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.57毫升三乙胺，然后加入0.52克3-異丙氧基苯基乙酸和1.3克BOP。在室溫攪拌該混合物15分鐘，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水、1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(50/50；v/v)作洗脫劑，得到1.1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)3-(3,4-二氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-1-[(3-異丙氧基苯基)乙酰]-4-甲基哌嗪鹽酸鹽向1.1克前一步驟得到的化合物在15毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH1，將反應混合物在室溫放置2.5小時。真空濃縮，將殘余物溶解在乙醚中，壓出所形成的沉淀并干燥，得到1.05克所需產(chǎn)物。C)氯化3-(3,4-二氯苯基)-1-[(3-異丙氧基基)乙酰]-4-甲基-3-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]哌嗪鹽酸鹽向1.05克前一步驟得到的化合物在15毫升DCM中的溶液中加入0.8毫升三乙胺，然后將該混合物冷卻至-20℃，滴加0.22毫升甲磺酰氯。5分鐘后，用水和10％碳酸鈉溶液洗滌反應混合物，有機相用硫酸鎂干燥并過濾。然后向濾液中加入1克4-苯基奎寧環(huán)，并真空濃縮該混合物。將殘余物溶解在1毫升DMF中，并在80℃加熱1小時。冷卻至室溫后，用DCM稀釋反應混合物，用2N鹽酸溶液洗滌2次，并用飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在iso ether中，壓出所形成的沉淀，得到1.05克所需產(chǎn)物。熔點=168℃(分解)。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.3ppm:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng):2H3.9-4.4ppm:u:4H4.5ppm:s:2H7.0-8.0ppm:u:13HB)4-芐基-6-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羥基乙基)嗎啉-3-酮將0.6克前一步驟得到的化合物和0.5毫升濃氫氧化鈉溶液在10毫升甲醇中的混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮反應混合物，將殘余物溶解在乙酸乙酯中，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.42克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)4-芐基-6-(3,4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉-3-酮在室溫下，向0.42克前一步驟得到的化合物和0.146克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.137克甲磺酰氯，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.49克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-芐基-6-(3,4-二氟苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽半水合物將0.49克前一步驟得到的化合物、0.94克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和0.48克碳酸鉀在1毫升DMF中的混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH為1，壓出所形成的沉淀，得到0.5克所需產(chǎn)物。熔點=273-275℃。實施例26氯化6-(3,4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮二水合物A)6-[2-(苯甲酰氧)乙基]-6-(3,4-二氟苯基)-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮在室溫下，將1克制備1.10得到的化合物和0.32克叔丁酸鉀在20毫升THF中的混合物攪拌1小時，然后加入0.735克3,5-二(三氟甲基)芐基氯，并使反應混合物回流5小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)6-(3,4-二氟苯基)-6-(2-羥基乙基)-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮將前一步驟得到的化合物溶解在15毫升甲醇中，加入0.235克氫氧化鋰一水合物，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silicaH上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v)作洗脫劑，得到0.84克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.95ppm:t:2H2.95-3.5ppm:mt:2H3.95ppm:AB系統(tǒng):2H4.25ppm:AB系統(tǒng):2H4.5ppm:t:1H4.7ppm:AB系統(tǒng):2H7.0-8.2ppm:u:6HC)6-(3,4-二氟苯基)-6-[2-(甲磺?；?乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮在室溫下，向0.8克前一步驟得到的化合物和0.2克三乙胺在15毫升DCM中的溶液中加入0.22克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.9克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)氯化6-(3,4-二氟苯基)-6-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-4-[3,5-二(三氟甲基)芐基]嗎啉-3-酮二水合物將0.9克前一步驟得到的化合物和0.38克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在2毫升DMF中的混合物在80℃加熱4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用2N鹽酸溶液、水、飽和氯化鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.41克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.0-2.6ppm:u:8H2.7-3.7ppm:u:8H3.9ppm:AB系統(tǒng):2H4.1-5.1ppm:u:4H7.0-8.2ppm:u:11H
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.95ppm:mt:2H2.8-4.9ppm:u:9H
6.8-7.8ppm:u:8HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉在室溫，向0.5克前一步驟得到的化合物和0.17克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中滴加0.19克甲磺酰氯在5毫升DCM中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.56克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)2-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)嗎啉鹽酸鹽一水合物將0.56克前一步驟得到的化合物、1克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和0.7克碳酸鉀在2毫升DMF中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH為1，并真空濃縮，從乙醇/乙醚混合物中結(jié)晶后，得到0.4克所需產(chǎn)物。熔點=179-182℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.2ppm:mt:2H3.0-3.55ppm:mt:2H3.75ppm:AB系統(tǒng):2H4.4-4.6ppm:u:3H7.1-8.2ppm:u:6HB)5-(3,4-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]噁唑烷-2-酮在室溫，向1.3克前一步驟得到的化合物和0.3克三乙胺在20毫升DCM中的溶液中加入0.34克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.1克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。C)氯化5-(3,4-二氟苯基)-5-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]-3-[3,5-二(三氟甲基)芐基]噁唑烷-2-酮1.5水合物將0.46克4-苯基-4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷和1.1克前一步驟得到的化合物在2毫升DMF中的混合物在60℃加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用DCM萃取，有機相用水、飽和氯化鈉溶液、2N鹽酸溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到0.6克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.1ppm:mt:6H2.7ppm:t:2H2.85-4.0ppm:u:10H4.6ppm:AB系統(tǒng):2H7.1-8.2ppm:u:11H
向1.45克制備1.13得到的化合物在20毫升THF中的溶液中加入0.5克叔丁酸鉀，并在室溫攪拌該混合物1小時。然后加入0.48毫升芐基溴，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上進行色譜純化，用庚烷、然后用庚烷/乙酸乙酯的混合物(40/60；v/v)作洗脫劑，得到1.5克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。B)1-芐基-4-(3,4-二氯苯基)-4-(2-羥基乙基)-3-甲基咪唑烷-2-酮向1.5克前一步驟得到的化合物在20毫升甲醇中的溶液中加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH1，在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，將殘余物溶解在甲醇中，真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到1.05克所需產(chǎn)物。熔點=118℃。C)1-芐基-4-(3,4-二氯苯基)-4-[2-(甲磺酰氧)乙基]-3-甲基咪唑烷-2-酮將0.5克前一步驟得到的化合物和0.34毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，加入0.17毫升甲磺酰氯，并攪拌反應混合物15分鐘。用水洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)4-[2-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)乙基]-1-芐基-4-(3,4-二氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮鹽酸鹽將前一步驟得到的化合物、0.8克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和0.8克碳酸鉀在5毫升DMF中的混合物在80℃加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(95/5；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，并真空濃縮，從iso ether中結(jié)晶后，得到0.3克所需產(chǎn)物。熔點=206℃。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:0.9-2.1ppm:u:4H3.3ppm:q:2H3.7ppm:AB系統(tǒng):2H4.15ppm:AB系統(tǒng):2H4.4ppm:t:1H4.5ppm:AB系統(tǒng):2H7.1-7.8ppm:u:8HC)4-芐基-6-(3,4-二氯苯基)-6-[3-(甲磺酰氧)丙基]嗎啉-3-酮在室溫下，向0.9克前一步驟得到的化合物和0.288克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入0.316克甲磺酰氯，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.08克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。D)6-[3-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-基)丙基]-4-芐基-6-(3,4-二氯苯基)嗎啉-3-酮鹽酸鹽將1.08克前一步驟得到的化合物、1.4克4-乙酰氨基-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和1.3克碳酸鉀在5毫升DMF中的混合物在80℃加熱3小時。冷卻后，將反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH為1，真空蒸發(fā)溶劑，從乙醇/乙醚的混合物中結(jié)晶后，得到0.6克所需產(chǎn)物。熔點=151-153℃。D20=-4.7°(c=1；甲醇)B)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羥基乙基)嗎啉，(-)異構(gòu)體在室溫，向11.5克前一步驟得到的化合物在60毫升甲醇中的溶液中加入6.6克30％氫氧化鈉水溶液，并攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，將殘余物溶解在水中，用乙醚萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/1；v/v至100/5；v/v)作洗脫劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到8.4克所需產(chǎn)物。熔點=80℃。D20=-56.1°(c=1；甲醇)C)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉，(-)異構(gòu)體在室溫下，向1克前一步驟得到的化合物和0.3克三乙胺在25毫升DCM中的溶液中加入0.36克甲磺酰氯在3毫升DCM中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物30分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.05克所需產(chǎn)物。D20=-36.1°(c=1；甲醇)D)4-苯甲酰-2-(3，4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物，(-)異構(gòu)體將2克制備2.2得到的化合物溶解在水中，通過加入濃氫氧化鈉溶液使其堿化，用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.08克游離堿。將所得產(chǎn)物溶解在3毫升DMF中，加入0.95克前一步驟得到的化合物，并在80℃加熱3小時。冷卻后，將其倒入水中，壓出所形成的沉淀，并用水洗滌。將沉淀溶解在DCM中，有機相用10％氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH(100/1；v/v至100/7.5；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙醚溶液至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從DCM/戊烷混合物中結(jié)晶后，得到0.3克所需產(chǎn)物。熔點=168-172℃。D20=-22.2°(c=1；甲醇)實施例374-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽半水合物，(+)異構(gòu)體A)4-苯甲酰-2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3,4-二氟苯基)嗎啉，(+)異構(gòu)體將20克制備1.18得到的化合物((+)異構(gòu)體)和8毫升三乙胺在200毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，滴加6毫升苯甲酰氯，并攪拌反應混合物15分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水、1N鹽酸溶液和10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到22克所需產(chǎn)物，為油狀。D20=+4.7°(c=1；甲醇)B)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羥基乙基)嗎啉，(+)異構(gòu)體在室溫，將22克前一步驟得到的化合物、9毫升30％氫氧化鈉水溶液和200毫升95°乙醇的混合物攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌3次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，從乙醚/iso ether混合物中結(jié)晶后，得到13.7克所需產(chǎn)物。熔點=80℃。D20=+59.5°(c=1；甲醇)C)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉，(+)異構(gòu)體將1克前一步驟得到的化合物和0.45毫升三乙胺在10毫升DCM中的溶液冷卻至0℃，加入0.25毫升甲磺酰氯，并攪拌反應混合物15分鐘。用水和10％碳酸鈉溶液洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.2克所需產(chǎn)物，為油狀。D)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉鹽酸鹽半水合物，(+)異構(gòu)體將1.2克前一步驟得到的化合物、3克制備2.2得到的化合物和2克碳酸鉀在10毫升DMF中的混合物在80℃加熱3小時。將反應混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用1N氫氧化鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH(96/4；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液至pH1，真空蒸發(fā)溶劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到0.66克所需產(chǎn)物。D20=+22.2°(c=1；甲醇)
該化合物也可以按照實施例17步驟A所述方法制備。C)4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉在室溫，向3.1克前一步驟得到的化合物和0.95克三乙胺在50毫升DCM中的溶液中滴加1.07克甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物1小時。真空濃縮，殘余物用乙酸乙酯/乙醚的混合物(50/50；v/v)萃取，有機相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.7克所需產(chǎn)物，該產(chǎn)物直接使用。
該化合物也可以按照實施例17步驟B所述方法制備。D)4-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶-1-基)乙基]嗎啉鹽酸鹽一水合物將1.3克前一步驟得到的化合物、1.5克4-(嗎啉-4-基羰基氨基)-4-苯基哌啶對甲苯磺酸鹽和1.2克碳酸鉀在3毫升DMF中的混合物在100℃加熱3小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，壓出所形成的沉淀并真空干燥。沉淀物在silica H上進行色譜純化，用DCM/MeOH的混合物(100/2；v/v至100/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在最少量的DCM中，通過加入飽和氯化氫氣體的乙醚溶液酸化至pH1，真空濃縮，從isoether中結(jié)晶后，得到0.13克所需產(chǎn)物。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.8-4.0ppm:u:26H6.5ppm:s:1H6.9-7.8ppm:u:1 3H10.65ppm:s:1H實施例444-苯甲酰-2-(3,4-二氯苯基)-2-[2-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶-1-基]乙基]嗎啉二鹽酸鹽二水合物將1.3克實施例43步驟C得到的化合物、1.46克4-苯基-4-(吡咯烷-1-基氨基羰基)哌啶苯磺酸鹽和1.17克碳酸鉀在3毫升乙腈和5毫升DMF中的混合物在100℃加熱4小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機相用水洗滌2次，用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。沉淀物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(97/3；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物溶解在丙酮中，加入飽和鹽酸的乙醚溶液至pH1，壓出所形成的沉淀，得到1.01克所需產(chǎn)物。熔點=170-174℃。D20=+26.7°(c=1；甲醇)D20=+28.4°(c=1；甲醇)D20=+20.3°(c=1；甲醇)D20=+27.2°(c=1；甲醇)D20=-36.2°(c=1；甲醇)實施例514-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉富馬酸鹽A)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-(甲酰甲基)嗎啉在氮氣氛下，將0.32毫升草酰氯在7.3毫升DCM中的溶液冷卻至-78℃，滴加0.51毫升DMSO在3.5毫升DCM中的溶液，然后加入1克實施例27步驟A得到的化合物在7.5毫升DCM和0.7毫升DMSO中的溶液。在-60℃攪拌反應混合物30分鐘，然后加入2毫升三乙胺，并攪拌反應混合物，同時使溫度升至室溫。用1N鹽酸溶液、飽和碳酸鈉溶液和水洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到1.03克所需產(chǎn)物，為油狀。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.7-4.8ppm:u:8H7.0-8.0ppm:u:8H9.6ppm:s:1HB)4-苯甲酰-2-(3,4-二氟苯基)-2-[2-[4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶-1-基]乙基]嗎啉富馬酸鹽在室溫，向0.72克4-(N′,N′-二甲基脲基)-4-苯基哌啶(游離堿)和0.16毫升乙酸在10毫升甲醇中的溶液中加入1克前一步驟得到的化合物在10毫升甲醇中的溶液，并在室溫攪拌該混合物5分鐘。然后一次加入0.19克氰基硼氫化鈉在10毫升甲醇中的溶液，并在室溫攪拌反應混合物4小時。通過加入10％碳酸鈉溶液進行中和，用DCM萃取，有機相用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(96/4；v/v)作洗脫劑。將所得產(chǎn)物(1.1克)溶解在20毫升丙酮中，加入0.24克富馬酸，并在室溫攪拌該混合物1小時。壓出所形成的結(jié)晶，用丙酮、然后用乙醚洗滌，得到1.35克所需產(chǎn)物。熔點=204℃。
采用實施例34所述的方法，由實施例14步驟B得到的化合物和制備中所述的哌啶，制備下列表Ⅰ中比較的本發(fā)明化合物。
表Ⅰ 在DMSO-d6中，在200MHz，實施例57的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.6-3.7ppm:u:17H3.75-4.8ppm:u:6H7.0-7.6ppm:u:13H10.2-11ppm:2s:1H在DMSO-d6中，在200MHz，實施例58的質(zhì)子NMR圖譜δ:0.8-4.9ppm:u:30H7.0-7.8ppm:u:13H10.0ppm:s:1H在DMSO-d6中，在200MHz，實施例59的質(zhì)子NMR圖譜δ:1.1-3.8ppm:u:24H3.9-4.75ppm:u:4H6.9-7.7ppm:u:13H9.7ppm:s:1H
采用前一實施例所述的方法制備下列表Ⅱ中比較的本發(fā)明化合物。
表Ⅱ (a)采用實施例44所述的方法，由實施例43步驟C得到的化合物和制備2.16得到的游離堿形式的化合物，制備該化合物。(b)采用實施例51步驟B所述的方法，由實施例51步驟A得到的化合物和制備2.17得到的化合物(游離堿)，制備該化合物。色譜純化后，將所得產(chǎn)物溶解在DCM中，加入飽和鹽酸的乙醚溶液至pH1，并壓出所需的鹽酸鹽。(c)采用實施例51步驟B所述的方法，由實施例51步驟A得到的化合物和制備2.18得到的化合物(游離堿)，制備該化合物。色譜純化后，將所得產(chǎn)物溶解在飽和鹽酸的乙醚溶液中，并壓出所需的鹽酸鹽。
在DMSO-d6中、在200MHz、實施例65的質(zhì)子NMR圖譜δ:0.8-4.2ppm:u:28H；7.0-7.8ppm:u:8H；7.9-8.6ppm:2s:2H；10.4-11.6ppm:u:2H。
在DMSO-d6中，在200MHz，實施例67的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.0-4.2ppm:u:21H5.9ppm:mt:1H6.75ppm:s:1H7.0-7.8ppm:u:8H10.95ppm:s:1H。D20=+22.5°(c=1；甲醇)D20=+23.4°(c=1；甲醇)D20=+22.5°(c=1；甲醇)實施例71氯化2-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]嗎啉一水合物A)2-[2-(苯甲酰氧)乙基]-2-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(3-異丙氧基苯基)乙酰]嗎啉在室溫，向2.1克制備1.21得到的化合物、1.2克2-(3-異丙氧基苯基)乙酸和2.2毫升三乙胺在50毫升DCM中的溶液中加入3.2克BOP，并在室溫攪拌反應混合物15分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用1N鹽酸溶液、水和10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到3.2克所需產(chǎn)物，為油狀。B)2-(3,4-二氟苯基)-2-(2-羥基乙基)-4-[2-(3-異丙氧基苯基)乙酰]嗎啉將3.2克前一步驟得到的化合物、2毫升濃氫氧化鈉溶液和50毫升甲醇的混合物在室溫攪拌2小時。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.3克所需產(chǎn)物，為油狀。C)2-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-(甲磺酰氧)乙基]嗎啉向2.3克前一步驟得到的化合物在50毫升DCM中的溶液中加入0.93毫升三乙胺，然后加入0.51毫升甲磺酰氯，并在室溫攪拌反應混合物15分鐘。真空濃縮，殘余物用乙醚萃取，有機相用水和10％碳酸鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到2.7克所需產(chǎn)物，為油狀。D)氯化2-(3,4-二氟苯基)-4-[2-(3-異丙氧基苯基)乙酰]-2-[2-[4-苯基-1-氮鎓雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)乙基]嗎啉一水合物將1.3克前一步驟得到的化合物和0.72克4-苯基-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷在1.5毫升DMF中的混合物在90℃加熱5小時。冷卻至室溫后，將反應混合物倒入1N鹽酸溶液中，用DCM萃取，有機相用1N鹽酸溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在silica H上進行色譜純化，用DCM、然后用DCM/MeOH的混合物(90/10；v/v)作洗脫劑，從iso ether中結(jié)晶后，得到0.38克所需產(chǎn)物。熔點=136℃(分解)。
在DMSO-d6中，在200MHz的質(zhì)子NMR圖譜δ:2.0-2.5ppm:u:8H；2.55-4.6ppm:u:16H；7.0-8.0ppm:u:12H。
權利要求
1．對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅩ)化合物 其中-m為2或3；-Ar1是未取代的苯基或者被選自鹵原子、羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和亞甲基二氧基的取代基一取代或多取代的苯基，所述取代基可以相同或不同；未取代或者被鹵原子取代的噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的苯并噻吩基；未取代或者被鹵原子取代的萘基；未取代或者被(C1-C4)-烷基或芐基N-取代的吲哚基；未取代或者被鹵原子取代的咪唑基；未取代或者被鹵原子取代的吡啶基；或者聯(lián)苯基；-E是氫或O-保護基；-L是氰基或氨基甲基；-D是選自下列的基團 -G是氫或O-保護基；-M是氫或N-保護基；以及-R1為氫或(C1-C4)烷基。
2．權利要求1的對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅩ)化合物其中D為-CH2-OH。
3．權利要求1的對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅩ)化合物其中D為-O-G-,G如權利要求1中定義。
4．權利要求1的對映體純的或者如果L是氨基甲基的外消旋體形式的式(ⅩⅩⅩⅩ)化合物其中D為 其中-M和R1如在權利要求1中定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物:其中:－A是選自下列基團的二價基團:A
文檔編號A61P25/28GK1321634SQ01116340
公開日2001年11月14日 申請日期2001年4月11日 優(yōu)先權日1995年1月30日
發(fā)明者X·埃蒙德斯-奧特, I·格羅斯萊瑟, P·格尤爾, V·普羅伊托, D·宛·布羅克 申請人:薩諾費合成實驗室