專利名稱：氨甲基－苯基－環(huán)己酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物以及它們的制備方法，所述氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物在制藥方面的應(yīng)用以及包含氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的藥物。
慢性或非慢性疼痛的治療在醫(yī)學(xué)中極為重要。全世界都需要對(duì)患者適宜且高度有效的靶向治療慢性和非慢性疼痛的疼痛療法，這種靶向治療對(duì)患者而言是成功且令人滿意的疼痛療法。近年來應(yīng)用止痛藥領(lǐng)域和傷害感受基礎(chǔ)研究方面出版的科學(xué)專著已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)例如嗎啡在治療重度和極重度疼痛方面十分有效。但由于已知的副作用，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘、上癮、依賴性和產(chǎn)生耐受性，使得其應(yīng)用受到限制。因此只有在特別的安全預(yù)防措辭下(例如特殊的處方規(guī)定)才能長期或較大劑量施用它們(Goodman，Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York 1990)。另外，它們對(duì)有些疼痛(特別是神經(jīng)疼痛情形)顯示出較低活性。
鹽酸曲馬朵-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽-是另一類治療重度疼痛的已知治療物。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用的鎮(zhèn)痛藥中占有特殊的位置，因?yàn)檫@一活性化合物能夠?qū)μ弁串a(chǎn)生強(qiáng)抑制作用且無阿片樣物質(zhì)的已知副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993))，曲馬朵的對(duì)映體以及曲馬朵代謝物的對(duì)映體均參與鎮(zhèn)痛作用(J.Pharmacol.Exp.Ther.260，275(1992))。不用說，曲馬朵同樣不存在有副作用。
取代的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物早已記載于DE 195 25 137A1(Grünenthal GmbH)內(nèi)，例如記載在德國專利申請(qǐng)198 30 105.7-44(Grnenthal GmbH)中。然而，這些化合物始終為合成前體，不能稱作藥物活性化合物，或說成具有鎮(zhèn)痛活性。
本發(fā)明的基本目的是提供具有鎮(zhèn)痛作用且適于治療疼痛的物質(zhì)。而且這些物質(zhì)應(yīng)當(dāng)具有盡可能低的副作用，例如惡心、嘔吐、依賴性、呼吸抑制或便秘。
這一目的由本發(fā)明的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明因此提供了其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8取代，其中R8選自
H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH-CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
另一方面，本發(fā)明不要求·這些化合物，其中X＝OH，R2＝H，R3和R4＝CH3，同時(shí)R1為R5，其中R5＝OR7，其中R7＝H，CH3或未取代的或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，或者R5＝OC(O)OR7，其中R7＝C1-C5-烷基，或者R5＝OC(O)R7，其中R7＝C1-5-烷基，NH-C6H4-C1-3-烷基，C6H4-OC(O)C1-3-烷基，C6H4-CH2-N(C1-4-烷基)2，C6H4-CH2-(N-4-嗎啉代)或CHZ′-NHZ″，其中Z′與Z″相同或不同，并且選自H或C1-6-烷基，·或這些化合物，其中X＝H，或按照式Ia在碳原子A與碳原子B之間形成雙鍵，R2＝H，R3和R4＝C1-6-烷基，芳基或C3-7-環(huán)烷基，同時(shí)R1為H，C1-6-烷氧基，O-C3-7-環(huán)烷基，O-芳基或O-雜環(huán)基。
關(guān)于烷基、鏈烯基、炔基和環(huán)烷基以及“相應(yīng)的雜環(huán)基”，其中的術(shù)語“取代的”在本發(fā)明上下文中應(yīng)理解為是指氫基被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，多取代的基團(tuán)應(yīng)理解為是指在不同或相同的原子上被取代一次以上的基團(tuán)，例如在同一碳原子上取代三次，如CF3的情形，或者在不同的位置取代三次，例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2-的情形。
而且，-C(O)-表示 這同樣適用于-C(S)-或-S(O)-和-S(O2)-。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C1-C8-烷基”或“C1-C10-烷基”分別表示含有1至8或10個(gè)碳原子的烴類?？商峒暗膶?shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷或正癸烷。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C1-C18-烷基”表示含有1-18個(gè)碳原子的烴類?？商峒暗膶?shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁烷、仲丁基、叔丁基、正戊烷、新戊基、正丁烷、仲丁基、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷、正癸烷、正-十一烷、正-十二烷、正-十三烷、正-十四烷，正-十五烷，正-十六烷，正-十七烷或正-十八烷，它們是未取代的或單或多取代的。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C2-C10-鏈烯基”或“C2-C10-炔基”或“C2-C18-鏈烯基”或“C2-C18-炔基”分別表示含有2-8個(gè)或2-18個(gè)碳原子的烴類?？商峒暗膶?shí)例為丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基或辛烯基，它們各自是未取代的或單-或多取代的，或者丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基或辛炔基，它們各自是未取代的或單-或多取代的。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“C3-C7-環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烴?？商峒暗膶?shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己烯基或環(huán)庚烯基，它們是飽和或不飽和的以及未取代的或單或多取代的。在本發(fā)明上下文中，“相應(yīng)的雜環(huán)基”應(yīng)理解為是指環(huán)中一個(gè)碳原子被S、O或N取代的C3-C7-環(huán)烷基。其可提及的實(shí)例為吡咯烷、吡喃、硫戊環(huán)、哌啶或四氫呋喃。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“烷基芳基”表示被至少C1-C10-亞烷基取代的芳基，術(shù)語芳基和烷基具有上述相同含義。在該基團(tuán)中，可特別提及芐基。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“雜芳基”表示5-或6-元芳族化合物，它們可任選地具有稠合環(huán)系，并且含有一個(gè)或兩個(gè)選自氮、氧和/或硫的雜原子。在該基團(tuán)中，可提及的實(shí)例為呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、酞嗪或喹唑啉。
就芳基、烷基芳基或雜芳基而言，在本發(fā)明上下文中，單-或多取代應(yīng)理解為表示環(huán)系在一個(gè)或多個(gè)不同原子上被F、Cl、Br、I、NH2、SH、OH、CF3；單-或多取代的或未取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C8-鏈烯基、C2-C8-炔基；或芳基(特別是苯基)所取代。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語“與生理上可耐受的酸形成的鹽”應(yīng)理解為表示特定的活性化合物與生理上可耐受的無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，特別是當(dāng)用于人和/其它哺乳動(dòng)物的情況下更是如此。特別優(yōu)選鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，在優(yōu)選的式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中，R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基，OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3，C(O)OC2H5或苯基，而R2、X、R3和R4則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進(jìn)一步優(yōu)選的式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中，R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；而R1、X、R3和R4則具有上面早已描述的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進(jìn)一步優(yōu)選的式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中，R1和R2具有不同含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以被單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代(其中后兩個(gè)取代基可以是未取代的或單或多取代的)，特別是被OCH3取代。
根據(jù)本發(fā)明，在同樣優(yōu)選的式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中，X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；而R1，R2，R3和R4則具有上面早已定義的含義之一。
根據(jù)本發(fā)明，在進(jìn)一步的式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物中R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基，而R1，R2和X則具有上面早已定義的含義之一。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明上面早已描述的式Ia或其中X＝H的式I的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的方法，即在室溫下使式II化合物與酸(優(yōu)選鹽酸、甲酸或乙酸)反應(yīng) 其中如上所述R15具有與R3相應(yīng)的含義，R16具有與R4相應(yīng)的含義，R17具有與R1相應(yīng)的含義以及R18具有R2相應(yīng)的含義。式Ia產(chǎn)物然后純化作為終產(chǎn)物，或者利用催化活化氫氫化而生成其中X＝H的式I產(chǎn)物，隨后純化。氫化優(yōu)選采用吸附在載體如活性炭上的鉑或鈀作為催化劑在乙酸乙酯或C1-C4-烷基醇中，于0.1-10巴壓力和/或20℃-80℃的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明前面已經(jīng)描述過的其中X≠H的式I氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的方法，即在0℃-5℃溫度下使式II化合物與酸(優(yōu)選鹽酸、甲酸或乙酸)反應(yīng) 其中如上所述R15具有與R3相應(yīng)的含義，R16具有與R4相應(yīng)的含義，R17具有與R1相應(yīng)的含義以及R18具有R2相應(yīng)的含義。其中X＝OH且R15-R18保持不變的式I產(chǎn)物然后可以作為終產(chǎn)物進(jìn)行純化，或者進(jìn)行進(jìn)一步的加工。如果要將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為X為F，Cl，Br，I或CF3的化合物，可以用已知方法將X所示的OH基團(tuán)轉(zhuǎn)換為F或Cl或Br或I或CF3。如果要將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中X為OR13(其中R13具有上面早已定義的含義)的化合物，可以用下述式III鹵化物醚化X所示的OH基團(tuán)R19ClIII其中R19具有類似于R13的含義。如果要將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其中X為O-S(O2)-C6H4-CH3或OC(O)R13(其中R13具有上面早已定義的含義)的化合物，可以用下面的式IV酰氯或Cl-S(O2)-C6H4-CH3酯化X所示的OH基團(tuán)R20COClIV其中R20具有類似于R13的含義。最后純化終產(chǎn)物。
本發(fā)明還提供了上述方法中式II原料的制備方法。在該方法中，3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮 首先與式V的亞胺鎓鹽或與醛和式VI胺反應(yīng) R15R16NH V VI VII如上所述，其中R15具有與R3相應(yīng)的含義，R16具有R4的相應(yīng)含義。
按此方法得到的曼尼希堿然后與式VII有機(jī)金屬化合物在-70℃至60℃的溫度下反應(yīng)，其中Z代表MgCl，MgBr，MgI或鋰，并且如上所述R17具有R1的相應(yīng)含義以及R18具有R2的相應(yīng)含義。該反應(yīng)用的優(yōu)選溶劑為乙醚或四氫呋喃。與式VII格利雅化合物的反應(yīng)可以在加有或不加夾帶劑(entraining reagent)的情形下進(jìn)行。如果使用夾帶劑，優(yōu)選1，2-二溴乙烷。
其中Z代表MgCl，MgBr或MgI的式VII格利雅化合物主要從市場上購得，但也可以由式VIII鹵化物與鎂反應(yīng)制備，其中式VIII化合物中的A代表Cl，Br或I，并且如上所述R17具有R1的相應(yīng)含義，而R18則具有R2的相應(yīng)含義。其中Z代表Li的式VII有機(jī)鋰化合物可以通過其中A代表Cl，Br或I的式VIII鹵化物與例如正丁基鋰/己烷溶液的鹵素-鋰交換反應(yīng)制得。 在所述反應(yīng)條件下OH、SH和NH2基團(tuán)可能會(huì)發(fā)生不希望的副反應(yīng)。為此優(yōu)選采用保護(hù)基對(duì)這些基團(tuán)加以保護(hù)，或者在NH2的情形下可以用NO2代替，并且在純化前的最后一步反應(yīng)中除去保護(hù)基，或者還原NO2基團(tuán)。本申請(qǐng)因此還提供了改進(jìn)的上述方法，其中在式II-VII，以及任選的VIII的R15-R20中，至少一個(gè)OH基團(tuán)被OSi(Ph)2叔丁基基團(tuán)取代，至少一個(gè)SH基團(tuán)被S-對(duì)-甲氧基芐基取代和/或至少一個(gè)NH2基團(tuán)被NO2基團(tuán)取代，并且在全部反應(yīng)步驟結(jié)束之后和終產(chǎn)物純化之前，利用四丁基氟化銨在四氫呋喃中除去至少一個(gè)OSi(Ph)2叔丁基基團(tuán)，和/或至少一個(gè)對(duì)-甲氧基芐基基團(tuán)用金屬胺(優(yōu)選氨基鈉)除去，和/或至少一個(gè)NO2被還原為NH2基團(tuán)。
此外，羧酸或硫代羧酸基團(tuán)在所述反應(yīng)條件的某些情形下是不穩(wěn)定的，因此優(yōu)選采用其甲酯進(jìn)行反應(yīng)，隨后在全部反應(yīng)步驟結(jié)束之后但在純化之前利用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下水解過程產(chǎn)物。本發(fā)明因此還提供了一種改進(jìn)的上述方法，其中在全部反應(yīng)步驟結(jié)束之后但在作為終產(chǎn)物純化之前，將帶有至少一個(gè)C(O)OCH3，OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團(tuán)的過程產(chǎn)物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
各反應(yīng)步驟中得到的化合物采用結(jié)晶或柱色譜方法純化。
式I或Ia的化合物可采用本領(lǐng)域已知的方法利用生理上可耐受的酸轉(zhuǎn)化為它們的鹽，這些酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸，富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。鹽的形成優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，如二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷/水溶液特別適于制備鹽酸鹽。
本發(fā)明的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物是毒理學(xué)安全的，因此它們適合用作藥物中的藥物活性化合物。
本發(fā)明因此還提供了藥物，其含有至少一種以其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式存在的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物作為活性化合物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；
或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
優(yōu)選的藥物為這些，其中包括至少一種通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物 其中，彼此獨(dú)立R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基，OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3或C(O)OC2H5，或苯基，和/或R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；和/或R1和R2具有不同的含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以是單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代(其中后兩個(gè)取代基可以是未取代的或單或多取代的)，特別是被OCH3取代。和/或X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；或者R3和R4一起形成C3-C7環(huán)烷基，其為飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的，和/或R1，R2，X，R3和/或R4具有上面早已定義的含義之一。
本發(fā)明特別優(yōu)選的藥物包含至少一種選自如下的游離堿或與生理上可耐受的酸所成鹽(特別是鹽酸鹽)形式的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物作為活性化合物·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，或·4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，·4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-萘-2-基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-萘-2-基-環(huán)己酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-聯(lián)苯-4-基-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮；·3-(3-二氟甲基-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，4-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氯-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮。
本發(fā)明的藥物除了含至少一種氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物外，還含有載體、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑和/或粘合劑，并且可以以注射液、滴劑或果汁劑(juices)的液態(tài)藥物劑型或以顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、膠囊劑、膏藥或氣霧劑的半固態(tài)藥物劑型的形式給用。輔助物質(zhì)及其用量的選擇取決于藥物是通過口服、經(jīng)口、腸胃外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)頰、直腸途徑還是局部途徑(例如用于皮膚、粘膜或眼睛感染)給藥。片劑、包衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、果汁劑以及糖漿劑形式制劑都適合口服給藥，而溶液、懸浮液、易再組干粉制劑和噴霧劑則適合非腸道給藥、局部給藥和吸入給藥。本發(fā)明氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的溶解藥庫形式或貼劑形式(其中任選加有促透皮制劑)，是合適的透皮給藥制劑?？梢钥诜蛲钙そo藥的制劑形式能夠以延遲方式釋放氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物。給予患者的活性化合物的量隨患者體重、給藥方式、疾病癥狀與嚴(yán)重程度而變。通常給予50-500mg/kg的至少一種氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物。
氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物優(yōu)選用于疼痛的治療，因此，本發(fā)明還提供了至少一種以其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式存在的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-
或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；
芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
令人驚奇的是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物還非常適合于其它適應(yīng)征，特別是適合用于治療尿失禁、瘙癢和/或腹瀉，以及其它適應(yīng)癥。本申請(qǐng)因此還提供了至少一種以其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式存在的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物在制備用于治療炎癥性和變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癲癇，特別是尿失禁、瘙癢和/或腹瀉的藥物方面的應(yīng)用 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自
H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
本發(fā)明優(yōu)選至少一種通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的用途 其中，彼此獨(dú)立R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基，OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3或C(O)OC2H5，或苯基，和/或R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；和/或R1和R2具有不同的含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以是單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代(其中后兩個(gè)取代基可以是未取代的或單或多取代的)，特別是被OCH3取代。和/或X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；或者R3和R4一起形成C3-C7環(huán)烷基，其為飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的，和/或R1，R2，X，R3和/或R4具有上面早已給出的含義之一。特別優(yōu)選至少一種選自如下的游離堿形式或與生理上可耐受的酸所成鹽(特別是鹽酸鹽)形式的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的用途·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，或·4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，·4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-萘-2-基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-萘-2-基-環(huán)己酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-聯(lián)苯-4-基-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮；·3-(3-二氟甲基-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，4-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氯-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮。
本發(fā)明用下列實(shí)施例進(jìn)一步說明，但不局限于此。實(shí)施例下列實(shí)施例說明本發(fā)明化合物及其制備，以及采用這些化合物進(jìn)行的活性研究。
下述技術(shù)情報(bào)廣泛適用所制備化合物的產(chǎn)率不是最佳收率.
所有溫度均未經(jīng)校正。
使用Em Merck，Darmstadt生產(chǎn)的硅膠60(0.04 0-0.063mm)作為柱色譜的固定相。
薄層色譜研究用E.Merck，Darmstadt生產(chǎn)的HPTLC預(yù)涂板(硅膠60 F 254)進(jìn)行。
所有色譜研究用的流動(dòng)相混合比始終是指體積/體積。
“醚”一詞表示乙醚。
除另有說明外，使用沸點(diǎn)范圍50℃-70℃的石油醚。實(shí)施例1外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮](化合物1)和4-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮(化合物6) 步驟13，3-二甲基1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮 向3,000ml二氯甲烷中加入448.5g 1，3-環(huán)己二酮、416g 2，2-二甲基-1，3-丙二醇和12g對(duì)-甲苯磺酸，利用脫水器加熱回流混合物24小時(shí)。待反應(yīng)結(jié)束時(shí)冷卻混合物到室溫，加入2000ml 32％氫氧化鈉溶液。分相，有機(jī)相先用碳酸氫鈉溶液(44.4g碳酸氫鈉/850ml水)洗滌，然后再用350ml水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后真空除去溶劑。從而得到345g(理論收率的50％)3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮。步驟29-二甲氨基甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]-十一烷-8-酮 取345g 3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮溶于1900ml分析級(jí)乙腈。冷卻混合物到0℃，然后加入140g N，N-二甲基亞甲基亞胺氯化鎓和一滴乙酰氯。0℃攪拌混合物6小時(shí)。室溫下靜置反應(yīng)混合物過夜。抽濾析出的白色固體物，用丙酮洗滌，進(jìn)而真空干燥。由此得到310g 9-二甲氨基甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮鹽酸鹽白色固體。為了釋出堿，將此固體物溶于水，加入等摩爾量飽和碳酸鈉溶液。攪拌混合物1小時(shí)。混合物用500ml乙酸乙酯萃取三次。硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相，真空蒸發(fā)溶劑。從而得到300g(理論收率的68％)9-二甲氨基甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮。步驟39-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-醇 先向150ml分析級(jí)四氫呋喃中加入36g鎂。然后逐滴加入280.5g3-溴茴香醚在300ml分析級(jí)四氫呋喃中的溶液。反應(yīng)混合物之后反應(yīng)1小時(shí)，然后再冷卻到20℃。在此溫度下逐滴加入290g 9-二甲氨基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮在700ml分析級(jí)四氫呋喃中的溶液?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)過夜。然后在10-15℃下依次滴加200ml 20％氯化銨溶液、300ml水和100ml 32％鹽酸溶液。分相，水相用乙酸乙酯萃取(400ml×2)。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，進(jìn)而真空蒸發(fā)溶劑。向如此得到的堿粗品中加入1000ml石油醚。稍后開始有標(biāo)題化合物結(jié)晶析出。為了完成結(jié)晶，再加入2100ml二異丙醚，隨后5℃攪拌混合物2小時(shí)。抽濾出固體物，用二異丙醚洗滌，然后真空干燥。從而得到156g(理論產(chǎn)率的41.2％)白色固體物。步驟4外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]鹽酸鹽(1)和4-二甲氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮鹽酸鹽(6) a)4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮鹽酸鹽(化合物6) 取182g 9-二甲氨基甲基-8-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-醇溶于1200ml四氫呋喃，冷卻反應(yīng)混合物到5℃。在此溫度下加入600ml 32％鹽酸溶液和600ml水。室溫?cái)嚢杌旌衔?2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后在5℃下加入500ml乙酸乙酯，然后用32％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至12。分相，水相用乙酸乙酯洗滌三次，每次300ml。合并的有機(jī)相然后用氯化鈉飽和溶液洗滌兩次，每次100ml，進(jìn)而以硫酸鎂干燥，接著除去溶劑。純化通過形成鹽酸鹽的方式進(jìn)行。為此，將4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮堿溶于500ml丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾出析出的鹽酸鹽，真空干燥。從而得到63.6g(理論產(chǎn)率的78.9％)4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮鹽酸鹽。b)外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]鹽酸鹽(化合物1) 取150g 9-二甲氨基-8-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-醇溶于四氫呋喃，冷卻此溶液到-10℃。然后逐滴加入1000ml水與32％鹽酸(5∶1)的混合物。5℃靜置混合物過夜。然后加入750ml乙醚，用200ml 32％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12。分相，水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次200ml。合并的有機(jī)相用200m飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后真空蒸發(fā)溶劑。將外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮堿溶于丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾出已析出的鹽酸鹽，在真空下干燥。從而得到67g(理論產(chǎn)率的59％)外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]鹽酸鹽。實(shí)施例2外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]鹽酸鹽(化合物2)和外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]鹽酸鹽(化合物3) 取28.5g 4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮[按照實(shí)施例1步驟4a制得]溶于250ml絕對(duì)乙醇內(nèi)。在攪拌和通入干燥氮?dú)馇樾蜗录尤?.8g鈀-碳(10％)作為催化劑。然后在0.2巴壓力下于20℃氫化5小時(shí)。過濾后，真空蒸除溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯/甲醇/二異丙醚＝4/1/5作為洗脫劑。作為第一產(chǎn)物餾分，得到7.5g外消旋-順-4-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)]-環(huán)己酮油狀物。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾析出的鹽酸鹽，真空干燥。從而得到7.2g(理論產(chǎn)率的25.4％)外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)]-環(huán)己酮鹽酸鹽。第二產(chǎn)物餾分給出7.8g外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)]-環(huán)己酮，同樣為油狀物。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾析出的鹽酸鹽，真空干燥。由此得到7.4g(理論產(chǎn)率的26.1％)外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)]-環(huán)己酮鹽酸鹽。實(shí)施例3外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮(化合物4)和外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮(化合物5) 步驟18-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基]-9-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5，5]-十一烷-8-醇 首先向四氫呋喃中加入17.3g鎂屑。然后在微回流狀態(tài)下逐滴加入293g(3-溴-苯氧基)-叔丁基-二苯基硅烷/150ml四氫呋喃。反應(yīng)混合物1小時(shí)。之后于20℃逐滴加入142g 9-二甲氨基甲基-1，5-二氧雜-螺[5.5]十一烷-8-酮[按照實(shí)施例1、步驟2制得]。室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。然后在10-15℃下用200ml 20％氯化銨溶液、500ml水順序進(jìn)行水解。水相用乙酸乙酯萃取兩次，每次300ml。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠純化，使用乙酸乙酯/甲醇＝9/1。從而得到197g(理論收率的60％)標(biāo)題化合物。步驟23-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基]-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮
取197g 8-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基]-9-二甲氨基甲基-3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]-十一烷-8-醇溶于四氫呋喃，冷卻溶液到5℃。在此溫度下逐滴加入300ml濃鹽酸與300ml水混合液。然后室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。在冰冷卻下加入400ml乙酸乙酯，然后用32％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至12。分相，水相用乙酸乙酯萃取(400ml×3)。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液(100ml×2)洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠純化，采用乙酸乙酯/甲醇＝1/1。從而得到68g(理論產(chǎn)率的42％)標(biāo)題化合物。步驟3外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮(4)和外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮(5) 取25g 3-[3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-苯基]-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮溶于110ml絕對(duì)甲醇。在攪拌和通入干燥氮?dú)馇樾蜗录尤?.8g鈀-碳(10％)作為催化劑。然后在0.2巴壓力下于20℃氫化5小時(shí)。過濾后真空蒸除溶劑，將殘留物溶于60ml四氫呋喃。然后在室溫下加入15ml四丁基氟化銨。待反應(yīng)結(jié)束時(shí)加入水猝滅混合物，然后用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌。之后以硫酸鎂干燥有機(jī)相，并且真空蒸發(fā)溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜純化，采用乙酸乙酯/甲醇/二異丙醚＝4/1/5作為洗脫劑。作為第一產(chǎn)物餾分，得到5g油狀形式的外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾析出的鹽酸鹽，真空干燥。從而得到4.8g(理論產(chǎn)率的32.9％)外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)]-環(huán)己酮鹽酸鹽。第二產(chǎn)物餾分給出3.5g外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮，同樣為一油狀物。為制備鹽酸鹽，將此堿溶于丙酮，加入等摩爾量水和三甲基氯硅烷。抽濾析出的鹽酸鹽，真空干燥。從而得到3.2g(理論產(chǎn)率的21.9％)外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)]-環(huán)己酮鹽酸鹽。實(shí)施例4按照已知說明合成下列化合物實(shí)例，其結(jié)構(gòu)根據(jù)NMR分析證實(shí)?！?-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-萘-2-基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-萘-2-基-環(huán)己酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-聯(lián)苯-4-基-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮；·3-(3-二氟甲基-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，4-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氯-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮。實(shí)施例5藥理學(xué)研究扭體試驗(yàn)本發(fā)明化合物的鎮(zhèn)痛活性利用I.C.Hendershot等改良的苯基苯醌誘發(fā)的小鼠扭體試驗(yàn)進(jìn)行研究(I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959))。為此使用體重25-30.0g的雄性NMRI小鼠。對(duì)于每一物質(zhì)劑量10只動(dòng)物的動(dòng)物組，在靜脈內(nèi)給藥本發(fā)明化合物后10分鐘對(duì)各組小鼠腹膜內(nèi)給藥0.3ml/只0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制備此水溶液，在45℃水浴中貯存)。將動(dòng)物分別放入觀察籠內(nèi)。給藥苯基苯醌后用按鈕式計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)疼痛誘發(fā)的伸張運(yùn)動(dòng)次數(shù)5-20分鐘(所謂的扭體反應(yīng)＝軀體伸張和后肢伸展)。另外使用接受生理鹽水溶液(i.v.)和苯基苯醌(i.v.)的動(dòng)物作為對(duì)照。
所有物質(zhì)均以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)扭體反應(yīng)的百分抑制率(％抑制)按照下述公式計(jì)算％抑制＝100-[WR處理動(dòng)物/WR對(duì)照動(dòng)物×100]所研究的所有本發(fā)明化合物都顯示出中等-顯著的鎮(zhèn)痛作用。
所選扭體研究的結(jié)果總結(jié)在表1中。表1小鼠扭體試驗(yàn)的鎮(zhèn)痛測試結(jié)果
權(quán)利要求
1.非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽特別是鹽酸鹽形式的通式I和Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6所取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11所取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；其條件是如果X＝OH，R2＝H，R3和R4各自為CH3，則R1不能為R5，其中R5＝OR7，其中R7＝H，CH3或未取代的或取代的吡啶基、噻吩基、噻唑基或苯基，或者R5＝OC(O)OR7，其中R7＝C1-C5＝烷基，或者R5＝OC(O)R7，其中R7＝C1-5-烷基，NH-C6H4-C1-3-烷基，C6H4-OC(O)C1-3-烷基，C6H4-CH2-N(C1-4-烷基)2，C6H4-CH2-(N-4-嗎啉代)或CHZ′-NHZ″，其中Z′與Z″相同或不同，并且選自H或C1-6-烷基，或者如果X＝H，或按照式Ia在碳原子A與碳原子B之間形成雙鍵，R2＝H，R3和R4各自獨(dú)立地為C1-6-烷基，芳基或C3-7-環(huán)烷基，則R1不能為H、C1-6-烷氧基、O-C3-7-環(huán)烷基、O-芳基或O-雜環(huán)基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物，其特征在于R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基，OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3，C(O)OC2H5或苯基，而R2、X、R3和R4則具有前述權(quán)利要求中所述的含義之一。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物，其特征在于R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；而R1、X、R3和R4則具有前述權(quán)利要求中所述的含義之一。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物，其特征在于R1和R2具有不同的含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以被單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代，未取代的或單或多取代的，特別是被OCH3取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物，其特征在于X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；而R1，R2，R3和R4則具有前述權(quán)利要求所定義的含義之一。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物，其特征在于R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的C3-C7環(huán)烷基，而R1，R2和X則具有前述權(quán)利要求中所定義的含義之一。
7.制備權(quán)利要求1的式Ia或其中X＝H的式I的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的方法，其特征為在室溫下使式II化合物與酸，優(yōu)選與鹽酸、甲酸或乙酸反應(yīng) 其中R15的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R3，R16的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R4，R17的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R1以及R18的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R2，然后純化式Ia產(chǎn)物，或者利用催化活化氫進(jìn)行氫化，優(yōu)選采用吸附在載體物質(zhì)如活性炭上的鉑或鈀作為催化劑，并優(yōu)選在乙酸乙酯或C1-C4-烷基醇中，于0.1-10巴壓力和/或20℃-80℃的溫度下進(jìn)行，隨后純化生成的其中X＝H的式I產(chǎn)物。
8.制備權(quán)利要求1的其中X≠H的式I氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物的方法，其特征是在0℃-5℃的溫度使下式II化合物與酸，優(yōu)選與鹽酸反應(yīng) 其中R15的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R3，R16的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R4，R17的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R1以及R18的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R2，然后純化如此形成的其中X＝OH且R15-R18保持不變的式I產(chǎn)物，或者進(jìn)行進(jìn)一步的加工，其中，如果要將X加工為F，Cl，Br，I或CF3，以及如果要將X加工為OR13，其中R13具有權(quán)利要求1中所述的含義之一，則用下述式III鹵化物來醚化X＝OH的基團(tuán)R19ClIII其中R19具有類似于R13的含義，或者如果X＝O-S(O2)-C6H4-CH3或OC(O)R13，其中R13具有權(quán)利要求1中所述的含義之一，則將X＝OH基團(tuán)用式IV的酰氯或Cl-S(O2)-C6H4-CH3酯化R20COClIV其中R20具有類似于R13的含義，最后純化所得產(chǎn)物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8之一的方法，其特征在于為了制備式II原料，首先使3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-8-酮 與式V的亞胺鎓鹽或與式VI的醛和胺反應(yīng) R15R16NH VVI VII其中R15的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R3且R16的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R4，然后將如此得到的曼尼希堿與式VII有機(jī)金屬化合物(其中代表MgCl，MgBr，MgI或鋰，且R17的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R1以及R18的含義相應(yīng)于權(quán)利要求1中的R2)在-70℃至60℃的溫度下反應(yīng)，優(yōu)選在乙醚和/或四氫呋喃中進(jìn)行。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)的方法，其特征是在結(jié)束純化之前，將帶有至少一個(gè)C(O)OCH3，OC(O)OCH3和/或C(S)OCH3基團(tuán)的過程產(chǎn)物用KOH溶液或NaOH溶液在甲醇中于40℃-60℃下加以水解。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)的方法，其特征是在式II-VII的R15-R20中，至少一個(gè)OH基團(tuán)已經(jīng)被OSi(Ph)2叔丁基基團(tuán)取代，至少一個(gè)SH基團(tuán)已經(jīng)被S-p-甲氧基芐基取代和/或至少一個(gè)NH2基團(tuán)已經(jīng)被NO2基團(tuán)取代，并且在臨進(jìn)行終產(chǎn)物純化之前，利用四丁基氟化銨在四氫呋喃中除去至少一個(gè)OSi(Ph)2叔丁基基團(tuán)，和/或至少一個(gè)對(duì)-甲氧基芐基基團(tuán)用金屬胺優(yōu)選氨基鈉除去，和/或至少一個(gè)NO2被還原為NH2基團(tuán)。
12.藥物，其包括至少一種其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物作為活性化合物 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6所取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H；C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11所取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其特征是在通式I和Ia中 彼此獨(dú)立地R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基，OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3或C(O)OC2H5，或苯基，和/或R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；和/或R1和R2具有不同的含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以是單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代(其中后兩個(gè)取代基可以是未取代的或單或多取代的)，特別是被OCH3取代。和/或X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；或者R3和R4一起形成C3-C7環(huán)烷基，其為飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的，和/或R1，R2，X，R3和/或R4具有前述權(quán)利要求中所述的含義之一。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物，其包括至少一種選自如下的游離堿形式或與生理上可耐受的酸所成鹽(特別是鹽酸鹽)形式的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物作為活性化合物·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，或·4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，·4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-萘-2-基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-萘-2-基-環(huán)己酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-聯(lián)苯-4-基-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮；·3-(3-二氟甲基-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，4-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氯-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮。
15.至少一種非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物在制備用于治療疼痛的藥物方面的應(yīng)用 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6所取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11所取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
16.至少一種其非對(duì)映體或?qū)τ丑w形式以及其游離堿或與生理上可耐受的酸形成的鹽(特別是鹽酸鹽)形式的通式I或Ia的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物在制備用于治療炎癥性和變態(tài)反應(yīng)、抑郁癥、藥物和/或酒精濫用、胃炎、心血管病、呼吸道疾病、咳嗽、精神病和/或癲癇，特別是尿失禁、瘙癢和/或腹瀉的藥物方面的應(yīng)用 其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自R5或YR5，其中Y＝C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NO2；C1-C8-烷基，C2-C8-鏈烯基或C2-C8-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR6所取代，其中R6選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；OR7，OC(O)R7，OC(O)OR7，OC(S)R7，C(O)R7，C(O)OR7，C(S)R7，C(S)OR7，SR7，S(O)R7或S(O2)R7，其中R7選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR8所取代，其中R8選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或NR9R10，C(O)NR9R10或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H，C1-C18-烷基，C2-C18-鏈烯基或C2-C18-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR11所取代，其中R11選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R9和R10一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR12所取代，其中R12選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；或者R1和R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘基體系可以是單-或多取代的，X選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3，OR13或OC(O)R13，其中R13選自H；C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；以及R3，R4彼此獨(dú)立地選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被N、S或O所取代；飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的烷基芳基；芳基或雜芳基，它們各自是單-或多取代的或未取代的；或者R3和R4一起形成飽和或不飽和的以及單-或多取代或未取代的C3-C7-環(huán)烷基，或其相應(yīng)的雜環(huán)基，其中環(huán)中的一個(gè)C原子被S、O或NR14所取代，其中R14選自H，C1-C10-烷基，C2-C10-鏈烯基或C2-C10-炔基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16之一的用途，其特征是在通式I和Ia中 彼此獨(dú)立地R1＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CHF2，CF3，NO2，NH2；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代的或未取代的；取代或未取代的芳基；OR7，C(O)OR7或SR7，其中R7選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；優(yōu)選H，CF3或CH3，或S(O2)NR9R10，其中R9和R10彼此獨(dú)立地選自H；支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基；其中特別優(yōu)選R1＝R5，其中的R5選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CH3，C2H5，C2H3，CHF2，CF3，SCH3，OCF3，OCH3，OC2H5，C(O)OCH3或C(O)OC2H5，或苯基，和/或R2＝R5，其中R5選自H，F(xiàn)，Cl，Br，I，SCH3；C1-C4-烷基，C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈的以及單-或多取代或未取代的，優(yōu)選CF3；OR7，其中R7選自支鏈或直鏈以及單-或多取代或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；和/或R1和R2具有不同的含義，或者R1與R2一起形成-CH＝CH-CH＝CH-，其中所形成的萘環(huán)系可以是單-或多取代的，優(yōu)選被鹵素、OC1-3-烷基或C1-3-烷基取代(其中后兩個(gè)取代基可以是未取代的或單或多取代的)，特別是被OCH3取代。和/或X選自H，F(xiàn)，Cl，OH，CF3，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝H；C1-C4-烷基或C2-C4-鏈烯基，它們各自是支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的；優(yōu)選H，F(xiàn)，Cl，OH，O-S(O2)-C6H4-pCH3或OC(O)R7，其中R7＝C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3，特別是H或OH；或者如果化合物不含X，見式Ia，則碳原子A與碳原子B之間或碳原子B與碳原子C之間形成雙鍵；和/或R3和R4彼此獨(dú)立地選自支鏈或直鏈以及單-或多取代的或未取代的C1-C4-烷基，優(yōu)選CH3；或者R3和R4一起形成C3-C7環(huán)烷基，其為飽和或不飽和的以及單-或多取代的或未取代的，和/或R1，R2，X，R3和/或R4具有前述權(quán)利要求中所述的含義之一。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16之一的用途，其特征是使用至少一種選自如下的游離堿形式或與生理上可耐受的酸所成鹽(特別是鹽酸鹽)形式的氨甲基-苯基-環(huán)己酮衍生物作為活性化合物·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-順-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，·外消旋-反-[4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己酮]，或·4-二甲氨基甲基-3-(3-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮，·4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-羥基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-苯基-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-萘-2-基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-萘-2-基-環(huán)己酮；·外消旋-反-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)己酮；·外消旋-順-4-二甲氨基甲基-3-羥基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己酮；·4-二甲氨基甲基-3-(6-甲氧基-萘-2-基)-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-聯(lián)苯-4-基-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮；·3-(3-二氟甲基-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(3-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，4-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-氟-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·4-二甲氨基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氯-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-環(huán)己-2-烯酮；·外消旋-順-3-(3，5-二氟-苯基)-4-二甲氨基甲基-3-羥基-環(huán)己酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及氨甲基－苯基－環(huán)己酮衍生物、其制備方法、所述氨甲基－苯基－環(huán)己酮衍生物在制藥方面的應(yīng)用，以及含有氨甲基－苯基－環(huán)己酮衍生物的藥物。
文檔編號(hào)A61P25/08GK1437575SQ00819266
公開日2003年8月20日 申請(qǐng)日期2000年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年1月5日
發(fā)明者C·皮茨, H·布施曼, B·-Y·克格爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司