專利名稱：學(xué)習(xí)或記憶改善劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有喹啉并異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽作為有效成分的學(xué)習(xí)或記憶改善劑。
背景技術(shù)：
學(xué)習(xí)是指學(xué)到通過經(jīng)驗或練習(xí)產(chǎn)生的較永久的行為變化，或其過程，記憶是指將通過經(jīng)驗得到的情報保持一定的時間，根據(jù)需要再現(xiàn)該情報。但是，該兩概念的定義并不單純，與其說彼此獨(dú)立，不如說大部分是重復(fù)的。因此，在行為藥理學(xué)方法中，很多情況是學(xué)習(xí)能力和記憶能力通過同樣的試驗測定。
記憶中包括銘記·保持·再確認(rèn)和恢復(fù)的過程，即使抑制其中一個，都會產(chǎn)生記憶障礙(Seiden，L.S. & Dykstra，L.A.Psychopharmacology，a biochemical and behavioral approach，Van Nostrand Reinhold Co.，紐約(1077))。作為伴有記憶·學(xué)習(xí)障礙疾病的代表例是癡呆。癡呆是指，曾經(jīng)發(fā)展到正常水平的智力表現(xiàn)為持續(xù)降低的狀態(tài)。在癡呆癥狀中，除學(xué)習(xí)·記憶障礙外，可列舉心情障礙、情緒障礙、智力障礙和精神運(yùn)動障礙等，在社會生活中常常引起特別深刻問題的記憶障礙的改善，是抗癡呆藥不可缺少的作用。
在老年癡呆或阿耳茨海默氏病的腦中，可觀察到神經(jīng)遞質(zhì)或生物合成酶的顯著減少。因此，通過對多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)過程作用的藥物的治療方法正受到注目。其中，由于已知在癡呆患者的腦中乙酰膽堿系機(jī)能降低更顯著，因此通過將活化乙酰膽堿神經(jīng)系統(tǒng)作為目標(biāo)的藥物的治療方法成為主流。現(xiàn)已被認(rèn)可的抗癡呆藥他克林是乙酰膽堿酯酶抑制藥，在給藥病例的約半數(shù)中確認(rèn)了一定程度的智力機(jī)能改善。但是，在具有肝臟毒性或膽堿系副作用方面有問題。另外，通過同樣的作用機(jī)理在阿耳茨海默氏型癡呆中顯示效果的Aricept，臨床試驗的結(jié)果是對輕至中度癡呆患者顯示約一半的改善效果。
另一方面，作為喹啉并異喹啉衍生物的現(xiàn)有技術(shù)，以特開平4-275288為首，有國際公開專利9301186號，國際公開專利9902157號。這些專利記載了免疫抑制劑、鎮(zhèn)痛劑、止咳劑等，完全沒有關(guān)于學(xué)習(xí)或記憶改善劑的記載。
發(fā)明的公開本發(fā)明者，集中研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特定的異喹啉并喹啉衍生物具有優(yōu)秀的學(xué)習(xí)或記憶改善效果，并完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明是提供含有通式(I) {式中，R1表示氫、碳原子數(shù)1～5的烷基，碳原子數(shù)4～7的環(huán)烷基烷基，碳原子5～7的環(huán)烯基烷基，碳原子數(shù)7～14的芳烷基，碳原子數(shù)4～5的反式烯基，烯丙基，呋喃基-2-基烷基，噻吩基-2-基烷基，碳原子數(shù)1～5的烷?；?，苯甲?；?，乙烯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基或碳原子數(shù)8～14的芳基烷?；?，R2表示氫或OR6(這里，R6表示氫，碳原子數(shù)1～5的烷基，或碳原子數(shù)1～5的烷?；?，R3，R3’獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基，R4表示氫，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧基，芐基，或碳原子數(shù)1～5的烷酰基，鹵素，X表示氮或碳，R5只有在X為碳的情況下存在，表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基}所示的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的學(xué)習(xí)或記憶改善劑。另外，本發(fā)明提供上述通式(I)所示的上述異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在學(xué)習(xí)或記憶改善劑制造中的應(yīng)用。進(jìn)一步，本發(fā)明提供學(xué)習(xí)或記憶的改善方法，其特征在于使用有效量的上述通式(I)所示的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥。
通過本發(fā)明，提供了在伴有腦血管障礙、阿耳茨海默氏病等神經(jīng)變性疾病，內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)·代謝障礙，腫瘤，感染癥，藥物中毒等引起的記憶障礙的癡呆癥治療中有用的學(xué)習(xí)或記憶改善劑。
附圖的簡要說明

圖1是顯示用本發(fā)明實施例的學(xué)習(xí)或記憶改善劑化合物1給藥的大鼠的學(xué)習(xí)課程與用生理鹽水給藥的大鼠的學(xué)習(xí)課程的比較圖。
圖2是在使用引起學(xué)習(xí)·記憶障礙的化合物MK-801給藥的小鼠中，顯示用本發(fā)明實施例的學(xué)習(xí)或記憶改善劑化合物1給藥組的跳下(step-down)潛伏期與只用溶劑給藥組和MK-801給藥組的跳下潛伏期的比較圖。
圖3是顯示用本發(fā)明實施例的學(xué)習(xí)或記憶改善劑化合物8給藥的大鼠的學(xué)習(xí)過程與用生理鹽水給藥的大鼠的學(xué)習(xí)過程的比較圖。
實施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明通式(I)所示的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽構(gòu)成的學(xué)習(xí)或記憶改善劑中，優(yōu)選的實施方式如下。
作為R1，優(yōu)選氫、碳原子數(shù)1～5的烷基，碳原子數(shù)4～7的環(huán)烷基烷基，碳原子5～7的環(huán)烯基烷基，碳原子數(shù)7～14的芳烷基，碳原子數(shù)4～5的反式烯基，烯丙基，呋喃基-2-基烷基，噻吩基-2-基烷基，碳原子數(shù)1～5的烷?；?，苯甲?；?，乙烯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基或碳原子數(shù)8～14的芳基烷?；貏e優(yōu)選氫，甲基，乙基，環(huán)丙基甲基，烯丙基，苯乙基，呋南-2-基乙基，噻吩-2-基乙基。
作為R2，優(yōu)選氫或OR6(這里，R6表示氫，碳原子數(shù)1～5的烷基，或碳原子數(shù)1～5的烷?；?，特別優(yōu)選氫，羥基，甲氧基，乙氧基。
作為R3，R3’，優(yōu)選獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基，特別優(yōu)選甲基，氫，氯，氟，溴，碘，羥基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基。
作為R4，優(yōu)選氫，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧基，芐基，或碳原子數(shù)1～5的烷酰基，鹵素，特別優(yōu)選氫，羥基，甲氧基。
X表示氮或碳，作為R5，只有在X為碳的情況下存在，優(yōu)選碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基，特別優(yōu)選甲基，氫，氯，氟，溴，碘，羥基，甲氧基，硝基，氨基，二甲基氨基。當(dāng)然，本發(fā)明并不限于這些物質(zhì)。
另外，通式(I)表示的是化合物的相對構(gòu)型，本發(fā)明化合物包含外消旋體，絕對構(gòu)型為下述通式(A)，(B)所示的光學(xué)活性體。其中，優(yōu)選絕對構(gòu)型是通式(A)所示的光學(xué)活性體。 作為藥學(xué)上優(yōu)選的酸加成鹽，可列舉鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽等無機(jī)酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，戊二酸鹽，蘋果酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，扁桃酸鹽，馬來酸鹽，苯甲酸鹽，鄰苯二甲酸鹽等有機(jī)羧酸鹽，甲磺酸鹽，乙磺酸鹽，苯磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，樟腦磺酸鹽等有機(jī)磺酸鹽，其中優(yōu)選使用鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽等，但并不限于這些。
本發(fā)明所示的化合物中，包含下述通式(II)所示的新化合物。 {(A)式中R1表示氫、碳原子數(shù)1～5的烷基，碳原子數(shù)4～7的環(huán)烷基烷基，碳原子5～7的環(huán)烯基烷基，碳原子數(shù)7～14的芳烷基，碳原子數(shù)4～5的反式烯基，烯丙基，呋喃基-2-基烷基，噻吩基-2-基烷基，碳原子數(shù)1～5的烷?；?，苯甲酰基，乙烯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基或碳原子數(shù)8～14的芳基烷?；?，R2表示氫或OR6(這里，R6表示氫，碳原子數(shù)1～5的烷基，或碳原子數(shù)1～5的烷酰基)，R3，R3’獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基，R4表示氫或碳原子數(shù)1～3的烷基，R5表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基?；?B)式中R1表示氫、噻吩基-2-基烷基，碳原子數(shù)1～5的烷?；?，苯甲酰基，乙烯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基或碳原子數(shù)8～14的芳基烷?；?，R2表示氫或OR6(這里，OR6表示氫，碳原子數(shù)1～5的烷基，或碳原子數(shù)1～5的烷酰基)，R3，R3’獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基，R4表示氫或碳原子數(shù)1～3的烷基，R5表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基。}通式(II)所示化合物的具體例如表1～表52所示。表1

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表52

本發(fā)明的通式(I)化合物，例如可按照特開平4-275288或國際公開專利9902157號中記載的方法，以酮(III)為原料，在酸催化劑共存下，與溶劑中的鄰氨基苯甲醛衍生物(IVa)或鄰氨基苯乙酮衍生物(IVb)或鄰氨基芐腈(IVc)縮合得到，如果原料使用光學(xué)活性體，可得到光學(xué)活性的化合物(流程1)。

通式(I)所示的異喹啉衍生物在記憶障礙的治療或預(yù)防中是否有效，如實施例所示，可通過行為藥理學(xué)方法在動物中確認(rèn)。更具體地說，被動的逃避反應(yīng)試驗，主動的條件逃避反應(yīng)試驗，或使用水迷宮或放射迷路學(xué)習(xí)的空間記憶試驗法等在抗癡呆藥物的開發(fā)中常被使用。
本發(fā)明化合物可作為伴有學(xué)習(xí)記憶障礙的癡呆性疾病的治療或預(yù)防中有用的藥物使用。特別是可在伴有腦血管障礙，神經(jīng)變性疾病，內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)和代謝障礙，缺氧性腦病，腫瘤，感染癥，金屬代謝異常和藥物中毒等引起的記憶障礙的癡呆性疾病的治療或預(yù)防中使用。作為顯示癡呆癥狀的具有腦血管障礙的疾病，有腦梗塞，腦出血，多發(fā)梗塞性癡呆，云霧病，腦動靜脈畸形，全身性紅斑狼瘡(SLE)，顳動脈炎等血管炎等。作為同樣顯示癡呆癥狀的神經(jīng)變形疾病，有阿耳茨海默氏病，皮克氏病，帕金森病，亨廷頓氏舞蹈癥，進(jìn)行性核上麻痹，Shy-Drager綜合征，Ramsey-Hunt綜合征，家族性大腦基底核鈣化癥等，作為內(nèi)分泌疾病，有甲狀腺機(jī)能減退癥，甲狀旁腺機(jī)能減退癥，庫興氏病，阿狄森氏病，反復(fù)低血糖發(fā)作，作為營養(yǎng)和代謝障礙，有韋尼克氏腦病，糙皮病腦癥，維生素B12缺乏癥，肝功能衰竭或腎功能衰竭慢性代謝性障礙，低鈉血癥，作為缺氧性腦病有一氧化碳中毒等，作為腫瘤，有腦腫瘤，癌性髓膜炎等，作為感染癥有髓膜炎，腦炎，腦腫瘤，遲發(fā)性病毒感染，AIDS，神經(jīng)梅毒等。另外，作為其他的顯示癡呆癥狀的疾病，有正常壓腦積水，慢性硬膜下血腫，腦挫傷，肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良和線粒體肌病。但是，本發(fā)明化合物的應(yīng)用并不僅限于這些疾病例。
本發(fā)明的學(xué)習(xí)·記憶改善劑，可與例如，其他的顯示癡呆癥狀的疾病(例如，腦血管障礙、神經(jīng)變性疾病，內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)障礙和代謝障礙，缺氧性腦癥，惡性腫瘤，感染癥等)的預(yù)防·治療藥，或?qū)τ诎V呆癥狀中伴隨的問題行為(夜間譫妄，夜間不安靜，抑郁，睡眠障礙，人格變化)使用的藥物組合使用。
作為腦血管障礙的預(yù)防·治療藥，可列舉例如ATP，細(xì)胞色素C，甲氯芬酯鹽酸鹽，艾地苯醌，丙戊茶堿，γ-氨基丁酸，γ-氨基-β-羥基丁酸，高泛酸鈣，茴拉西坦，金剛烷胺鹽酸鹽，麥角乙脲馬來酸鹽，二苯美侖鹽酸鹽，茚氯嗪鹽酸鹽，二氫麥角毒堿甲磺酸鹽，艾芬地爾酒石酸鹽，莫西賽利鹽酸鹽，芐環(huán)烷富馬酸鹽，溴長春胺富馬酸鹽，依布拉特，長春西汀，尼麥角林，桂哌齊特馬來酸鹽，己酮可可堿，曲匹地爾，克冠草鹽酸鹽，氟桂利嗪鹽酸鹽，桂利嗪，尼卡地平鹽酸鹽，尼伐地平，血管舒緩素等腦循環(huán)代謝改善藥，氯噻嗪，依他尼酸，可樂定，利血平，普萘洛爾，哌唑嗪，肼屈嗪，罌粟堿，卡托普利，硝苯地平等降壓藥，華法令等抗凝血藥，尿激酶等血栓溶解藥，奧扎格雷，貝前列素等抗血小板藥。
作為神經(jīng)變性疾病的預(yù)防·治療劑，可列舉他克林等抗癡呆藥，左旋多巴，苯托品，芐甲炔胺，比哌立登，異丙嗪，苯海拉明等帕金森氏病治療藥和前述腦循環(huán)代謝改善藥等。
對于伴隨癡呆癥狀的問題行為的預(yù)防·治療藥，可列舉阿米替林，度硫平，洛非帕明，丙咪嗪，氟西汀，氟伏沙明，米安色林，曲唑酮，馬普替林，哌異丙肼等抗抑郁藥，地西泮，眠爾通等抗焦慮藥，鹵沙唑侖，三唑侖等催眠藥，氯丙嗪，硫利達(dá)嗪，氟奮乃靜等神經(jīng)阻斷藥等。
作為內(nèi)分泌疾病的預(yù)防·治療藥，可列舉例如抗甲狀腺藥(thionamide，甲硫咪唑，碘等)甲狀腺激素，抗糖尿病藥(胰島素制劑，甲苯磺丁脲，格列吡嗪，甲福明，阿卡糖等)，腎上腺皮質(zhì)激素(氫化可的松，氫化潑尼松，倍地米松，地塞米松等糖皮質(zhì)激素，醛甾酮等無機(jī)腎上腺皮質(zhì)激素等)，抗腎上腺皮質(zhì)激素藥(美替拉酮等)。
作為對惡性腫瘤的預(yù)防·治療劑，可列舉例如，環(huán)磷酰胺，苯丁酸氮芥等烷基化試劑，阿霉素等細(xì)胞毒性抗生素，長春新堿等長春花屬生物堿，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，阿糖孢苷，巰基嘌呤等代謝拮抗藥和順鉑等。
本發(fā)明的學(xué)習(xí)·記憶障礙的治療或預(yù)防劑作為藥物在臨床使用時，藥劑可以是游離堿或其鹽本身，或與賦形劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，緩沖劑，溶解助劑，乳化劑，稀釋劑，等滲劑等添加劑適當(dāng)混合。作為給藥形式，可以是非口服給藥或口服給藥使用。作為給藥劑型，可列舉注射劑，片劑，液劑，膠囊劑，顆粒劑，粉劑等，這些劑型可通過公知的制劑技術(shù)制備。給藥量可根據(jù)患者的癥狀或年齡，體重，給藥方法等適當(dāng)選擇，對于成人，有效成分量為1天0.0001mg～10g，優(yōu)選0.001mg～1g，可分一次或多次給藥。實施例下面，列舉參考例和實施例對本發(fā)明進(jìn)行具體說明。參考例1(4aR，12aR)-2-甲基-4a-(3-羥基苯基)-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3-g]異喹啉1甲磺酸鹽本化合物按照國際公開專利9902157號中記載的方法合成。參者例22-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-11-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉2將2-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8aβ-八氫異喹啉150mg(0.55mmol)和鄰氨基苯乙酮100mg(0.74mmol)加入乙酸5ml中，加熱回流3小時。放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。所得殘渣用硅膠柱色譜分離純化(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝20∶1∶0.1～10∶1∶0.1)，得到211mg標(biāo)題化合物(收率100％)。參考例32-甲基-4aα-(3-羥基苯基)-11-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉3鹽酸鹽將參考例2得到的2-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-11-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉210mg(0.56mmol)，正丙烷硫醇0.29ml(3.20mmol)在氬氣氛圍下溶于DMF溶劑7ml中，加入叔丁醇鉀320mg(2.85mmol)，在120度加熱攪拌20小時。在冰冷卻下加入1當(dāng)量鹽酸4ml，調(diào)至酸性后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再次調(diào)成堿性，用氯仿∶甲醇(4∶1)的混合液萃取。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。所得殘渣用二氯甲烷-甲醇混合液重結(jié)晶，得到131mg標(biāo)題化合物(收率65％)。將其懸浮于甲醇中，加入鹽酸鹽化，濃縮后，加入醚，過濾固體得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽143mg。參考例42-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-11-氨基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉4將2-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8aβ-八氫異喹啉150mg(0.55mmol)和鄰氨基芐腈130mg(1.10mmol)加入乙酸5ml中，加熱回流44小時。放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿∶甲醇(4∶1)混合液萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。所得殘渣用胺包覆的硅膠柱色譜分離純化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到83mg標(biāo)題化合物(收率41％)。參考例52-甲基-4aα-(3-羥基苯基)-11-氨基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉5鹽酸鹽將參考例4得到的2-甲基-4aα-(3-甲氧苯基)-11-氨基-1，2，3，4，4a，5，12，12aβ-八氫-喹啉并[2，3-g]異喹啉83mg(0.22mmol)，正丙烷硫醇0.10ml(1.060mmol)在氬氣氛圍下溶于DMF溶劑7ml中，加入叔丁醇鉀106mg(0.95mmol)，在120度加熱攪拌20小時。在冰冷卻下加入1當(dāng)量鹽酸4ml，調(diào)至酸性后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液再次調(diào)成堿性，用氯仿∶甲醇(4∶1)的混合液萃取。有機(jī)層用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。所得殘渣用二氯甲烷-甲醇混合液重結(jié)晶，得到35mg標(biāo)題化合物(收率44％)。將其懸浮于甲醇中，加入鹽酸鹽化，濃縮后，加入醚，過濾固體得到標(biāo)題化合物的鹽酸鹽40mg。參考例6(+)-7，9-二溴-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉6將(+)-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫異喹啉382.4mg和2-氨基-3，5-二溴苯甲醛1.95g溶于乙醇中，加入甲磺酸0.454ml，加熱回流2小時。放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮后的殘渣用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝40∶1)，得到標(biāo)題化合物683.7mg(收率95％)。參考例7(+)-7，9-二溴-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉7將實施例6得到的(+)-7，9-二溴-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉669.6mg溶于二氯甲烷15ml中，在冰冷卻下，滴加入三溴化硼二氯甲烷溶液(1mol/l)6.49ml。在0℃攪拌4小時后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，在室溫劇烈攪拌30分鐘。用氯仿萃取后，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。將過濾，濃縮后的殘渣用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝20∶1～5∶1)，得到標(biāo)題化合物381.5mg(收率59％)。參考例8(+)-7，9-二溴-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉甲磺酸鹽8將實施例7得到的(+)-7，9-二溴-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉381.5mg懸浮于甲醇中，加入甲磺酸1.522ml，攪拌10分鐘，濃縮反應(yīng)液，將殘渣用甲醇、乙酸乙酯和乙醚再沉淀，得到標(biāo)題化合物348.2mg。參考例9(+)-9-氟-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉9將(+)-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-6-氧代-1，2，3，4，4a，5，6，7，8，8a-八氫異喹啉380.3mg和二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛0.924ml在甲苯溶劑中加熱回流5.5小時。放冷后，濃縮反應(yīng)液，減壓干燥。將殘渣溶于8ml，加入4-氟苯胺0.395ml和三氟乙酸0.536ml，加熱回流11小時。放冷后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。將過濾，濃縮得到的殘渣用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇＝15∶1～10∶1)，得到標(biāo)題化合物249.9mg(收率48％)。參考例10(+)-9-氟-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉10將參考例9得到的(+)-9-氟-4a-(3-甲氧苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉249.9mg溶于二氯甲烷9ml中，在冰冷卻下，滴加入三溴化硼的1當(dāng)量二氯甲烷溶液3.32ml，攪拌2小時。慢慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液，劇烈攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用氯仿萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗凈，用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，將殘渣用硅膠柱色譜純化(氯仿∶甲醇∶異丙胺＝97∶2.7∶0.3)，進(jìn)一步用薄層色譜純化(氯仿∶氨飽和的氯仿＝1∶1)，得到標(biāo)題化合物65mg(收率27％)。參考例11(+)-9-氟-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉酒石酸鹽11將實施例10得到的(+)-9-氟-4a-(3-羥基苯基)-2-甲基-1，2，3，4，4a，5，12，12a-八氫-喹啉[2，3g]異喹啉48.6mg溶于甲醇2ml中，加入L-酒石酸40.2mg，攪拌10分鐘。濃縮反應(yīng)液，將殘渣用甲醇和乙酸乙酯混合溶劑再沉淀，得到標(biāo)題化合物57.0mg。
參考例中記載的化合物2～11的結(jié)構(gòu)式，酸加成鹽，各種光譜的數(shù)據(jù)如下表53～56所示。
表53
表54
表55
表56 實施例1使用Morris水迷宮的學(xué)習(xí)·記憶改善作用的評價<試驗步驟>
在試驗中使用6周齡的ICR系雄性小鼠。試驗裝置使用Morris水迷宮試驗裝置，將到逃避到池內(nèi)設(shè)置的平臺的時間作為指標(biāo)，評價空間學(xué)習(xí)·記憶能力。另外，1次試驗最多120秒，從池子中不同3點(diǎn)開始游泳的小鼠進(jìn)行3次試驗作為一個訓(xùn)練期間，算出其平均逃避時間，進(jìn)行評價。第一天(第1訓(xùn)練期間)，不使用藥物或其它任何物質(zhì)給藥，第2訓(xùn)練期間(第2天)以后，使用化合物1，化合物8或溶劑給藥，將試驗重復(fù)5天時間(5訓(xùn)練期間)。
化合物1的用量為10、30、和100μg/kg，化合物8的用量為100μg/kg。化合物1、化合物8或作為溶劑的生理鹽水，在各期間最初試驗開始30分鐘前皮下給藥。數(shù)據(jù)分散分析后，用Fisher’sPLSD試驗檢測顯著差異。P＜0.05的情況判定為具有明顯差異。<化合物1的評價>
在訓(xùn)練期間1中各給藥組的逃避到平臺的時間沒有看到差異。通過重復(fù)訓(xùn)練期間，生理鹽水給藥組中逃避到平臺的時間縮短。另一方面，如圖1所示，通過化合物1給藥，第2訓(xùn)練以后，依存于其用量，逃避到平臺的時間縮短，確認(rèn)了空間學(xué)習(xí)·記憶能力改善。
另外，圖1是使用化合物1給藥的大鼠的學(xué)習(xí)課程和與使用生理鹽水給藥的大鼠的比較結(jié)果。在圖中，縱軸表示到達(dá)平臺的潛伏期(和SE)，橫軸表示訓(xùn)練次數(shù)(*表示P＜0.05，**表示P＜0.01)。通過化合物1給藥，在Morris水迷宮試驗中，顯示出鼠的空間學(xué)習(xí)·記憶能力被改善了。<化合物8的評價>
與化合物1的評價相同，通過化合物8給藥，小鼠逃避到平臺的時間縮短，確認(rèn)了明顯的空間學(xué)習(xí)·記憶能力的改善。另外，圖3是使用化合物8給藥的大鼠的學(xué)習(xí)過程與使用生理鹽水給藥的大鼠的比較圖。實施例2跳下型(Step-Down)被動逃避學(xué)習(xí)試驗中學(xué)習(xí)改善效果<試驗步驟>
在試驗中使用6周齡的ICR系雄性小鼠。試驗裝置使用在25×25×30cm(寬×深×高)塑料制盒的底部上具備為給與電刺激的不銹鋼制柵欄，在底部柵欄的一角設(shè)置了4.5×4.5×3.0(寬×深×高)的木制平臺的裝置。
訓(xùn)練試驗60分鐘前使用化合物1以100和300μg/kg或作為其溶劑的生理鹽水皮下給藥。30分鐘后，使用引起學(xué)習(xí)·記憶障礙的化合物，NMDA受體的非競爭拮抗藥MK-801以0.1mg/kg腹腔內(nèi)給藥。訓(xùn)練試驗的進(jìn)行是將小鼠放置在平臺上，測定小鼠從平臺跳下到底部柵欄的時間，即跳下潛伏期。在小鼠的四肢跳下到底部的同時，施加2秒鐘6mA的電刺激，使之學(xué)習(xí)一跳下到底部就受到電刺激。另外，在訓(xùn)練試驗進(jìn)行中，只使用跳下潛伏期顯示3～30秒的小鼠進(jìn)行試驗。
在訓(xùn)練進(jìn)行24小時后進(jìn)行試驗。將小鼠再次放在平臺上，測定跳下潛伏期最大為300秒。<化合物1的評價>
其結(jié)果在圖2顯示。只用溶劑給藥的對照組進(jìn)行試驗時的跳下潛伏期比訓(xùn)練進(jìn)行時延長，表明記住了一跳下到底部會受到電刺激。另一方面，用MK-801單獨(dú)給藥組進(jìn)行試驗時的跳下潛伏期比對照組明顯縮短，誘發(fā)了學(xué)習(xí)·記憶障礙。該MK-801的跳下潛伏期縮短作用通過化合物1給藥被明顯抑制，確認(rèn)化合物1對學(xué)習(xí)·記憶障礙顯示改善作用。
另外，圖2顯示的是關(guān)于只用溶劑給藥的對照組和，MK-801給藥組，和化合物1給藥組的跳下潛伏期(每個柱內(nèi)的棒是中位值)。MK-801給藥組，與對照組相比明顯被抑制了被動的逃避反應(yīng)。該抑制通過化合物1給藥恢復(fù)，化合物1顯示對學(xué)習(xí)·記憶障礙有改善作用。(**為相對于對照組P＜0.01，##為相對于MK-801單獨(dú)給藥P＜0.01)。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的學(xué)習(xí)或記憶改善劑，在伴有腦血管障礙、阿耳茨海默氏病等神經(jīng)變性疾病，內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)·代謝障礙，腫瘤，感染癥，藥物中毒等引起的記憶障礙的癡呆癥的治療中有用。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分的學(xué)習(xí)或記憶改善劑， 式中，R1表示氫、碳原子數(shù)1～5的烷基，碳原子數(shù)4～7的環(huán)烷基烷基，碳原子5～7的環(huán)烯基烷基，碳原子數(shù)7～14的芳烷基，碳原子數(shù)4～5的反式烯基，烯丙基，呋喃基-2-基烷基，噻吩基-2-基烷基，碳原子數(shù)1～5的烷酰基，苯甲?；?，乙烯氧羰基，三氯乙氧羰基，芐氧羰基或碳原子數(shù)8～14的芳基烷酰基；R2表示氫或OR6，這里，R6表示氫，碳原子數(shù)1～5的烷基，或碳原子數(shù)1～5的烷?；?；R3，R3’獨(dú)立地表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基；R4表示氫，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧基，芐基，或碳原子數(shù)1～5的烷?；?，鹵素；X表示氮或碳，R5只有在X為碳的情況下存在，表示碳原子數(shù)1～5的烷基，氫，氯，氟，溴，碘，三氟甲基，氰基，羥基，碳原子數(shù)1～3的烷氧羰基，碳原子數(shù)1～3的烷基羰基氨基，碳原子數(shù)1～5的烷氧基，硝基，氨基，或碳原子數(shù)1～3的烷基氨基。
2.權(quán)利要求1中記載的學(xué)習(xí)或記憶改善劑，其中，在通式(I)中，R1為氫，甲基，乙基，環(huán)丙基甲基，烯丙基，苯乙基，呋喃-2-基乙基，噻吩-2-基乙基；R2是氫，羥基，甲氧基或乙氧基；R3，R3’獨(dú)立地是甲基，氫，氯，氟，溴，碘，羥基，甲氧基，硝基，氨基或二甲基氨基；R4是氫，羥基或甲氧基；X是碳；R5是甲基，氫，氯，氟，溴，碘，羥基，甲氧基，硝基，氨基或二甲基氨基。
3.權(quán)利要求1或2記載的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備學(xué)習(xí)或記憶改善劑中的應(yīng)用。
4.學(xué)習(xí)或記憶改善方法，其特征在于使用有效量的權(quán)利要求1或2記載的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了在伴有腦血管障礙、阿耳茨海默氏病等神經(jīng)變性疾病，內(nèi)分泌疾病，營養(yǎng)·代謝障礙，腫瘤，感染癥，藥物中毒等引起的記憶障礙的癡呆癥治療中有用的學(xué)習(xí)或記憶改善劑。本發(fā)明的學(xué)習(xí)或記憶改善劑是含有例如(4aR，12aR)－2－甲基－4a－(3－羥基苯基)－1，2，3，4，4a，5，12，12a－八氫－喹啉[2，3－g]異喹啉那樣的，具有特定結(jié)構(gòu)的異喹啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為有效成分。
文檔編號A61K31/4745GK1433418SQ00818731
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月30日
發(fā)明者川村邦昭, 長瀨博, 平野啟之, 龜井淳三 申請人:東麗株式會社