專利名稱：放射線防護劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對生物體中的放射線損傷具有防護功能的放射線防護劑。更具體地說，本發(fā)明涉及包含具有一定縮合度的聚乳酸混合物作為有效成分的放射線防護劑。
日本人的死因有大約1/4為癌癥，并且預(yù)計癌癥患者今后還將增加。癌癥的治療方法主要有外科手術(shù)、放射療法以及化學(xué)療法，現(xiàn)在將這些方法結(jié)合進行治療。
對于接受放射療法的癌癥患者而言，一次在需要治療的惡性腫瘤部分用大量的放射線照射，但是惡性腫瘤部分周圍的正常組織也會被放射線照射。由此被照射的正常組織將通過放射線在生物體內(nèi)引發(fā)的自由基引起細胞膜、染色體等細胞內(nèi)分子的氧化性化學(xué)反應(yīng)，引發(fā)細胞增殖停止(細胞死亡)、突然變異的誘發(fā)等重大疾病。
放射療法雖然是與外科手術(shù)并列的治療癌癥的根本方法，但是由于放射線照射將引發(fā)患者出現(xiàn)各種疾病，因而放射療法的有用性較低。若能開發(fā)出可防護放射線照射引起的各種疾病的放射線損傷預(yù)防劑和治療劑，則可以使放射療法中所用的放射線的量顯著增加，從而可以提高放射療法的有用性。
作為防護放射線損傷的藥物，已知的有具有氫自由基供給性的β-巰基乙胺等數(shù)目眾多的各種氨基硫醇類(菅原努ほか、“放射線と醫(yī)學(xué)”、共立出版社、1986年)。但是，上述藥劑具有較強的副作用，因而無法以產(chǎn)生防護效果所需的有效量進行給藥，直到現(xiàn)在仍未實際使用。另一方面，作為具有代表性的維生素E的α-生育酚是具有由苯并二氫吡喃環(huán)的6位羥基提供氫原子從而消去游離基功能的化合物，作為抗氧化劑是普遍已知的。但是，由于維生素E分子內(nèi)具有長鏈的烴基(葉綠基)，因而是不溶于水的粘稠性油狀物。因此，當(dāng)為了防止生物體的自由基引起損傷而給予維生素E時，具有無法以口服液、注射劑等溶液形態(tài)使用的缺點。
因此，迫切需要開發(fā)出具有防護生物體不受放射線照射作用的新型放射線防護劑。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過在放射線照射前將縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物給予小鼠，則可保護該小鼠免受放射線損傷，從而完成了本發(fā)明。
通過至今為止的研究，報道了縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚L-乳酸混合物作為抗惡性腫瘤劑(特開平9-227388號公報和特開平10-130153號公報)、癌癥患者的QOL改善劑(特愿平11-39894號說明書；日本癌治療學(xué)會志第33卷第3號第493頁)是有用的。另外，雖然已知縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物具有降血糖作用，作為糖尿病或糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和/或治療用藥物是有用的(特愿平11-224883號)，對于抑制食欲、增進基礎(chǔ)代謝以及改善和/或預(yù)防肥胖也是有用的(特愿平11-280931號)，但是對于放射線防護有用這一點卻是本發(fā)明者們首次發(fā)現(xiàn)的。
也就是說，本發(fā)明的第一個方面是提供含有縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分的放射線防護劑。
本發(fā)明的放射線防護劑例如可用于預(yù)防和/或治療放射療法疾病。
優(yōu)選聚乳酸中的重復(fù)單元乳酸實質(zhì)上由L-乳酸構(gòu)成。
優(yōu)選縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物為如下制得的流分使乳酸在惰性氣氛下脫水縮合，對所得反應(yīng)液的可溶于乙醇和甲醇的部分進行反相柱層析，用pH2-3的25-50％重量乙腈水溶液進行洗脫后，用pH2-3的90％重量或以上的乙腈水溶液洗脫得到的部分。
優(yōu)選脫水縮合在氮氣氣氛下、通過分段減壓和升溫來進行。
優(yōu)選反相柱層析通過ODS柱層析進行。
本發(fā)明的另一方面是提供含有縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分的放射線防護用飲食品。用于本發(fā)明的飲食品的聚乳酸混合物的優(yōu)選形態(tài)如上所述。
本發(fā)明的再一方面是提供縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物在制造放射線防護劑或放射線防護用飲食品中的應(yīng)用。
本發(fā)明的還一方面是提供防護放射線的方法，該方法包括將有效量的縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物給予包括人在內(nèi)的哺乳動物的步驟。
附圖簡述

圖1表示本說明書的制造例1所得聚乳酸混合物的質(zhì)譜。
圖2為表示C3H/HeN小鼠(對照群)全身照射后的存活率的圖。
圖3為表示C3H/HeN小鼠(CPL給予群)全身照射后的存活率的圖。
圖4為表示C3H/HeN小鼠全身照射后第30天的死亡率的圖。白圈表示對照群，黑圈表示CPL給予群。
上述對細胞的不良影響，其例子有DNA鏈的切斷等對細胞DNA的損傷、細胞機能的混亂、細胞死亡以及腫瘤的誘發(fā)等。放射線損傷可分為在細胞不停更新的組織(皮膚、口腔、大小腸、陰道等的粘膜)發(fā)生的急性疾病、在更新緩慢或完全不更新的細胞或組織發(fā)生的慢性疾病。慢性疾病還包含身體疾病和遺傳疾病。放射線損傷的例子有放射性胃炎、放射性壞死、放射性潰瘍、放射性燒傷、放射性肝炎、放射性口炎、放射性骨壞死、放射性綜合征(放射病)、放射性上皮炎、放射性食道炎、放射性腎炎、放射性脊髓病、放射性纖維化、放射性直腸炎、放射性粘膜炎、放射性肺炎、放射性白內(nèi)障、放射性角膜炎、放射性白血球減少癥、放射性皮炎、放射性貧血、放射性膀胱炎、放射性白血病等，但不僅僅限于這些疾病。本發(fā)明的放射線防護劑可用于治療和預(yù)防這類由于被放射線照射而引起的疾病。
本發(fā)明的放射線防護劑可以作為放射療法的輔助劑，用于預(yù)防和/或治療放射療法疾病。例如，在治療腫瘤的放射療法中，放射線照射雖然使癌細胞死亡，但是也會給正常細胞帶來有害的細胞效果。本發(fā)明的藥劑通過預(yù)防或消除放射線的這些有害效果或者減輕其程度，可以保護細胞免受有害的細胞效果的影響。
本說明書中所述“放射療法”是指例如腫瘤的放射療法等，這里所說的腫瘤的例子有急性成淋巴細胞性、急性骨髓性、慢性淋巴細胞性、急性成肌細胞性和慢性肌細胞性白血病等白血病；頸部、食道、胃、胰腺、乳房、卵巢、小腸、結(jié)腸和肺等的癌；骨肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、血管瘤和血管肉瘤等肉瘤；非黑素性和黑素性黑素瘤；以及癌肉瘤、淋巴樣組織型、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細胞肉瘤、霍奇金病以及非霍奇金性淋巴瘤等混合型腫瘤等，但不只限于這些腫瘤。
本發(fā)明的放射線防護劑中使用縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分。
本發(fā)明所述“聚乳酸混合物”是指縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸以任意比例存在的混合物。也就是說，“混合物”這一用語指具有縮合度3-19中任意縮合度的聚乳酸的混合物，同時還作為包含環(huán)狀和鏈狀聚乳酸的混合物的概念。這樣的“聚乳酸混合物”如本說明書下面所述，可以通過乳酸脫水縮合，經(jīng)適當(dāng)方法精制得到。本說明書中為了方便起見使用“聚乳酸混合物”這一用語，但該用語也包括由具有一定縮合度的環(huán)狀聚乳酸或具有一定縮合度的鏈狀聚乳酸的單一成分所構(gòu)成的聚乳酸。
縮合度指聚乳酸中的重復(fù)單元乳酸單元的數(shù)目。例如，推測環(huán)狀聚乳酸具有下述結(jié)構(gòu)式，式中n表示縮合度(即n＝3-19)。 本說明書中單稱“乳酸”時，該乳酸包括所有L-乳酸、D-乳酸或它們的任意比例的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選乳酸實質(zhì)上由L-乳酸構(gòu)成。此處所說“實質(zhì)上”是指聚乳酸混合物中L-乳酸單元的比例[即(L-乳酸單元數(shù)/L-乳酸單元數(shù)+D-乳酸單元數(shù))×100]為例如70％或以上，優(yōu)選80％或以上，更優(yōu)選85％或以上，進一步優(yōu)選90％或以上，特別優(yōu)選95％或以上。另外，聚乳酸混合物中L-乳酸單元的比例取決于用作原料的乳酸中所存在的L-乳酸和D-乳酸的比例。
對縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物的制造方法沒有特別限定，可以采用例如特開平9-227388號公報、特開平10-130153號公報、或特愿平11-39894號說明書(這些專利說明書所記載的內(nèi)容全部通過引用結(jié)合作為本說明書的公開內(nèi)容)等所記載的制造方法獲得。
更具體地說，例如可以通過下述方法A獲得縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物。方法A首先，使乳酸(優(yōu)選實質(zhì)上由L-乳酸構(gòu)成的乳酸)在惰性氣氛下脫水縮合。惰性氣氛的例子有氮氣、氬氣等，優(yōu)選使用氮氣。
脫水縮合反應(yīng)在常壓-1mmHg左右的減壓下、110-210℃，優(yōu)選130-190℃的溫度下進行，特別優(yōu)選通過分段減壓和分段升溫來進行。反應(yīng)時間可以適當(dāng)設(shè)定，例如可以進行1-20小時反應(yīng)。當(dāng)采用分段減壓和分段升溫時，將反應(yīng)時間分成由2或2以上部分構(gòu)成的反應(yīng)時間段，通過設(shè)定各時間段的壓力和溫度來進行反應(yīng)。當(dāng)采用分段減壓時，可以以例如常壓→150mmHg→3mmHg進行減壓，當(dāng)采用分段升溫時，可以以例如145℃→155℃→185℃進行升溫。實際上，可以將其組合，以例如145℃、常壓、3小時；145℃、150mmHg、3小時；155℃、3mmHg、3小時；185℃、3mmHg、1.5小時進行反應(yīng)。
隨后，向通過該脫水縮合反應(yīng)獲得的反應(yīng)混合物中加入乙醇和甲醇，過濾，干燥濾液，可以得到可溶于乙醇和甲醇的部分。也就是說，本說明書所述“可溶于乙醇和甲醇的部分”是指可溶于乙醇和甲醇的混合液的部分。另外，在獲取可溶于乙醇和甲醇的部分時，將脫水縮合反應(yīng)的反應(yīng)混合物與乙醇和甲醇混合，此時可以適當(dāng)設(shè)定乙醇和甲醇的比例，例如設(shè)定為乙醇∶甲醇＝1∶9。對向反應(yīng)混合物中添加乙醇和甲醇的順序、方法等沒有限定，可以進行適當(dāng)選擇，例如可以向脫水縮合反應(yīng)的反應(yīng)混合物中首先加入乙醇，然后加入甲醇。
對上述所得乙醇·甲醇可溶部分進行反相柱層析，特別是使用十八烷基硅烷(ODS)柱的層析，首先除去通過pH2-3的25-50％重量乙腈水溶液洗脫的流分，隨后收集通過pH2-3的90％重量或以上的乙腈水溶液、優(yōu)選99％重量或以上的乙腈水溶液洗脫的流分，可以得到縮合度3-20的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物。
可以將如上所得的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物用氫氧化鈉等堿性物質(zhì)中和，減壓干燥，之后通過常規(guī)方法制成下述所需形態(tài)的制劑。
制造本發(fā)明所用縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物的其它方法有例如特愿平11-265715號說明書所記載的方法(稱為方法B)、特愿平11-265732號說明書所記載的方法(稱為方法C)(這些專利說明書所記載的內(nèi)容全部通過引用結(jié)合作為本說明書的公開內(nèi)容)。下面對方法B和方法C進行具體說明。方法B本方法是通過在RYMe(式中R表示脂族基團、芳基、取代或未取代的甲硅烷基、乳酰胺基(-CH(CH3)CONH2基)；Y表示氧原子、硫原子或NR’，這里R’表示氫原子、脂族基團或芳基；Me表示堿金屬)所示堿金屬化合物的存在下使丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)聚合來制造環(huán)狀乳酸低聚物的方法。
本說明書中的脂族烴基可以為直鏈、支鏈、環(huán)狀或這些形式的組合中的任何形式，可以是飽和的，也可以是不飽和的，碳原子數(shù)為1-12，優(yōu)選1-6。脂族烴基的例子有甲基、乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基等鏈狀(包含直鏈和支鏈)烷基以及環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)。
本說明書中的芳族烴基包括可以具有烷基等取代基的芳基、芳基烷基，碳原子數(shù)為6-12，優(yōu)選6-10?？梢跃哂型榛热〈姆蓟睦佑斜交?、甲苯基、萘基等，芳基烷基的例子有芐基、苯乙基、萘基甲基等。
取代或未取代的甲硅烷基中的取代基的例子有脂族烴基或芳族烴基等，取代甲硅烷基的具體例子有三甲代甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基等。
Me所代表的堿金屬的例子有鋰、鈉或鉀等，優(yōu)選鋰。
RYMe所代表的堿金屬化合物可以通過使R’-YH(式中R’表示脂族烴基或芳族烴基，Y表示氧原子或硫原子)與正丁基鋰等烷基堿金屬反應(yīng)來得到。
具體地說，可以將R’-YH所示醇化合物或硫醇化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?例如無水四氫呋喃或無水二乙醚等醚類溶劑等)中，向所得溶液中加入與醇化合物或硫醇化合物大致等當(dāng)量的正丁基鋰等烷基堿金屬，通過攪拌進行反應(yīng)。
反應(yīng)可以在低溫(例如-78℃)進行數(shù)分鐘至1小時左右。
在堿金屬化合物(RYMe)的存在下使丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)反應(yīng)來制造本發(fā)明所用環(huán)狀乳酸低聚物時，可以通過向上述所得含堿金屬化合物的反應(yīng)混合物中加入在適當(dāng)溶劑(例如無水四氫呋喃等)中的丙交酯溶液并攪拌來制造環(huán)狀乳酸低聚物。
堿金屬化合物(RYMe)與丙交酯的使用量的摩爾比為1∶1-1∶0，優(yōu)選1∶2-1∶5左右，例如1∶3或1∶4。
反應(yīng)溫度為-78℃-室溫。優(yōu)選反應(yīng)在-78℃的溫度開始，然后使之緩慢升溫至室溫。對反應(yīng)壓力沒有特別限定，優(yōu)選常壓。
如上所述的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的存在下實施。反應(yīng)溶劑優(yōu)選對反應(yīng)無活性的溶劑，例如可以使用醚類溶劑(無水四氫呋喃或無水二乙醚等)等。
優(yōu)選反應(yīng)在氮氣、氬氣等惰性氣體氣氛下進行。
如上制得的乳酸低聚物的組成(即環(huán)狀乳酸低聚物與鏈狀乳酸低聚物的混合比例)隨用作反應(yīng)助劑的堿金屬化合物而變化。當(dāng)采用碳原子數(shù)1-3的烷基醇的堿金屬化合物(ROMe)(式中R表示碳原子數(shù)為1-3的烷基，Me表示堿金屬)作為堿金屬化合物時，可以得到環(huán)狀乳酸低聚物與鏈狀乳酸低聚物的混合物(環(huán)狀乳酸低聚物的比例80-85％重量)。另一方面，當(dāng)使用叔丁醇等碳原子數(shù)為4或4以上的烷基醇的鋰化合物、苯硫酚化合物作為烷基金屬化合物時，實質(zhì)上可以選擇性地只得到環(huán)狀乳酸低聚物。
本發(fā)明所用乳酸低聚物的聚合度為3-19，優(yōu)選3-17。該聚合度根據(jù)所用堿金屬化合物的種類、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間而變化。
可以認為在上述堿金屬化合物存在下的丙交酯聚合反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物中存在不同聚合度的環(huán)狀(根據(jù)情況不同，還有鏈狀)乳酸低聚物的混合物。本發(fā)明中可以使用由不同聚合度的乳酸低聚物構(gòu)成的混合物，但也可以通過適用于分離不同分子量化合物的方法(例如凝膠過濾、HPLC等)由上述含有不同聚合度乳酸低聚物的反應(yīng)混合物精制具有一定聚合度的單一乳酸低聚物，使用這種單一低聚物。
在上述環(huán)狀乳酸低聚物的制造方法中，除了可以使用乳酰胺的堿金屬化合物(特別是鋰化合物)(即R為-CH(CH3)CONH2基的化合物)作為堿金屬化合物外，也可以與上述一樣進行反應(yīng)，實質(zhì)上只選擇性獲得環(huán)狀乳酸低聚物。方法C本方法是以包含下述三個步驟為特征的方法(i)將乳酸在350-400mmHg的壓力條件下加熱至120-140℃的溫度，使其進行脫水縮合反應(yīng)，同時不餾出丙交酯，只餾出并除去副產(chǎn)物水的第1加熱步驟；(ii)上述第1加熱步驟結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物加熱至150-160℃的溫度，以0.5-1mmHg/分鐘的減壓速度將該反應(yīng)壓力降至15-20mmHg，在降壓的同時，避免餾出交酯，而只餾出并除去副產(chǎn)物水，在該反應(yīng)壓力降至15-20mmHg后，在相同壓力條件和150-160℃的反應(yīng)溫度下進一步使反應(yīng)繼續(xù)，使其生成以鏈狀乳酸低聚物為主要成分的脫水縮合產(chǎn)物的第2加熱步驟；(iii)上述第2加熱步驟結(jié)束后，在0.1-3mmHg的壓力條件、150-160℃下加熱，使該鏈狀乳酸低聚物環(huán)化，生成環(huán)狀低聚物的第3加熱步驟。
本方法首先在第1加熱步驟中，在減壓下加熱乳酸，使其進行脫水縮合反應(yīng)。這種情況下的反應(yīng)時間為3-12小時，優(yōu)選5-6小時。為了使該第1加熱步驟下的反應(yīng)順利進行，餾去乳酸脫水縮合產(chǎn)生的副產(chǎn)物水，但在這種情況下應(yīng)避免餾去作為2分子乳酸脫水縮合產(chǎn)物的丙交酯。為此，優(yōu)選將反應(yīng)壓力降低，保持在優(yōu)選300-500mmHg，更優(yōu)選350-400mmHg，在該壓力條件下，加熱至在100-140℃、優(yōu)選130-140℃的溫度范圍。通過該第1加熱步驟的反應(yīng)，主要生成以乳酸的3-23分子的脫水縮合物為主要成分的反應(yīng)產(chǎn)物。
上述第1加熱步驟結(jié)束后，在第2加熱步驟中，為了獲得平均聚合度得到提高的低聚物，加熱至高于上述第1加熱步驟中反應(yīng)溫度的溫度，優(yōu)選145-180℃，更優(yōu)選150-160℃的溫度，同時將反應(yīng)壓力降至10-50mmHg、優(yōu)選15-20mmHg的壓力，繼續(xù)進行進一步的脫水縮合反應(yīng)。
該反應(yīng)也與上述第1加熱步驟的反應(yīng)情況一樣，為了使反應(yīng)順利進行，在餾去副產(chǎn)物水、但不餾去丙交酯的條件下進行。為了避免餾出丙交酯，并且提高反應(yīng)效率，通常需要將反應(yīng)壓力降至上述范圍的降低速度(降壓速度)保持在0.25-5mmHg/分鐘、優(yōu)選0.5-1mmHg/分鐘的范圍。若降壓速度低于上述范圍，則降至其預(yù)定壓力所需的時間變長，因而不優(yōu)選；另一方面，若降壓速度高于上述范圍，則丙交酯將和副產(chǎn)物水一起被餾去，也不優(yōu)選。
反應(yīng)壓力降至預(yù)定壓力后，在該反應(yīng)壓力下，使反應(yīng)繼續(xù)進行。此時的加熱時間為3-12小時，優(yōu)選5-6小時。
通過上述第2加熱步驟的反應(yīng)，可以得到平均聚合度3-30、優(yōu)選3-23的乳酸低聚物，但是這種情況下的低聚物中的環(huán)狀低聚物的比例通常為70-80％重量左右。
上述第2加熱步驟結(jié)束后，在第3加熱步驟中，將反應(yīng)壓力保持在0.25-5mmHg，優(yōu)選0.5-1mmHg，在145-180℃、優(yōu)選150-160℃的溫度下繼續(xù)進行反應(yīng)。反應(yīng)時間為3-12小時，優(yōu)選5-6小時。這種情況下生成的副產(chǎn)物水也將被餾去。此時，優(yōu)選也避免餾去丙交酯，但由于反應(yīng)產(chǎn)物中基本上不含丙交酯，因此沒有必要將降壓速度保持得特別慢。
通過上述第3加熱步驟的反應(yīng)，生成平均聚合度3-30、優(yōu)選3-23，并且環(huán)狀低聚物的比例為90％重量或以上、優(yōu)選99％重量或以上的乳酸低聚物。
上述方法A、B和C只是作為本發(fā)明所用聚乳酸混合物的制造方法的一些具體例子而舉出的，本發(fā)明中也可以使用通過其它方法制造的聚乳酸混合物。
對本發(fā)明的放射線防護劑的劑型沒有特別限定，可以從經(jīng)口給藥或非經(jīng)口給藥的劑型中選擇最適于治療、預(yù)防目的的形式。適于經(jīng)口給藥的劑型的例子有片劑、膠囊、散劑、顆粒劑、小粒、糖漿、溶液、乳劑、懸浮劑、口嚼片等；適于非經(jīng)口給藥的劑型的例子有注射劑(皮下注射、肌內(nèi)注射、靜脈內(nèi)注射等)、點滴劑、吸入劑、噴霧劑、栓劑、凝膠或軟膏等形式的經(jīng)皮吸收劑、經(jīng)粘膜吸收劑、貼付劑或帶劑等形式的經(jīng)皮吸收劑等，但不限于這些劑型。優(yōu)選適于經(jīng)口給藥的劑型。
適于經(jīng)口給藥的液體制劑例如溶液、乳劑或糖漿等可以采用水；蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類；聚乙二醇、丙二醇等二醇類；芝麻油、橄欖油、大豆油等油類；對羥基苯甲酸酯等防腐劑；草莓味、薄荷等矯味劑進行制造。另外，制造膠囊、片劑、散劑或顆粒劑等固體制劑時，可以使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等賦形劑；淀粉、藻酸鈉等崩解劑；硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑；聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等粘合劑；脂肪酸酯等表面活性劑、甘油等增塑劑等。
適于非經(jīng)口給藥的注射用或點滴用制劑優(yōu)選在與接受者血液等張的殺菌水性溶劑中以溶解或懸浮狀態(tài)含有作為有效成分的上述物質(zhì)。例如，在注射劑的情況下，可以采用由鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水和葡萄糖溶液的混合物所構(gòu)成的水性溶劑等來配制溶液。用于腸內(nèi)給藥的制劑可以使用例如可可脂、氫化脂、氫化羧酸等載體進行配制，從而提供栓劑。制造噴霧劑時，可以采用使作為有效成分的上述物質(zhì)以微粒形式分散、不刺激接受者的口腔和呼吸道粘膜、并且使有效成分的吸收變得容易的載體。載體的具體例子有乳糖或甘油等。根據(jù)有效成分物質(zhì)和所用載體的性質(zhì)，可以配制氣溶膠或干粉末形式的制劑?？梢韵蜻@些非經(jīng)口給藥用制劑中添加1種或多種選自二醇類、油類、矯味劑、防腐劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑、表面活性劑、增塑劑等的輔助成分。
本發(fā)明放射線防護劑的給藥量和給藥次數(shù)可以根據(jù)所需防護的放射線的種類、照射量、成為治療對象的疾病的狀態(tài)或癥狀嚴重程度、給藥形態(tài)、患者的年齡、體重等條件等各種因素進行適當(dāng)設(shè)定，但有效成分的給藥量一般為1日20-2000mg/kg，優(yōu)選20-200mg/kg，更優(yōu)選50-150mg/kg。優(yōu)選將上述給藥量的藥物分成1日1-4次，優(yōu)選2-4次進行給藥。
當(dāng)將本發(fā)明的放射線防護劑用于放射線防護時，優(yōu)選在放射線照射(被照射)前進行給藥，例如可以在放射線照射(被照射)的2個月到2周前進行給藥。
本發(fā)明的放射線防護劑可以給予包括人在內(nèi)的任何哺乳動物，優(yōu)選給予人。
本發(fā)明所用縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物不僅可用作放射線防護劑，而且可以與營養(yǎng)飲品等飲品摻混、作為食品添加物與健康食品等食品類摻混。含有縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物的本發(fā)明所提供的飲食品的具體例子有一般稱為清涼飲料、飲品、健康食品、特定保健食品、功能性食品、功能活性型食品、營養(yǎng)補充食品、補品、飼料、飼料添加劑等的包括飲料在內(nèi)的健康食品或輔助食品。
聚乳酸混合物可摻混的飲食品的具體例子有例如口香糖、巧克力、糖果、錠菓、果凍、小甜餅、餅干、酸乳等點心類；冰淇淋、冰凍果子露等冰凍點心類；茶、清涼飲料(包括果汁、咖啡、可可等)、營養(yǎng)飲品、美容飲品等飲料；面包、火腿、湯、果醬、意大利面條、冷凍食品等所有的飲食品?；蛘?，本發(fā)明所用聚乳酸混合物可以添加到調(diào)味料、食品添加劑等中后使用。
通過使用本發(fā)明的上述飲食品，可以提供能夠發(fā)揮放射線防護效果、實質(zhì)上無有害副作用的安全的飲食品。
本發(fā)明的飲食品包括健康食品、輔助食品等所有形態(tài)的飲食品，對其種類沒有特別限定，可以提供向上述各種飲食品或各種營養(yǎng)組合物例如各種經(jīng)口或經(jīng)腸營養(yǎng)劑、飲料等中摻混縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物而形成的飲食品。這樣的飲食品的組成除縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物外，還可包含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖、維生素和/或礦物質(zhì)等。對飲食品的形態(tài)沒有特別限定，只要是易于攝取的形態(tài)即可，可以是固體、粉末、液體、凝膠、漿狀等任何形態(tài)。
對飲食品中聚乳酸混合物的含量沒有特別限定，一般為0.1-20％重量，更優(yōu)選為0.1-10％重量左右。
優(yōu)選飲食品中所含聚乳酸混合物的量為能夠發(fā)揮本發(fā)明目的的量，優(yōu)選所攝取的飲食品每1份中有0.1g-10g左右，更優(yōu)選有0.5g-3g左右。
通過以下實施例對本發(fā)明作更具體的說明，但本發(fā)明并不受限于實施例。
將所得聚乳酸保持在100℃，分別加入100ml乙醇，接著加入400ml甲醇，然后放冷。將其加入500ml甲醇中，良好攪拌，靜置，然后過濾精制。將其濾液減壓干燥，溶解于乙腈中，使總量為200ml(原液)。
將所得原液送進預(yù)先平衡了的ODS柱(TSK凝膠ODS-80TM)，用含0.01M鹽酸的30％、50％和100％乙腈(pH 2.0)分階段洗脫，得到100％乙腈洗脫的流分聚乳酸(縮合度3-19)。所得物質(zhì)的質(zhì)譜如圖1所示。從圖1中規(guī)則的碎片離子峰可知，所得聚乳酸的混合物以環(huán)狀縮合物為主體，混雜有少量直鏈縮合物。測試例1將8-11周齡的雌C3H/HeLa小鼠關(guān)進丙烯酸系盒子中飼養(yǎng)。將小鼠分為使其自由攝取標準固體食品CE2(從日本クレァ株式會社獲得)飼養(yǎng)的對照群、使其自由攝取含有0.1％重量(原樣使用制造例1中由層析獲得的流分，其濃度為0.1％重量)聚乳酸混合物(以下稱為CPL)的標準固體食品CE2飼養(yǎng)的CPL群。開始給予CPL后第55天，對其進行4-8 Gy的X射線全身照射。照射后，隨時間流逝進行觀察，記錄存活的小鼠數(shù)目。結(jié)果，在進行4-7Gy照射時，對照群和CPL群的全部小鼠都存活。另一方面，進行8Gy照射時，對照群的死亡率為55.6％(5只/9只)，CPL給予群的死亡率為11.1％(1只/9只)。測試例2與測試例1一樣飼養(yǎng)小鼠，在開始給予CPL后第58天進行7.5-9.5Gy的放射線全身照射。結(jié)果，LD50/30在對照群為8.03(7.85-8.20)Gy，在CPL給予群為13.70(13.37-14.03)Gy。測試例3對對照群和CPL給予群(CPL給予期間照射前13天-試驗結(jié)束)的2群進行相同劑量(7.5-8.5 Gy)的全身照射。照射后，隨時間流逝進行觀察，記錄存活的小鼠數(shù)目。其結(jié)果如圖2-圖4所示。
從圖2和圖3的結(jié)果可知，CPL給予群(圖3)比對照群(圖2)的存活率高。另外，如圖4所示，LD 50/30在對照群為7.57(7.44-7.71)Gy，在CPL給予群為8.00(7.91-8.09)Gy。從這些結(jié)果可證實，在從放射線照射前開始給予CPL的情況下，放射線防護效果奏效。
從圖4可知，CPL給予群(圖3)比對照群(圖2)的平均存活天數(shù)長。
在小鼠全身照射后第100天的平均存活天數(shù)如下所示。放射劑量 對照群CPL群7.5Gy 71天全部存活7.75Gy34天 92天8.0Gy 25天 61天8.25Gy19天 26天8.5Gy 16天 16天從這些結(jié)果可證實，在從放射線照射前開始給予CPL的情況下，放射線防護效果奏效。
工業(yè)可利用性當(dāng)在放射線照射前給予時，本發(fā)明所提供的含縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分的放射線防護劑顯示出對于放射線全身照射的放射線防護效果。另外，由于本發(fā)明中作為有效成分使用的聚乳酸混合物是來自生物體成分的乳酸低聚物，因而生物適合性高、副作用少。
權(quán)利要求
1.放射線防護劑，該防護劑含有縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分。
2.權(quán)利要求1的放射線防護劑，該防護劑用于預(yù)防和/或治療由放射療法引起的疾病。
3.權(quán)利要求1或2的放射線防護劑，其中所述聚乳酸中的重復(fù)單元乳酸實質(zhì)上由L-乳酸構(gòu)成。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的放射線防護劑，其中所述縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物為如下制得的成分使乳酸在惰性氣氛下脫水縮合，使所得反應(yīng)液的可溶于乙醇和甲醇的部分經(jīng)反相柱層析，用pH2-3的25-50％重量乙腈水溶液進行洗脫后，用pH2-3的90％重量或以上的乙腈水溶液洗脫得到的流分。
5.權(quán)利要求4的放射線防護劑，其中所述脫水縮合在氮氣氣氛下、通過分段減壓和升溫來進行。
6.權(quán)利要求4或5的放射線防護劑，其中所述反相柱層析通過ODS柱層析進行。
7.放射線防護用飲食品，其含有縮合度3-19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供具有放射線防護作用、無有害副作用的放射線防護劑以及使用了所述放射線防護劑的飲食品。本發(fā)明提供含有縮合度3－19的環(huán)狀和/或鏈狀聚乳酸混合物作為有效成分的放射線防護劑以及使用了所述放射線防護劑的飲食品。
文檔編號A61K31/765GK1433315SQ00818702
公開日2003年7月30日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權(quán)日1999年12月3日
發(fā)明者村山千惠子, 大泉幸雄, 村上正裕 申請人:天藤制藥株式會社