專利名稱：含托特羅定的藥物制劑及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及施用托特羅定或托特羅定相關(guān)的化合物的藥物制劑，還涉及這種制劑的醫(yī)療應(yīng)用。
相當(dāng)一部分(5％～10％)成年人遭受膀胱的活動過度或不穩(wěn)定(也常稱為尿失禁)的痛苦。不穩(wěn)定的或活動過度的膀胱的癥狀包括強(qiáng)迫失禁、尿急和尿頻?；顒舆^度的膀胱(尤其是所謂的尿急)，隨著年齡的增大更加嚴(yán)重。假如不穩(wěn)定的或活動過度的膀胱是在膀胱的注入過程中由形成膀胱肌層(逼尿肌)的平滑肌纖維束不可控制的收縮引起的。這些收縮主要是由蕈毒堿性膽堿能受體控制的，而不穩(wěn)定的或活動過度的膀胱的藥理治療一直基于蕈毒堿性受體拮抗劑。長期以來，選定的藥物是奧昔布寧。
然而，最近上市了一種改良的蕈毒堿性受體拮抗劑，即托特羅定，(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，用于治療不穩(wěn)定的或活動過度的膀胱的強(qiáng)迫失禁和其它癥狀。托特羅定及其主要活性代謝物(托特羅定的5-羥甲基衍生物，主要是它的治療效果)比奧昔布寧的副作用更少(尤其是在引起口干的傾向方面)。雖然托特羅定與奧昔布寧在膀胱中是等效的，但它與唾液腺的蕈毒堿性受體的親和力比奧昔布寧的低八倍，例如參見，Nilvebrant，L.等，歐洲藥物學(xué)雜志(European Journal of Pharmacology)，327(1997)，195～207。下列文獻(xiàn)描述了托特羅定在人體中的選擇性作用Stahl，M.M.S.等，神經(jīng)泌尿?qū)W與尿動力學(xué)(Neurourology and Urodynamics)，14(1995)，647～655，以及Bryne，N.，國際臨床藥理學(xué)與治療學(xué)雜志(International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics)，Vol.35，No.7(1995)，287～295。
目前市場上托特羅定的施藥形式是膜衣片，它包含1毫克或2毫克供在胃腸道立即釋放的托特羅定L酒石酸鹽，建議的劑量通常是2毫克(一天兩次)。雖然提到的副作用(例如口干)比奧昔布寧的低得多，但仍然存在(尤其是高劑量時)。
我們的共同未決國際申請PCT/SE99/01463涉及通過控釋制劑施用托特羅定和托特羅定的相關(guān)化合物，它基于這一發(fā)現(xiàn)，即，與奧昔布寧的情況相反，通過長時期可控釋放托特羅定(例如通過一天一次的施藥形式)，基本消除托特羅定及其活性代謝物的最高血清水平，同時保持對膀胱的期望的治療效果，確實(shí)使(已經(jīng)較低的)副作用(尤其是口干)顯著減小(與在相同時期內(nèi)從同樣總劑量的迅速釋放藥片獲得的結(jié)果相比)。換句話說，消除活性部分的最高血清水平影響副作用(尤其是口干)，比對逼肌活性的期望效果大，同時，血清濃度變平并不會導(dǎo)致活性的喪失或尿潴留發(fā)病率的升高或其它安全問題。因此，除了可控釋放施藥的方便優(yōu)勢外，還可以(i)對給定的托特羅定總劑量來說，減少副作用(例如口干)，或者(ii)對給定的可接受的副作用水平來說，提高托特羅定的劑量來提高對膀胱的作用(如果需要的話)。
我們的上述PCT/SE99/01463公開了活動過度的膀胱的治療，即，通過施用送遞托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽的控釋制劑以致保持活性部分的基本恒定的血清水平達(dá)至少24小時。
本發(fā)明基于這一意外的發(fā)現(xiàn)，即，通過口服在少于約18小時內(nèi)釋放主要含量的活性化合物的控釋藥物制劑，尤其是該制劑在下文規(guī)定的條件下18小時后體外釋放不少于約80％時，可使活性部分保持基本恒定的血清水平保持24小時。
一方面，本發(fā)明因此提供了一種含有作為活性組分的托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽的藥物制劑，其中，該制劑顯示了，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中18小時后，所述活性組分受控制的體外釋放不少于約80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平達(dá)24小時。
本發(fā)明第二方面涉及所述藥物制劑在治療選自活動過度的膀胱(尤其包括尿失禁和夜尿癥)和胃腸障礙的障礙或疾病方面的應(yīng)用。
本發(fā)明第三方面涉及托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽在制備本發(fā)明上述第一方面的藥物制劑方面的應(yīng)用。
優(yōu)選的是，在15小時后托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的釋放部分不少于約80％，特別是在12小時后不少于約80％。
另一方面，在1小時后托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分優(yōu)選不多于約50％，特別是不多于約30％。
在3小時后托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分優(yōu)選是約30％～95％，特別是約40％～約85％。
可能優(yōu)選的是，在7小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分不少于約50％，特別是不少于約80％。
在所述藥物制劑體外釋放分布的一個實(shí)例中，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分在1小時后少于約50％，3小時后是約30％～約95％，而在7小時后多于約50％。
上文涉及的體外釋放測試條件是進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)的條件，該試驗(yàn)利用美國藥典(USP)裝置1(旋轉(zhuǎn)籃)在100rpm下，用900毫升pH6.8和37℃的脫氣(deareated)磷酸鹽緩沖液，其中，該磷酸鹽緩沖液是按USP 23的第2049～2050頁的描述制備的。磷酸鹽緩沖液名義上含0.05M磷酸鹽。
對于托特羅定及其相關(guān)化合物來說，術(shù)語“活性部分”指下列組分的游離的或未結(jié)合的(即，未與蛋白質(zhì)結(jié)合的)濃度之和(i)托特羅定及其活性代謝物，當(dāng)施用托特羅定(或前體藥物形式)時；或者(ii)托特羅定及其活性代謝物和/或托特羅定的(S)對映體及其活性代謝物，當(dāng)施用相應(yīng)的外消旋物(或前體藥物形式)時；或者(iii)活性代謝物，當(dāng)施用托特羅定的(R)-5-羥甲基代謝物(或前體藥物形式)時；或者(iv)托特羅定的(S)對映體及其活性代謝物，當(dāng)施用所述(S)對映體(或前體藥物)時；或者(v)活性(S)代謝物，當(dāng)施用(S)-5-羥甲基代謝物時。
關(guān)于活性部分的血清水平的術(shù)語“基本恒定的”表示，在控釋制劑施藥后，血清分布圖基本上不表現(xiàn)任何實(shí)質(zhì)的峰值。這也可用數(shù)學(xué)方法表達(dá)，即，參考關(guān)于(未結(jié)合的)活性部分(或相關(guān)的活性部分總和)的血清濃度的“波動指數(shù)”(FI)，此處的波動指數(shù)按下列公式計(jì)算FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ式中，Cmax和Cmin分別是活性部分的最大濃度和最小濃度，AUCτ是血清濃度分布曲線(濃度對時間的曲線)下方的面積，而τ是時間τ期間劑量間隔的長度。本發(fā)明的可控釋放制劑容易使平均波動指數(shù)(就n至少是30來說)不高于約2.0，更優(yōu)選不高于約1.5，特別是不高于約1.0(例如不高于約0.8)。
對于托特羅定及其5-羥甲基代謝物來說，24小時接觸，表示為AUC未結(jié)合的活性部分(托特羅定加代謝物)通常在約5～約150nM*h，優(yōu)選約10～約120nM*h范圍內(nèi)，這取決于具體患者所需的劑量。指示的界限基于活性部分的未結(jié)合濃度的計(jì)算，假定未結(jié)合部分是3.7％(對于托特羅定)和36％(對于5-羥甲基代謝物)(Nilvebrant，L.等，生命科學(xué)(Life Sciences)，Vol.60，Nos.13/14(1997)，1129～1136)。
相應(yīng)地，對于托特羅定及其5-羥甲基代謝物，活性部分(托特羅定加代謝物)的平均未結(jié)合(血液)血清或血漿水平通常在約0.2～約6.3nM范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.4～約5.0nM范圍內(nèi)。
本發(fā)明的制劑并不限于任何特定類型的制劑。所以，各種可控釋放的或緩釋的制劑都可用于本發(fā)明，例如，滲透性片劑，凝膠基質(zhì)片劑，包衣珠粒等。
可用于本發(fā)明目的的一種常見類型的可控釋放制劑包含一種惰性芯(例如糖球)，包覆一層含藥的內(nèi)層和控制藥物從內(nèi)層釋放的外部膜層。在惰性芯和含有活性組分的層之間可以提供一層“密封層”。當(dāng)所述芯是水溶性或水溶脹性惰性物質(zhì)時，密封層優(yōu)選呈較厚的一層水不溶性聚合物的形式。于是，這樣的可控釋放珠可能包含(i)一種基本水溶性或水溶脹性的惰性物質(zhì)的芯單元；(ii)在芯單元上的基本水不溶性聚合物的第一層；(iii)覆蓋第一層并含有活性組分的第二層；和
(iv)在第二層上的有效控制活性組分釋放的聚合物第三層。
其中，第一層適合控制水分滲入芯。
以上采用的術(shù)語“控制水分滲入芯”表示應(yīng)該以可控的方式阻滯水分流入芯，以致以可預(yù)測的方式改變藥物釋放曲線。這樣，雖然在很多情況下可能優(yōu)選的是，基本上或完全阻止水分滲入芯，而在其它情況下，一定量的、受控制的水分流入芯是可以接受的。
上述水不溶性物質(zhì)第一層也可以為芯提供機(jī)械完整性。
任選用一層或多層另外的水溶性或不溶性聚合物(例如，非熱塑性可溶性聚合物)層包覆上述第三層或可控釋放層，從而減小后續(xù)加工(例如，固化處理和填充膠囊)過程中珠粒的粘性，或者用第二功能性包覆層(例如，延遲藥物開始釋放的腸衣)包覆。這樣的附加層可以任選包含迅速釋放的藥物。
通常，上述第一層(ii)占最終珠粒組合物的大于約2％(w/w)，優(yōu)選大于約3％(w/w)，例如，約3％～約80％(w/w)。
上述第二層(ii)的量通常占最終珠粒組合物的約0.05～約60％(w/w)，優(yōu)選約0.1～約30％(w/w)。
上述第三層(iv)的量通常占最終珠粒組合物的約1～約50％(w/w)，優(yōu)選約2～約25％(w/w)。
芯單元一般的尺寸是約0.05～約2mm。
可控釋放珠可以以多單元制劑(例如膠囊或片劑)提供。
所述芯優(yōu)選是水溶性或溶脹性物質(zhì)，也可以是常用作芯的任何物質(zhì)或任何其它藥物上可接受的制成珠粒或小丸的水溶性或水溶脹性物質(zhì)。所述芯可以是如下物質(zhì)的球體蔗糖/淀粉(Sugar Spheres NF)，蔗糖晶體，或者擠出并干燥的球，它們一般由賦形劑(例如，微晶纖維素和乳糖)構(gòu)成。
第一層或密封層中的基本水不溶性物質(zhì)通常是“胃腸不溶性”或“胃腸部分不溶性”成膜聚合物(分散于或溶于溶劑中)。作為實(shí)例值得一提的有乙基纖維素，乙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯，例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE-30-D)和氨溶的甲基丙烯酸酯A型和B型共聚物(Eudragit RL30D和RS30D)，以及硅氧烷彈性體。通常，將增塑劑與聚合物一起使用。增塑劑的實(shí)例包括癸二酸二丁酯、丙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、蓖麻油、乙?；瘑胃视王?、乙酰基檸檬酸三乙酯、乙?；鶛幟仕岫□?、鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、三醋精、分餾椰子油(中鏈甘油三酯)。
含有活性組分的第二層可以包含活性組分(藥物)并且含有或不含用作粘合劑的聚合物。如果使用的話，粘合劑通常是親水的，但也可以是水溶性或水不溶性的。用于含活性藥物的第二層中的聚合物實(shí)例有親水性聚合物，例如，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚烷撐二醇(例如，聚乙二醇)，明膠，聚乙烯醇，淀粉及其衍生物，纖維素衍生物，例如，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維素，羧乙基纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，丙烯酸聚合物，聚甲基丙烯酸酯，或者任何其它藥物上可接受的聚合物。
第二層中的藥物和親水性聚合物的比例通常為1∶100～100∶1(w/w)。
第三層或膜中使用的控制藥物釋放的適當(dāng)聚合物可選自水不溶性聚合物或pH決定溶解度的聚合物，例如乙基纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸偏苯三酸纖維素，聚甲基丙烯酸酯，或其混合物，任選與增塑劑(例如，上述那些)組合。除了以上聚合物之外，可控釋放層還任選包含具有不同溶解特性的其它物質(zhì)，用來調(diào)節(jié)可控釋放層的滲透性，從而調(diào)節(jié)釋放速率。可與例如乙基纖維素一起用作改性劑的聚合物實(shí)例包括HMPC，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇，pH決定溶解度的聚合物，例如，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，或者氨溶的甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物，或其混合物。如果需要的話，可控釋放層中也可包含添加劑，例如，蔗糖、乳糖和藥品級表面活性劑。
以上可控釋放珠和制劑可分別通過包括如下步驟的方法來制備a)提供一種基本水溶性或水溶脹性物質(zhì)的芯單元；b)對所述芯涂布基本水不溶性聚合物的第一層；c)在所述第一層上涂布含活性組分和任選聚合物粘合劑的第二層；以及d)在所述第二層上涂布可有效控制釋放活性組分的第三聚合物層；其中，選定所述第一層中物質(zhì)的量而提供能控制滲入芯的水分的層厚度。
如上文提到的那樣，任選對芯涂布一層或多層另外的聚合物層。
多單元制劑的制備包括這一另外的步驟，即，將制備的珠粒轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬镄问?，例如，通過將預(yù)定量的珠粒填充入膠囊，或者將珠粒壓制成片劑。
成層或涂布操作是優(yōu)選通過各層物質(zhì)的溶液或分散液噴灑到芯上來進(jìn)行的，優(yōu)選在流化床涂布裝置中操作。
在最后的涂布步驟以后，任選將珠?！肮袒?，通常在流化床系統(tǒng)或在盤式干燥機(jī)系統(tǒng)中，例如，通過加熱到約30～80℃的溫度達(dá)約30～180分鐘。適當(dāng)?shù)厝缓笤谕Ｖ辜庸ぶ皩⒅榱＠鋮s到低于約35℃。
如上所述，本發(fā)明的藥物制劑可用于治療特別是包括膀胱活動過度的泌尿疾病?；顒舆^度的膀胱狀況引起尿頻、尿急和/或強(qiáng)迫失禁?；顒舆^度的膀胱疾病也包括夜尿癥，即，晚上醒來排尿。雖然活動過度的膀胱經(jīng)常與逼尿肌不穩(wěn)定有關(guān)，但膀胱功能障礙也可能由包括脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(逼尿肌反射亢進(jìn))的神經(jīng)病和腦損傷(例如，多發(fā)性硬化和中風(fēng))引起?；顒舆^度的膀胱癥狀也可能由下列病況而引起例如，男性膀胱出口阻塞(通常由前列腺肥大引起)，間質(zhì)性膀胱炎，局部水腫和病灶性的膀胱癌引起的刺激，對骨盆的放射療法引起的輻射膀胱炎，以及膀胱炎。這些制劑還可能適用于治療胃腸障礙(包括胃腸肌能亢進(jìn))。
已證明本發(fā)明的藥物制劑很適合施用上述藥物托特羅定，其化學(xué)名稱是(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，還應(yīng)當(dāng)同樣適合它的相關(guān)化合物，即，托特羅定的主要活性代謝物，即，(R)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺；托特羅定的相應(yīng)(S)對映體，即，(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；所述(S)對映體的5-羥甲基代謝物，即，(S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-羥甲基苯基)-3-苯基丙胺；還有托特羅定的相應(yīng)外消旋物，即，(R，S)-N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；以及前體藥物形式及其藥理上可接受的鹽。
商品化托特羅定用于治療不穩(wěn)定或活動過度的膀胱，它的癥狀包括尿失禁(強(qiáng)迫失禁)、尿急和尿頻。上述托特羅定的5-羥甲基代謝物對于托特羅定的治療效果有很大貢獻(xiàn)。
托特羅定，它的相應(yīng)的(S)對映體和外消旋物及其制備方法被描述于例如前述US-A-5,382,600中。對于托特羅定的活性(R)-5-羥甲基代謝物(以及(S)-5-羥甲基代謝物)的描述，可參考上述US-A-5,559,269。所述(S)對映體、它的非膽堿能解痙活性與在泌尿障礙和胃腸障礙治療中的應(yīng)用被描述于WO98/03067中。
現(xiàn)在將在如下非限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地描述本發(fā)明。將參考附圖，其中

圖1示出對下文的實(shí)施例的2mg和4mg可控釋放膠囊而言，體外釋放的托特羅定L酒石酸鹽部分與時間的關(guān)系；以及圖2示出按下文的實(shí)施例當(dāng)通過延長釋放(PR)膠囊(4mg)一天一次施用預(yù)定總劑量的托特羅定(4mg)時，在24小時內(nèi)(未結(jié)合的)活性部分的血清濃度(nmol/L)隨時間(小時)的變化。圖中還示出一天兩次施用現(xiàn)有技術(shù)迅速釋放(IR)片劑(2mg)的相應(yīng)變化。
實(shí)施例可控釋放珠粒和膠囊的制備含托特羅定L酒石酸鹽(作為活性組分)的珠粒制劑實(shí)例具有如下結(jié)構(gòu)芯直徑約0.8mm的含淀粉糖球(可商購的)；占最終珠粒的73％w/w；目的包覆基質(zhì)；第一層Surelease“密封層”(Surelease是一種水性涂膜分散液，約含25％固體物，主要由分級椰子油增塑的乙基纖維素構(gòu)成，由Colorcon，Inc，USA生產(chǎn))；占最終珠粒的約12％w/w；目的提供更堅(jiān)固的芯表面；使藥物釋放階段藥物在珠粒內(nèi)部飽和的時間最長并使?jié)B透效果最??；與第三層一起控制藥物的釋放速度；第二層托特羅定L酒石酸鹽/羥丙基甲基纖維素(HPMC)；占最終珠粒的約3％w/w；托特羅定與HPMC的比例是5∶1；目的藥物供給；第三層Surelease/HMPC；占最終珠粒的約12％w/w；SureleaseHMPC的比例為6∶1；目的控制藥物釋放速度；含具有上述特征的三層涂層的珠粒是如下所述制備的將1200g 20～25目的糖球加料入Wurster流化床，依序用以下三種涂布液體在36～40℃的額定產(chǎn)品溫度下涂布-(1)將788g Surelease和563g凈化水混合而配制的Surelease密封液；-(2)先將35.0g托特羅定L酒石酸鹽溶于2190g凈化水，再將該溶液與6.6g羥丙基甲基纖維素(HPMC)5cP混合而配制的含藥物的溶液；-(3)將29g HPMC 5cP與375g凈化水混合，再與695g Surelease混合而配制的緩釋涂布液。
在70℃下盤式干燥3小時后，將涂布的小球填充入4#大小或3#大小的硬明膠膠囊而分別獲得2mg和4mg如下組成的托特羅定L酒石酸鹽膠囊
2mg膠囊4mg膠囊托特羅定L酒石酸鹽 2.0mg 4.0mg糖球，20～25目68.6mg 137.2mgSurelease21.2mg 42.4mgHPMC 5cP 2.0mg 4.0mg在用Wurster涂布進(jìn)行干燥之前可以任選在珠粒上涂布第四層。
第四層HPMC；占最終珠粒的約1％w/w；目的減小隨后加工(固化和填充膠囊)時珠粒的粘性。
對于上述珠粒來說，可用通過將16.4g HPMC溶于234g水而得到的涂布液來涂布這種第四層。藥物體外釋放研究應(yīng)用藥物釋放試驗(yàn)研究上文制備的含2mg和4mg膠囊的兩種三層珠粒在37℃的體外釋放，所述試驗(yàn)利用USP裝置1(旋轉(zhuǎn)籃)，以100rpm的速度，用1000mL pH6.8下制備的脫氣磷酸鹽緩沖液。該緩沖液與在USP 23 General Chapter 724中描述的延長釋放劑型的Buffer Stage試驗(yàn)中使用的緩沖液一樣，名義上含0.05M磷酸鹽和0.075M氯化物。結(jié)果如圖1中所示。從圖中可見，12小時后，從兩種膠囊中釋放了約90％托特羅定酒石酸鹽。藥物動力學(xué)研究—托特羅定和主要代謝物的血清濃度的測定對活動過度的膀胱的患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)以測定如下兩種物質(zhì)的藥物動力學(xué)效果(i)4mg上述托特羅定可控釋放膠囊(在下文稱為TOD)的一天一次劑量；以及(ii)下述托特羅定迅速釋放片(在下文稱為TIR)的一天兩次劑量。30個患者接受了每一種治療。在每個治療期第7天進(jìn)行測定，包括對托特羅定和它的主要5-羥甲基代謝物(在下文稱為5-HM)的血清濃度隨時間變化的測定。
就在施藥前和0.5、1、2、3、6、9、12、24和25小時后抽取血樣，通過氣相色譜/質(zhì)譜分析來測定托特羅定和它的主要5-HM代謝物的游離(未結(jié)合的)血清濃度。計(jì)算未結(jié)合濃度，即，假定從對人血清的蛋白質(zhì)結(jié)合研究獲得的未結(jié)合部分是3.7％(對托特羅定來說)和36％(對5-HM來說)(Nilvebrant，L.，生命科學(xué)，Vol.60，Nos.13/14(1997)，1129～1136)。圖2示出了，一方面，一天一次施用4mg TOD膠囊(圖2中的PR膠囊)和另一方面，一天兩次施用2mgTIR片(即，膠囊和片劑的等價(jià)24小時劑量)，獲得的托特羅定和5-HM的未結(jié)合濃度之和(該總和被稱為“活性部分”)隨時間的變化。如圖中所示，TIR片達(dá)到的峰值被TOD膠囊消除了，所以，后者在闡述的24小時期間能提供活性部分的基本恒定的血清濃度。
還可通過“波動指數(shù)”的計(jì)算來說明TIR片和TOD膠囊之間血清濃度波動的差別。波動指數(shù)FI是以式FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ計(jì)算的，其中，τ是劑量間隔的長度，AUCτ是劑量間隔內(nèi)血清濃度分布曲線下方的面積。所以，就TIR片(基于n＝28)來說，活性部分的平均計(jì)算波動指數(shù)是2.29(95％CI 1.95～2.63)，而TOD膠囊的則是0.68(95％CI 0.59～0.78)。
雖然上文參照其具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并非以任何方式限于這些實(shí)施方案。相反，本領(lǐng)域技術(shù)人員將懂得，可進(jìn)行各種改變、修正、替代和刪除而不偏離下文的權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的基本構(gòu)思。例如，也可以使用其它緩釋制劑。
權(quán)利要求
1.一種含作為活性組分的托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽的藥物制劑，該制劑顯示了，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中18小時后，所述活性組分受控制的體外釋放不少于約80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平達(dá)24小時。
2.權(quán)利要求1的制劑，其中，在15小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分不少于約80％。
3.權(quán)利要求1的制劑，其中，在12小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分不少于約80％。
4.權(quán)利要求1、2或3的制劑，其中，在1小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分少于約50％。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中，在1小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分少于約30％。
6.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，在3小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分是約30％～約95％。
7.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，在3小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分是約40％～約85％。
8.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，在7小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分多于約50％。
9.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，在7小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分多于約80％。
10.權(quán)利要求1的制劑，其中，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的體外釋放部分在1小時后不多于約50％，3小時后是約30％～約95％，7小時后不少于約50％。
11.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，通過藥物釋放試驗(yàn)測定體外釋放，該試驗(yàn)利用美國藥典(USP)裝置1(旋轉(zhuǎn)籃)在100rpm下，用900毫升pH6.8和37℃的脫氣磷酸鹽緩沖液，其中，該磷酸鹽緩沖液是按USP 23第2049～2050頁的描述制備的，名義上含0.05M磷酸鹽。
12.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，其中，所述受控釋放制劑提供不高于約2.0、優(yōu)選不高于約1.0的所述活性部分的血清水平的平均波動指數(shù)，所述波動指數(shù)，F(xiàn)I，被定義為FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ，式中，Cmax和Cmin分別是活性部分的最大濃度和最小濃度，AUCτ是血清濃度分布曲線下方的面積，而τ是劑量間隔的長度。
13.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，它包含托特羅定、它的5-羥甲基代謝物或相應(yīng)于托特羅定的外消旋物，或其鹽。
14.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的制劑，它包含托特羅定或其鹽。
15.權(quán)利要求14或15的制劑，其中，以未結(jié)合的托特羅定和5-羥甲基代謝物的AUC表示的24小時血清分布是約5～約150nM*h，優(yōu)選約10nM*h～約120nM*h。
16.權(quán)利要求14或15的制劑，其中，未結(jié)合的托特羅定和5-羥甲基代謝物的血清水平在約0.2～約6.3nM范圍內(nèi)，優(yōu)選在約0.4～約5.0nM范圍內(nèi)。
17.一種治療活動過度的膀胱的方法，它包括，施用治療有效量的權(quán)利要求1～16任一項(xiàng)的藥物制劑。
18.一種治療尿失禁的方法，它包括，施用治療有效量的權(quán)利要求1～16任一項(xiàng)的藥物制劑。
19.一種治療夜尿癥的方法，它包括，施用治療有效量的權(quán)利要求1～16任一項(xiàng)的藥物制劑。
20.一種治療胃腸障礙的方法，它包括，施用治療有效量的權(quán)利要求1～16任一項(xiàng)的藥物制劑。
21.托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥物上可接受的鹽在生產(chǎn)用于治療疾病的藥物制劑中的應(yīng)用，所述疾病選自包括尿失禁、夜尿癥的活動過度的膀胱障礙和胃腸障礙，所述制劑顯示了，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中18小時后，托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽受控制的體外釋放不少于約80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平達(dá)24小時。
22.一種給患者口服托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽以保持活性部分基本恒定的血清水平達(dá)24小時的方法，該方法包括，施用含托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的藥物制劑，該制劑顯示了在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中，18小時后托特羅定、托特羅定的相關(guān)化合物或其鹽的受控的體外釋放不少于約80％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含作為活性組分的托特羅定或托特羅定的相關(guān)化合物或其藥理上可接受的鹽的藥物制劑，其中，該制劑顯示了，在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中18小時后，所述活性組分受控制的體外釋放不少于約80％，并且在患者口服后能保持活性部分基本恒定的血清水平達(dá)24小時。本發(fā)明還涉及所述藥物制劑在治療活動過度的膀胱障礙和胃腸障礙中的應(yīng)用。
文檔編號A61K9/26GK1420767SQ0081547
公開日2003年5月28日 申請日期2000年10月24日 優(yōu)先權(quán)日1999年11月11日
發(fā)明者L·尼爾維布蘭特, B·哈倫, B·奧爾森, J·斯卓姆博姆, T·格仁, A·林伯格, M·威克伯格 申請人:法馬西雅公司