專利名稱：含環(huán)丙沙星和地塞米松的局部懸浮制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及環(huán)丙沙星和地塞米松的可局部給藥的眼用和耳用制劑。本發(fā)明的制劑是具有優(yōu)異的物理穩(wěn)定性且其特征在于其容易和快速再懸浮性的懸浮液。具體而言，本發(fā)明涉及環(huán)丙沙星和地塞米松的穩(wěn)定懸浮制劑，其不含非離子補(bǔ)強(qiáng)劑如甘油或甘露糖醇。
西班牙專利申請2,065,846A1(1995年2月16日)公開了可局部給藥的眼用和耳用抗生素/甾類組合產(chǎn)品。實(shí)施例1-3描述了含有某些與包括非離子聚合物和非離子表面活性劑在內(nèi)的賦形劑組合的藥物的眼用懸浮制劑。實(shí)施例1是氯氟美松銅和洛美沙星的制劑，其含有非離子補(bǔ)強(qiáng)劑(tonicity agent)(甘油)。實(shí)施例2是氟氫縮松和諾氟沙星的制劑，其含有離子性補(bǔ)強(qiáng)劑(氯化鈉)。實(shí)施例3是環(huán)丙沙星和地塞米松的制劑，其含有非離子補(bǔ)強(qiáng)劑(甘露糖醇)。
美國專利5,540,930和5,747,061公開了可局部給藥的甾類懸浮制劑，其含有非離子聚合物、非離子表面活性劑和非離子補(bǔ)強(qiáng)劑。這些專利涉及“粒度小于等于15微米的水不溶性甾類藥物的穩(wěn)定懸浮液，其保持該狀態(tài)以使得在需要時即使在長期沉降之后仍能直接懸浮”(參見’061專利的摘要)。這些專利基于“出人意料的是，即使在低至1mM的濃度下，常規(guī)補(bǔ)強(qiáng)劑如含有0.9％NaCl、0.1％EDTA的水溶液或磷酸鹽緩沖液不能用于提供皮質(zhì)甾類如[loteprednoletabonate(LE)]的穩(wěn)定含水懸浮液”(’061專利，第2欄第52-56行)這一發(fā)現(xiàn)。
’061專利的目的在于提供解決“可以無附聚地配制的皮質(zhì)甾類如LE的含水懸浮液”(第2欄第57-59行)這一需要的制劑?！?61專利的制劑含有(A)以優(yōu)選具有低于約15微米的平均直徑的顆粒存在的軟甾類如LE，(B)作為懸浮劑的非離子聚合物，(C)非離子表面活性劑和(D)非離子補(bǔ)強(qiáng)劑?！?61專利將“軟”藥物定義為生物活性化學(xué)組分，其特征在于在提供其治療效果后其在體內(nèi)可預(yù)計(jì)代謝為無毒衍生物?！?61專利教導(dǎo)了“這些組分(A)-(D)必須盡可能是非離子的，因?yàn)楝F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)離子的存在是結(jié)塊的主要原因”(第3欄第51-53行)。非離子二醇如甘油或甘露糖醇“而不是常用的氯化鈉”被確定為優(yōu)選的補(bǔ)強(qiáng)劑(見第3欄第53-56行)。非離子補(bǔ)強(qiáng)劑優(yōu)選的存在量為約0.5-10重量％。
本發(fā)明的組合物是皮質(zhì)甾類(地塞米松)的含水懸浮制劑，其沒有附聚。除了皮質(zhì)甾類外，這些制劑包含抗生素(環(huán)丙沙星)作為第二活性試劑。本發(fā)明的制劑含有離子性補(bǔ)強(qiáng)劑，但足夠穩(wěn)定以在需要時可以立即和容易地再懸浮。發(fā)明詳述本發(fā)明的制劑包含皮質(zhì)甾類和抗生素。皮質(zhì)甾類是地塞米松，抗生素是環(huán)丙沙星。地塞米松可以任何具有不良水溶性的可眼用或可耳用形式存在，以使所得制劑是懸浮制劑。地塞米松的合適形式包括地塞米松醇(dexamethasone alcohol)和乙酸地塞米松。地塞米松醇是地塞米松的優(yōu)選形式。環(huán)丙沙星可以任何可眼用或可耳用形式存在，以使環(huán)丙沙星成分在最終制劑中呈溶液形式。環(huán)丙沙星的優(yōu)選形式為一水合鹽酸環(huán)丙沙星。
地塞米松成分在本發(fā)明制劑中占約0.01-0.5％，而環(huán)丙沙星成分占約0.1-0.4％。地塞米松和環(huán)丙沙星在本發(fā)明制劑中的優(yōu)選量分別為0.1％和0.3％。
除了活性試劑外，本發(fā)明的制劑含有氯化鈉作為離子性補(bǔ)強(qiáng)劑。NaCl的量取決于最終制劑所需的強(qiáng)度，但通常為0.1-0.9％。對于眼和耳的應(yīng)用，本發(fā)明的懸浮制劑優(yōu)選含有的NaCl量應(yīng)足以使制劑具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度。
本發(fā)明懸浮制劑還含有非離子聚合物。許多可眼用和可耳用非離子聚合物是已知的。這些聚合物包括羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素；甲基纖維素；羧甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。優(yōu)選的非離子聚合物是羥乙基纖維素。非離子聚合物在本發(fā)明制劑中的存在量為約0.1-0.5％。在羥乙基纖維素的情況下，非離子聚合物的優(yōu)選濃度是0.2％。
本發(fā)明的制劑還含有非離子表面活性劑，其量為約0.01-0.2％。許多可眼用和可耳用非離子表面活性劑是已知的。合適的非離子表面活性劑包括四丁酚醛；聚氧乙烯脫水山梨醇酯，如聚山梨酸酯20，聚山梨酸酯60和聚山梨酸酯80；聚乙氧基化蓖麻油，如Cremaphor EL；聚乙氧基化氫化蓖麻油，如HCO-40；以及聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)。優(yōu)選的表面活性劑是四丁酚醛。
若需要，制劑可以含有季銨鹽鹵化物作為防腐劑。合適的季銨鹽鹵化物包括聚季銨-1(polyquaternium-1)和鹵芐烷銨(benzalkoniumhalide)。優(yōu)選的鹵芐烷銨是氯芐烷銨(“BAC”)和溴芐烷銨。通常而言，防腐劑成分的量為約0.005-0.3％。在其中防腐劑是BAC的優(yōu)選情況下，優(yōu)選的存在濃度是0.01％。
若需要，本發(fā)明的懸浮制劑中還可以存在螯合劑。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸二鈉(“EDTA”)；乙二胺四乙酸三鈉；乙二胺四乙酸四鈉；以及五乙酸二亞乙基胺(diethyleneamine pentaacetate)。最優(yōu)選的是EDTA。若存在，螯合劑通常以約0.001-0.1％的量存在。在EDTA情況下，螯合劑優(yōu)選以0.01％的濃度存在。
在防腐的或多劑量制劑情況下，本發(fā)明的懸浮制劑可以含有0.1-1.5％的硼酸。
本發(fā)明的制劑具有的pH為3-5，優(yōu)選4.5。pH可以用NaOH/HCl調(diào)節(jié)。用于本發(fā)明制劑的優(yōu)選緩沖體系是乙酸鈉和乙酸的組合。乙酸鈉的濃度通常為0.015-0.06％，優(yōu)選為約0.03％。乙酸的濃度通常為0.02-0.08％，優(yōu)選為約0.04％。
地塞米松成分的平均粒度(平均體積基)應(yīng)低于10微米以避免刺激或不適。平均粒度優(yōu)選低于6微米且最優(yōu)選低于3微米。地塞米松顆粒可以使用已知的技術(shù)如球磨、微流化和聲處理分級。
本發(fā)明的懸浮制劑意欲用于對眼、耳或鼻進(jìn)行局部給藥。
下列實(shí)施例用于說明而不限制本發(fā)明。
實(shí)施例1配方
*等于0.3％環(huán)丙沙星基準(zhǔn)制劑A-E使用下列方法制備(1) 對于500ml的制劑料量，通過在30ml聚丙烯研磨瓶中混合75g3mm的鋯珠、12g四丁酚醛的1.0％儲液和0.5g地塞米松醇形成漿料(使用的四丁酚醛占最終批料要求量的約48％)；(2) 對包括珠粒的漿料進(jìn)行蒸汽滅菌(高壓釜)；(3) 在50-55rpm下對滅菌的漿料進(jìn)行無菌球磨；(4) 制備含有剩余量的四丁酚醛和要求量的所有剩余成分(例如在制劑D情況下，剩余成分為一水合鹽酸環(huán)丙沙星、氯芐烷銨、乙酸鈉、乙酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純水)的水溶液；(5) 對在步驟(4)中制備的水溶液進(jìn)行蒸汽滅菌(高壓釜)；(6) 通過將在步驟3中得到的無菌漿料通過無菌篩(以除去珠粒)而無菌傾入在步驟5中得到的無菌溶液中，使該漿料與該溶液混合；(7) 使用無菌過濾的純水將制劑重量調(diào)節(jié)為批料重量的80-90％；(8) 檢測最終的pH并若需要，通過無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸將其調(diào)節(jié)為pH4.5±0.2；以及(9) 使用無菌過濾的純水使制劑為批料重量的100％。
尤其是在地塞米松原料以滿足所需粒度要求提供或得到時，另一制備制劑A-E的方法如下(1) 對地塞米松原料進(jìn)行干熱滅菌(推薦條件130-140℃(內(nèi)部粉末溫度)下7-11小時)；(2) 制備含有批料要求量的四丁酚醛在純水中的四丁酚醛溶液；(3) 通過使其通過0.2微米的過濾器而對四丁酚醛溶液進(jìn)行滅菌；(4) 將滅菌的地塞米松與滅菌的四丁酚醛溶液無菌混合以形成無菌漿料并攪拌直至均勻；(5) 制備含有要求量的剩余成分(例如在制劑D情況下，剩余成分為一水合鹽酸環(huán)丙沙星、氯芐烷銨、乙酸鈉、乙酸、氯化鈉、羥乙基纖維素、硼酸、乙二胺四乙酸二鈉和純水)的水溶液；(6) 對在步驟(5)中制備的水溶液進(jìn)行蒸汽滅菌(高壓釜)；(7) 將在步驟(4)中得到的無菌漿料與在步驟(6)中制備的滅菌溶液無菌混合；(8) 使用無菌過濾的純水將制劑重量調(diào)節(jié)為批料重量的80-90％；(9) 檢測最終的pH并若需要，通過無菌過濾的氫氧化鈉或鹽酸將其調(diào)節(jié)為pH4.5±0.2；以及(10)使用無菌過濾的純水使制劑為批料重量的100％。
實(shí)施例2測試制劑A-E在“加速”和“真實(shí)時間”沉降研究中的再懸浮時間。
加速沉降研究通過使用IEC CENTRA-7離心機(jī)將5g各制劑在單獨(dú)的16×125mm圓底玻璃管中以3100rmp離心分離30分鐘而進(jìn)行。沉降材料的再懸浮性通過測量完全再懸浮該沉降物所需要的手腕振搖(wrist shaking)秒數(shù)而測定。
真實(shí)時間沉降研究通過使5g各制劑在16×125mm圓底玻璃管中進(jìn)行自然沉降(在重力下)7天(制劑B例外，其在4天后測試)而進(jìn)行。沉降材料的再懸浮性通過測量完全再懸浮該沉降物所需要的反轉(zhuǎn)次數(shù)而測定。
表2
*制劑B在放置4天后測試；所有其他制劑在7天后測試。
實(shí)施例3防腐效力試驗(yàn)根據(jù)美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)中所述的方法使用有機(jī)體侵染試驗(yàn)測定本發(fā)明聚合季銨化合物/硼酸組合的抗菌防腐效力。用已知水平的革蘭氏陽性(金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)ATCC6538)和革蘭氏陰性(Pseudomonas aeruginosaATCC9027和大腸桿菌(Escherichia coli) ATCC8739)營養(yǎng)(vegetative)細(xì)菌、酵母(白假絲酵母(Candida albicans)ATCC10231)和霉菌(黑曲霉(Aspergillun niger)ATCC16404)接種樣品并以特定間隔取樣以確定抗菌防腐體系是否能夠殺滅或抑制有意引入配方中的有機(jī)體的增殖。按USP和/或Ph.Eur.防腐劑效力標(biāo)準(zhǔn)測定眼用制劑的抗菌活性水平。
眼用制劑的簡要防腐標(biāo)準(zhǔn)的要求如下對于細(xì)菌(金黃色葡萄球菌，Pseudomonas aeruginosa和大腸桿菌)有機(jī)體增殖的對數(shù)(Log)降低培養(yǎng)時間USP Ph.Eur.A(靶)Ph.Eur.B(最小)6小時 -2 -24小時 -3 17天 -- 314天3- -28天*NI**NR NI對于真菌(白假絲酵母，黑曲霉)培養(yǎng)時間USPPh.Eur.A(靶)Ph.Eur.B(最小)7天 - 2 -14天NI - 128天NI NI NI*NI＝在該培養(yǎng)時或該培養(yǎng)后無增加**NR＝未回收到有機(jī)體-＝在該培養(yǎng)時未要求對實(shí)施例1-4的制劑所進(jìn)行的防腐侵染研究結(jié)果示于表3中。這些結(jié)果說明若需要，可以保存本發(fā)明的懸浮制劑以使其同時滿足美國藥典(USP)和歐洲藥典(Ph.Eur.)對眼用和耳用制劑的最小防腐要求。
表3
表3所列的各制劑通過了對細(xì)菌和白假絲酵母的Ph.Eur.A防腐標(biāo)準(zhǔn)，但不含硼酸的制劑通過對黑曲霉的Ph.Eur.B防腐標(biāo)準(zhǔn)存在困難。硼酸與氯芐烷銨的組合改進(jìn)了對黑曲霉的防腐活性且制劑易于滿足Ph.Eur.B防腐效力標(biāo)準(zhǔn)。制劑B(不含硼酸)僅滿足USP標(biāo)準(zhǔn)且不能滿足Ph.Eur.的最小防腐要求。制劑C(不含硼酸)滿足USP和Ph.Eur.B(最小)要求。制劑A最初滿足Ph.Eur.B要求，但當(dāng)在52周再試驗(yàn)時對黑曲霉的活性降低。制劑A的初始和52周結(jié)果示于表4中。
表4
本發(fā)明已參照某些優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但應(yīng)理解本發(fā)明可以在不背離其要旨或基本特征的情況下以其他特定形式或其變化實(shí)施。因此，在所有方面將上述實(shí)施方案看作說明性而非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求書而不是前述說明所顯示。
權(quán)利要求
1.一種意欲施用于眼睛、耳朵或鼻子的可局部給藥的懸浮組合物，包含a)0.01-0.5重量％的地塞米松；b)0.1-0.4重量％的環(huán)丙沙星；c)基本由NaCl組成的補(bǔ)強(qiáng)劑，其量足以使得該組合物具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度；d)0.1-0.5重量％非離子聚合物；e)0.01-0.2重量％非離子表面活性劑；和f)緩沖劑；其中該組合物具有的pH約為3-5。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中地塞米松選自地塞米松醇和乙酸地塞米松；且環(huán)丙沙星為一水合鹽酸環(huán)丙沙星。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中地塞米松的存在濃度為0.1重量％且環(huán)丙沙星的存在濃度為0.3％。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中非離子聚合物選自羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮和聚乙烯醇。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中非離子表面活性劑選自四丁酚醛、聚氧乙烯脫水山梨醇酯、聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氫化蓖麻油和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中非離子聚合物為羥乙基纖維素，該羥乙基纖維素的存在濃度為0.2重量％，非離子表面活性劑為四丁酚醛且四丁酚醛的存在濃度為0.05重量％。
7.權(quán)利要求1的組合物，還包含0.005-0.3重量％的季銨鹽鹵化物；0.001-0.1重量％的螯合劑和0.1-1.5重量％的硼酸。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中季銨鹽鹵化物選自聚季銨-1和鹵芐烷銨；且螯合劑選自乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉和五乙酸二亞乙基胺。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中季銨鹽鹵化物為氯芐烷銨且螯合劑為乙二胺四乙酸二鈉。
10.一種意欲施用于眼睛、耳朵或鼻子的可局部給藥的懸浮組合物，基本由如下成分組成a)0.1重量％的地塞米松醇；b)0.35重量％的一水合鹽酸環(huán)丙沙星；c)NaCl，其量足以使得該組合物具有約250-350mOsm的重量摩爾滲透壓濃度；d)0.2重量％羥乙基纖維素；e)0.05重量％四丁酚醛；f)包含乙酸鈉和乙酸的緩沖劑；g)0.01重量％氯芐烷銨；h)0.01重量％乙二胺四乙酸二鈉；和i)0.6重量％硼酸；其中該組合物具有的pH約為4.5。
全文摘要
公開了包含地塞米松和環(huán)丙沙星的懸浮制劑。該制劑包含非離子聚合物、非離子表面活性劑和離子性補(bǔ)強(qiáng)劑,但是物理穩(wěn)定的且易于再分散。該制劑意欲局部施用于眼睛、耳朵或鼻子。
文檔編號A61K31/57GK1376054SQ00813262
公開日2002年10月23日 申請日期2000年8月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月24日
發(fā)明者O·N·辛格, H·G·柏翟特 申請人:愛爾康公司