專利名稱：超細(xì)微粒和納米顆粒的保護(hù)性制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及超細(xì)微粒和納米顆粒及其無水或有極少水和/或無增塑劑和/或降低溫度負(fù)荷條件下的保護(hù)性制備方法。
背景技術(shù)：
按照組分可將微粒和納米顆粒分為三大類，顆粒由以下組分構(gòu)成I.純藥物，II.純基體物料(例如聚合物、天然大分子、脂類)，III.荷載活性成分的基體物料。
粒徑10μm以上的顆粒可很容易地用常規(guī)粉碎技術(shù)如用研杵研磨，有時用氮冷卻獲得。而制備小于10～20μm的超細(xì)顆粒，尤其是小于1μm的納米顆粒，特別是100nm的納米顆粒，則比較難。
氣噴粉碎產(chǎn)生的顆粒分布體直徑高達(dá)25μm(Peters，K.，靜脈輸注難溶藥物的納米懸浮劑-消毒滅菌和長期儲存期間的穩(wěn)定性，22ndInt.Symp.CRS，1995年，2212)；此外，熱負(fù)荷和與氧接觸會破壞敏感的活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性。
在水中實(shí)施濕式粉碎方法(List，P.H.，《藥劑學(xué)(Arzneiformenlahre)》，第3版，1982年，WVG，斯圖加特)通過適當(dāng)冷卻盡管可降低熱負(fù)荷，但是這種方法卻不適合容易水解的活性成分。
另一種制備方法是顆粒沉淀法，例如制備藥物納米顆粒的沉淀法(所謂水溶膠)(Sucker，H.，水溶膠-胃腸外用難水溶活性成分的另一產(chǎn)品，見Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術(shù)現(xiàn)代藥劑(Pharmazeutische TechnlogieModerneArzneiformen)，第2版，1998，WVG，斯圖加特)。其缺點(diǎn)是一般必須添加有機(jī)溶劑(產(chǎn)物中有有機(jī)溶劑殘留)。另外一個問題是藥物必須是至少在一種溶劑中可溶的。同時這種溶劑又必須是與一種非溶劑可混的，以便按照Ostwald-Mier法通過將這種溶劑加于這種非溶劑而使這種顆粒以細(xì)分散體的形式沉淀出來。所產(chǎn)顆粒還必須在沉淀過程中防止因穩(wěn)定性表面活性劑混合物的技術(shù)性選擇而變大，并且為了長期儲存必須是穩(wěn)定化的。
制備微粒和納米顆粒的其它方法例如有噴霧干燥法(Wagenaar，B.W.，Muller，B.W.，吡氧噻嗪從噴霧干燥生物降解微球中的釋放，Biomaterials 1994，15，49-53)、溶劑蒸發(fā)法(Nihant，N.，等雙乳化/蒸發(fā)技術(shù)制備的聚交酯微粒。I.初級乳化穩(wěn)定性的作用，Pharm.Res.，1994，11，1479-1484)、溶劑沉積和相分離(Speiser，P.P.，納米顆粒，見Muller，P.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術(shù)現(xiàn)代藥劑，第2版，1998，WVG，斯圖加特，339-357)。不過這些方法一般都有有機(jī)溶劑，此外，與水接觸是不可避免的(Fahr，A.，Kissel，T.，微粒與埋入物胃腸外用藥品劑型，見Muller，R.H.，Hildebrand，G.E.，(編著)，制藥工藝技術(shù)現(xiàn)代藥劑，第2版，1998，WVG，斯圖加特，243-259)。
于是高壓均化被用作通過顆粒粉碎避免有毒有機(jī)溶劑來制備微粒和納米顆粒的另一種取代方法。待粉碎的聚合物(Muller，B.W.，假膠乳與微?；蚣{米顆粒及含這些物質(zhì)的藥品制劑的制備方法，EP 0 605933 B1，1998)或藥物(Liversidge，G.G.，表面改良的藥物納米顆粒，USA-A-5 145 684，1991；Haynes，D.H.，磷脂包衣的微晶水不溶藥物的可注射配方，US-A-5 091 187，1992；Westesen，K.，固體脂類顆粒、生物活性劑顆粒及其生產(chǎn)和使用方法，國際專利申請WO94/20072，1994)在水中分散，然后使這種懸浮液通過高壓均化器。其缺點(diǎn)是所有制備方法都使待粉碎的顆粒暴露于水中，尤其要說明的是，若是聚合物的話還必須提高溫度負(fù)荷，添加一種毒理學(xué)上不受歡迎的增塑劑，例如若是乙基纖維素的話則要添加0.3％～10％的增塑劑(Muller，B.W.，假膠乳與微?；蚣{米顆粒及含這些物質(zhì)的藥品制劑的制備方法，EP 0 605 933 B1，1998)。藥物也會熔化(Westesen，K.，固體脂類顆粒、生物活性劑顆粒及其生產(chǎn)和使用方法，國際專利申請WO94/20072，1994)，這種藥物除了化學(xué)穩(wěn)定性受損外，還有均化后不再結(jié)晶的傾向(Siekmann，B.，Westesen，K.，輔酶Q10納米顆粒的制備及其水分散的理化特性，Pharm.Res.，1995，12，201-208)。
因此普遍需要一種根據(jù)待均化物料特性設(shè)計(jì)的保護(hù)性粉碎方法
-將與水的接觸降至最低程度或排除與水的接觸，-排除使用毒理學(xué)上不受歡迎的有機(jī)溶劑如二氯甲烷，-將熱負(fù)荷降至最低程度或避免熱負(fù)荷，-避免添加毒理學(xué)上不受歡迎的添加劑如增塑劑，-將與氧的接觸降至最低程度或排除與氧的接觸，-避免熔化，將待加工物料保持在固態(tài)狀態(tài)。
本發(fā)明通過均化實(shí)現(xiàn)了一種保護(hù)性粉碎方法，用這種方法按待加工物料的特性達(dá)到一種或多種參數(shù)或同時完成全部參數(shù)。如果某一參數(shù)不是絕對必須達(dá)到的(例如排除氧并不是必需的)，那么從成本考慮則可以放棄，以便使這種方法的成本盡量更為經(jīng)濟(jì)。
高壓均化的粉碎原理是空化作用(Muller，R.H.，Bohm，B.H.L.，Grau，M.J.，納米懸浮物-低生物利用率難溶藥物的制劑I.制備與性質(zhì)，Pharm.Ind.，1999，74-78)。當(dāng)作用于水的靜壓(例如氣壓)等于或小于蒸氣壓時水就沸騰。在高壓均化器中液體以極高的速度流動，這樣一來靜壓則降低到低于水的蒸氣壓，水則轉(zhuǎn)化為氣態(tài)并產(chǎn)生氣泡。在蒸氣泡扁塌時(例如從均化間隙中出來的)，通過內(nèi)爆作用產(chǎn)生很強(qiáng)的沖擊波，這種沖擊波可使顆粒粉碎。因此迄今都是在水中而不是在蒸氣壓極低的液體中進(jìn)行高壓均化粉碎。即使高壓均化也建議在較高溫(明顯超過室溫，例如在60℃-90℃)中進(jìn)行，因?yàn)檫@樣較容易克服靜壓(例如均化間隙中的靜壓)與水的蒸氣壓之差。尤其不要在低溫中進(jìn)行均化，因?yàn)橛捎诘蜏叵滤恼魵鈮狠^低，靜壓與蒸氣壓之差增加，不會出現(xiàn)空化作用。尤其是在粉碎聚合物時，即使溫度較高也不足以達(dá)到有效的粉碎效果，必須向聚合物中添加增塑劑(Muller，B.W.，假膠乳與微?；蚣{米顆粒及其含這些物質(zhì)的藥品制劑的制備方法，EP 0 605 933 B1，1998)。
與使用水恰恰相反，本發(fā)明在均化方法中使用非水液體，尤其是低蒸氣壓的非水液體(液態(tài)聚乙二醇、無水甘油)。令人驚奇地表明用這種方法也能制備超細(xì)微粒和納米顆粒(實(shí)施例1-6)。與在水中均化的顆粒相比，所產(chǎn)差異可忽略不計(jì)(實(shí)施例3)。在無水介質(zhì)中對純活性成分(例如藥物、化妝品活性成分等)、合成聚合物和天然大分子以及荷載活性成分的聚合物進(jìn)行了均化。
分散介質(zhì)中可有微量的水，這要取決于活性成分對水解的敏感程度。分散介質(zhì)中加部分水，以便用來改善顆粒分布的均勻性(實(shí)施例7)。顆粒分散體平均直徑與在無水分散介質(zhì)中的相比幾乎無改變(實(shí)施例6)。不過95％直徑稍有減小，這說明除了主體顆粒外還存在少量較大的顆粒(實(shí)施例13)。往往在顆粒分散體的進(jìn)一步加工中需要一定的水分(例如在PEG 400在軟膠囊定量包裝時，PEG應(yīng)含有一定量的濕潤劑，這樣一來膠囊壁本身不脫水而膠囊從而變脆)，而這與此無關(guān)。但是其前提是至少水在分散介質(zhì)中的可溶性極低或可混性極低。所加水的比例例如為1％、5％和10％(例如實(shí)施例7)。奇怪的是與理論上的考慮相反，這些水分無增加粉碎作用的效應(yīng)(50％直徑幾乎沒有改變)。
也添加了較高比例的水分(最大的加水量為80％或90％)，與無水介質(zhì)相比，粒徑縮小不明顯或沒有縮小(例如實(shí)施例7和8)。就大多數(shù)產(chǎn)物來說，這種極微小的差異與產(chǎn)物質(zhì)量不相干。對于靜脈注射用懸浮物來說，只要其粒徑保持在明顯小于避免毛細(xì)血管阻塞(栓塞)毛細(xì)血管的的最小直徑5-6μm，而其平均粒徑是否為0.6μm或0.7μm，與避免毛細(xì)血管阻塞不相干。這些結(jié)果證實(shí)外部水相對于獲得足夠細(xì)小的產(chǎn)物來說不是必要的。
粒徑明顯大于平均50％直徑的微粒的比例隨均化循環(huán)數(shù)而變化，且隨均化循環(huán)數(shù)增加而下降(即作為此比例標(biāo)準(zhǔn)的D95％或D90％變小)(實(shí)施例13)。為了降低微粒的比例-例如考慮到靜脈使用，一般可增加均化循環(huán)數(shù)，這樣一來就沒有必要向分散介質(zhì)中添加水了。
如果在非水溶劑中不溶或不充分溶解而又是最終制劑所需要的物料或聚合物溶于水，那么不破壞活性成分穩(wěn)定性的加水也是有意義的。例如有作為構(gòu)架物的羥丙甲基纖維素(HPMC)或作為脫模劑的PEG6000，如果微粒或納米顆粒分散到干制劑如片劑或丸劑之中。凝膠劑對于事后制備凝膠如Miglyolgel(通過水的羥基促進(jìn)凝膠在油中生成的有微量水分的二氧化硅氣凝膠溶液)也是有意義的。
為了研究增塑劑的影響，以一種與Muller，B.W.，假膠乳和微?；蚣{米顆粒及含這些物質(zhì)的藥品制劑制備方法(EP 0 605 933 B1，1998)可比的方式，在較高溫度對加有1.74％(以聚合物計(jì)的m/m)增塑劑的乙基纖維素進(jìn)行了均化并與未加增塑劑制備的微粒懸浮物進(jìn)行了比較(實(shí)施例9)。兩種顆粒的粒徑的差別很小，甚至無增塑劑分散體意外地顯示粒徑較小，因此，與根據(jù)文獻(xiàn)預(yù)料的相反，可以不加毒理學(xué)上有問題的增塑劑。
對于聚合物如乙基纖維素(Muller，B.W.，假膠乳和微粒或納米顆粒及含這些物質(zhì)的藥品制劑的制備方法，EP 0 605 933 B1，1998)來說，在較高溫度均化會獲得較小的顆粒。這是根據(jù)理論上的考慮，即均化器中的靜壓與分散介質(zhì)的蒸氣壓之差很小，并且這種聚合物的軟化點(diǎn)接近。因此在不同溫度對乙基纖維素進(jìn)行了均化并對所獲顆粒的粒徑進(jìn)行了比較(實(shí)施例10)。結(jié)果其差別極小并且一般與產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)。因此也可以不在85℃而在40℃-60℃或稍高于室溫或在室溫(20℃)對這些物質(zhì)進(jìn)行均化而無產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量或粒徑方面的損失。
高壓均化會發(fā)生流動能量變成熱量的能量耗散(Jahnke，S.，高壓均化的理論，分散體工藝技術(shù)研討會，第4次專家會議，cdc 1999)，產(chǎn)物變熱(例如LAB 40每一循環(huán)約加熱10℃-20℃，APV德國GmbH，呂貝克，德國)。對于那些對溫度十分敏感的物質(zhì)，不要等到產(chǎn)物在容器中再去除產(chǎn)物中的這種熱量，而是在粉碎過程中于均化塔中除去這種熱量。在這些情況下可降溫進(jìn)行(實(shí)施例14)，即通過冷卻在4℃或者還可以遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于0℃的低溫例如于-20℃或-50℃進(jìn)行，這樣僅在避免使用水作為一個純外相才可能。與理論上的認(rèn)識(在這樣的低溫仍有水的低蒸氣壓)相反，高壓均化對制備超細(xì)顆粒分散體具有驚人而又足夠的效力。其它措施有分散介質(zhì)脫氣(例如在真空中或加熱脫氣)和再加保護(hù)性氣體(例如通氮?dú)?(實(shí)施例16)。
本發(fā)明的詳細(xì)說明將待轉(zhuǎn)化為超細(xì)微?；蚣{米顆粒的粉劑物質(zhì)(例如活性成分、聚合物或荷載活性成分的聚合物)于攪拌下投入液體介質(zhì)(分散介質(zhì))中分散來制備一種預(yù)懸浮液?？捎酶鞣N各樣的攪拌器攪拌進(jìn)行分散，例如旋槳式攪拌器、轉(zhuǎn)子-定子攪拌器(Ultra-Turrax)、溶解器輪盤。還可以將粉化的物質(zhì)再進(jìn)行研磨，例如在研缽中研磨。在攪拌下將研缽中的物質(zhì)逐漸加入分散介質(zhì)中。
除水外，凡有足夠低的粘度的液體都可作為分散介質(zhì)使用，例如多元醇如甘油，聚乙二醇(PEGs)(例如PEG 400和PEG 600)，聚酯多元醇和聚醚多元醇，二醇如丙二醇、乙二醇；油如中鏈甘油三酯(MCT)(例如Miglyole)，長鏈甘油三酯(LCT)例如肉豆蔻酸異丙酯等，植物油如鱷梨油、棉子油、紅花油、花生油、西蒙得木油、椰子油、亞麻子油、胡桃油、橄欖油、棕櫚仁油、芝麻油、豆油、蓖麻子油、小麥胚芽油等，動物油如魚肝油、大比目魚肝油、牛腳油等；液烴如液態(tài)石蠟、粘性石蠟和己烷等；醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、辛醇、癸醇、烯丙醇、炔丙醇等。
如果終產(chǎn)物需要的話，可在分散介質(zhì)中加一定量的水(例如在PEG400中加水以便以后裝于軟膠囊中)。加水的比例一般為1％～10％，但也可加更高的比例。待均化物質(zhì)的化學(xué)穩(wěn)定性是加水的一個制約因素。盡管高比例的水對制備的顆粒分散體的平均直徑無影響或幾乎無影響，但是較大顆粒的比例格外少。一般95％直徑略有減少。這對于許多產(chǎn)物來說無關(guān)。但是這對于制備靜脈注射用的納米顆粒分散體來說卻有意義。如果產(chǎn)物中有許多大于5μm的顆粒，則會造成毛細(xì)血管阻塞。
HPMC、PEG 6000或二氧化硅氣凝膠等物質(zhì)也可溶于水，如果這是微粒或納米顆粒分散體要加工成所期望的最終制劑所需要的話。這些對于片劑的生產(chǎn)特別重要，如磷酸鈣、乳糖、淀粉及其衍生物如淀粉水解產(chǎn)物、纖維素、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、己糖、葡萄糖；生產(chǎn)軟膏可考慮使用如膨潤土、二氧化硅氣凝膠、纖維素醚、纖維素酯、藻酸鹽、果膠酸、黃芪膠、聚乙烯醇、聚乙二醇、阿拉伯樹膠、聚丙烯酸酯、石蠟、聚甲基丙烯酸酯、凡士林等物質(zhì)；以及例如聚乙二醇、石蠟、液態(tài)甘油三酯(植物的或動物的)對加工成膠囊很重要。
可向分散介質(zhì)中加穩(wěn)定性物質(zhì)來穩(wěn)定這種懸浮物及用此懸浮物制備的微粒和納米顆粒。這方面的例子有1.空間定位穩(wěn)定性物質(zhì)，例如泊咯沙姆(Poloxamere)和聚氧乙烯烷基胺(Poloxamine)(聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物)，乙氧基化脫水山梨醇脂肪酸酯，尤其是聚山梨酯(例如聚山梨酯80或吐溫(Tween)80)，乙氧基化甘油單酯和甘油二酯，乙氧基化脂類，乙氧基化脂肪醇或脂肪酸，以及糖酯和糖醚或者帶有脂肪酸或脂肪醇的糖醇酯和糖醇醚(例如蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯)。
2.荷載離子的穩(wěn)定劑，例如二乙酰磷酸，磷脂酰甘油，各種來源的卵磷脂(例如卵卵磷脂或大豆卵磷脂)，化學(xué)改性卵磷脂(例如氫化卵磷脂)，以及磷脂和鞘脂，帶有磷脂的卵磷脂混合物，甾醇(例如膽甾醇和膽甾醇衍生物以及豆甾醇)及飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸，膽酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、脫氧膽酸鈉或它們的混合物，氨基酸或抗絮凝劑，如檸檬酸鈉、焦磷酸鈉、山梨酸鈉等[Lucks，J.S.等Int.J.Pharm.，1990，58，229-235]。兩性離子表面活性劑，例如(3-[(3-膽酰氨基丙基)-二甲基氨基]-2-羥基-1-丙磺酸內(nèi)酯)[CHAPSO]，(3-[(3-膽酰氨基丙基)-二甲基氨基]-1-丙磺酸酯)[CHAPS]以及N-十二烷基-N，N-二甲基-3-氨基-1-丙磺酸酯。陽離子表面活性劑，尤其是用作防腐劑的化合物，例如氯化十六烷基二甲基芐基銨、甲芐索氯銨、苯扎氯銨、氯化十六烷基吡啶鎓等。
用于制備超細(xì)微粒和納米顆粒的物質(zhì)有1.純物質(zhì)(例如制藥和化妝品領(lǐng)域的活性成分)2.聚合物3.荷載活性成分的聚合物這種純物質(zhì)不僅僅限于例如制藥和化妝品領(lǐng)域的活性成分，還可來源自極為不同的領(lǐng)域(例如農(nóng)藝、食物)。在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，有一系列的農(nóng)藥在水中不穩(wěn)定。因此它們?nèi)苡谌閯┑挠拖嘀?，而這是以高度濃縮的方式制備的，以便使水的比例降至最低程度。但是儲存穩(wěn)定性有限。用本發(fā)明的方法可以無水的方式保護(hù)性地將化學(xué)不穩(wěn)性農(nóng)藥轉(zhuǎn)化成細(xì)小的納米顆粒分散體，然后可將這種分散體噴施到植物上。在這方面優(yōu)選在可與水相混的分散介質(zhì)如PEG 400中進(jìn)行均化。噴施前將分散在PEG中的納米顆粒與水混合，然后可用常規(guī)噴灑設(shè)施進(jìn)行噴灑。
在食物領(lǐng)域，例如可考慮用增味劑作為活性成分。
另外，木材防護(hù)劑或處理劑也可作為活性成分。
在制藥領(lǐng)域，主要是那些生物利用率很低和/或在水中化學(xué)不穩(wěn)定的活性成分有意義。至今在市場上仍為一種微乳劑(臨界溶液)的環(huán)胞菌素就是一個經(jīng)典的例子。這種微乳劑的缺點(diǎn)是服藥后最初出現(xiàn)很高的血漿峰值，這是腎毒性的原因所在。通過轉(zhuǎn)變成納米顆粒懸浮物，溶解速率提高，與粉劑活性成分相比，生物利用率也增高，同時還避免了活性成分從溶液中快速向外擴(kuò)散。另一例子是對HIV有效的藥偶氮二碳酰胺(ADA)。在用水作分散介質(zhì)的條件下ADA轉(zhuǎn)化成納米顆粒從而產(chǎn)生一種起泡沫的分散體。形成的微泡沫保持?jǐn)?shù)周穩(wěn)定，這種起泡沫的產(chǎn)物不能再進(jìn)行進(jìn)一步加工。
本發(fā)明中要加工的藥物例如是來自治療類藥物鎮(zhèn)痛藥/抗風(fēng)濕藥BTM堿，如嗎啉、可待因、氰苯雙哌酰胺、芬太尼及其衍生物、左旋美沙酮、曲馬多、雙氯酚酸鈉、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、炎痛喜康、青霉胺抗過敏藥屈米通、二甲茚啶、丁苯哌丁醇、阿司咪唑、氯雷他定、苯吡甲乙胺、氯苯甲嗪、芐胺哌啶、氯苯芐咯抗生素/化療藥其中有多肽抗生素，如粘菌素、多粘菌素B、太可菌素、萬可霉素等；抗瘧藥，如奎寧、氯氟菲醇、甲氟喹、氯喹等；病毒抑制劑，如丙氧鳥苷、磷卡萘替、疊氮胸苷、阿昔洛韋等以及其它的藥如氨苯砜、磷霉素、鐮刀霉素、甲氧芐啶等抗癲癇藥苯妥英、甲琥胺、乙琥胺、撲米酮、苯巴比妥、丙戊酸、卡馬西平、氯硝西泮抗真菌藥a)內(nèi)用制霉菌素、那他霉素、兩性霉素B、氟胞嘧啶、雙氯苯咪唑、氟康唑、伊曲康唑b)另外還有，外用克霉唑、益康唑、噻康唑、芬噻康唑、聯(lián)苯芐唑、奧昔康唑、酮康唑、異康唑、發(fā)癬退類皮質(zhì)激素(內(nèi)用)醛固酮、氟氫可的松、倍他米松、地塞米松、去炎松、氟考龍、羥基可的松、潑尼松龍、甲烯強(qiáng)的松龍、氯潑尼醇、甲基潑尼松龍皮科用藥a)抗生素四環(huán)素、紅霉素、新霉素(Neomycetin)、慶大霉素、氯林可霉素、新霉素(Framycin)、短桿菌素、金霉素、mipirocin、褐霉酸b)如上述的病毒抑制劑，另外還有鬼臼毒素、阿糖腺苷、醋胺金剛烷c)如上述的類皮質(zhì)激素，另外還有安西縮松、氟甲叉龍、阿氯米松、氯氟美松、二氟松、氯氟松、氟輕松、氯氟土龍、二氟美松、二氟米松、丙酮縮氟氫羥龍、氯二氟美松、去羥米松、氟考丁酯、潑尼卡酯、丙縮羥強(qiáng)龍?jiān)\斷用藥a)放射性同位素，如Te99m、In111或I131，共價結(jié)合至脂類或類脂或其它分子或組成絡(luò)合物b)含高取代碘的化合物，例如脂類等止血藥/抗出血藥凝血因子VIII、IX安眠藥、鎮(zhèn)靜劑環(huán)巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、安眠酮(BTM)、苯并二氮類(氟西泮、咪達(dá)唑侖、硝西泮、勞拉西泮、氟硝西泮、三唑侖、溴替唑侖、羥基安定、氯普唑侖)垂體和下丘腦激素、調(diào)節(jié)肽及其抑制劑促皮質(zhì)素、二十四肽促皮質(zhì)素、絨促性素、尿促卵泡素、尿絨促性素、生長激素、甲麥角林、溴隱亭、特利加壓素、去氨加壓素、催產(chǎn)素、精氨加壓素、鳥氨加壓素、亮丙瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林、生長激素釋放抑制因子免疫治療劑和細(xì)胞因子二甲丙醇-4-乙酸酰氨基苯甲酸酯、胸腺噴丁、干擾素、α-干擾素、γ-干擾素、非爾司啶、白細(xì)胞介素、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素局部麻醉藥內(nèi)用丁苯胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、依鐵卡因、利多卡因、阿替卡因、丙胺卡因外用的還有丙哌卡因、丁氧普魯卡因、丁卡因、苯佐卡因偏頭痛止痛劑烯丙羥丙巴比妥、麥角乙脲、二甲麥角新堿、雙氫麥角胺、可樂定、麥角胺、苯唑替吩麻醉劑甲己炔巴比妥、丙撲佛、甲芐咪唑、氯胺酮、阿芬太尼、硫噴妥、氟哌啶、芬太尼甲狀旁腺激素、鈣代謝調(diào)節(jié)劑雙氫速變固醇、降鈣素、氯甲雙磷酸、羥乙二磷酸眼科用藥阿托品、環(huán)戊醇乙胺酯、環(huán)戊醇胺酯、后馬托品、托品酰胺、東莨菪堿、福勒德林、依度尿苷、碘苷、醋胺金剛烷、阿昔韋洛、乙酰唑胺、雙氯非那胺、喹酮心安、噻嗎洛爾、三甲苯心安、倍他索洛爾、吲哚洛爾、苯呋心胺、氯甲苯心安、左布諾洛爾、卡巴膽堿、匹魯卡品、可樂定、新斯的明精神藥物利眠寧(勞拉西泮、地西泮)、氯甲噻唑甲狀腺治療1-甲狀腺素、卡比嗎唑、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶血清、免疫球蛋白、疫苗a)一般和特殊免疫球蛋白如各種型肝炎、風(fēng)疹、巨細(xì)胞病毒病、狂犬病、FSME、水痘-帶狀皰疹、破傷風(fēng)、Rh因子等的免疫球蛋白b)免疫血清如肉毒中毒抗毒素、白喉、氣性壞疽、蛇毒、蝎毒等免疫血清c)疫苗如流感、結(jié)核、霍亂、白喉、各種型肝炎、FSMB、風(fēng)疹、嗜血流感、麻疹、奈瑟菌、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎、破傷風(fēng)、狂犬病、傷寒等疫苗性激素及其抑制劑合成代謝性激素、雄激素、抗雄激素、促孕激素、雌激素、抗雌激素(他莫昔芬等)囊腫抑制劑和轉(zhuǎn)移抑制劑a)烷基化藥物如嘧啶亞硝脲、抗瘤氨酸、卡氮芥、羅氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氯乙環(huán)磷酰胺、瘤可寧、白消安、蘇消安、松龍苯芥、塞替派b)抗代謝物如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤c)生物堿如長春堿、長春新堿、長春地辛d)抗生素如阿克拉霉素、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、依達(dá)比星、絲裂霉素、普卡霉素e)副族元素(如Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Ru、Pt)的絡(luò)合物如碳鉑、順鉑和金屬茂化合物如二氯環(huán)戊二烯鈦f)安吖啶、達(dá)卡巴嗪、雌氮芥、依托泊苷、羥基脲、米托蒽醌、甲基芐肼、Temiposidg)烷基酰氨基磷脂(見J.M.Zeidler，F(xiàn).Emling，W.Zimmermann和H.J.Roth，Archiv der Pharmazie，324，1991，687的描述)h)醚脂類如十六烷膽堿磷酸、依莫佛新和類似物(見R.Zeisig，D.Arndt和H.Brachwitz，Pharmazie 45(1990)809-818的描述)
i)Taxane如紫杉醇肽和蛋白質(zhì)活性成分，尤其還有重組肽類和蛋白質(zhì)類，例如環(huán)孢菌素、LH-RH類似物、促濾泡激素釋放激素(FSH)、促性腺素釋放激素(GnRHA)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、生長激素釋放因子(GHRF)、人類生長激素(hGH)、β-1a干擾素、人類腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白(HTBP)、人類白細(xì)胞介素-6(HIL6)、淋巴細(xì)胞活化基因3、1型干擾素受體一般可使用來自下述化學(xué)基團(tuán)的活性成分- 羥基化烴- 羰基化合物如酮類(例如氟哌丁苯)、單糖、雙糖和氨基糖- 羧酸類如脂族羧酸、脂族和芳香族羧酸的酯、脂族和芳香族羧酸的堿性取代酯(例如阿托品、東莨菪堿)、內(nèi)酯(例如紅霉素)、脂族羧酸的酰胺和亞酰胺、氨基酸、脂族氨基羧酸、肽(例如環(huán)孢菌素)、多肽、β-內(nèi)酰胺衍生物、青霉素類、頭孢菌素、芳香族羧酸(例如乙酰水楊酸)、芳香族羧酸的酰胺、插烯羧酸和插烯羧酸酯- 碳酸衍生物如尿烷和硫代氨基甲酸乙酯、尿素和尿素衍生物、胍衍生物、乙內(nèi)酰脲、丙二酰脲衍生物和丙二酰硫脲衍生物- 硝基化合物如芳香硝基化合物和芳香雜環(huán)硝基化合物- 胺類如脂族胺、氨基糖苷、苯基烷基胺、麻黃堿衍生物、羥苯基乙醇胺、腎上腺素衍生物、苯丙胺衍生物、芳香胺及其衍生物、季銨化合物- 含硫化合物如硫醇類和二硫烷類- 砜類如磺酸酯和磺酸酰胺- 多碳環(huán)族化合物如四環(huán)素、帶芳香環(huán)A的甾醇類、在環(huán)A上有α-，β-不飽和羰基官能和在C17上有α乙酮醇基團(tuán)(或甲酮基基團(tuán))的甾醇、在C17上有一丁烯羥酸內(nèi)酯環(huán)的甾醇、在C17上有一戊二烯羥酸內(nèi)酯環(huán)的甾醇以及閉環(huán)甾醇
- 含氧雜環(huán)族化合物如苯并二氫呋喃衍生物(例如Cromoglicinsaure)- 含氮雜環(huán)族化合物如吡唑衍生物(例如丙基安替比林、苯基保泰松)- 咪唑衍生物(例如組胺、匹魯卡品)、吡啶衍生物(例如吡哆素、尼克酸)、嘧啶衍生物(例如甲氧芐啶)、吲哚衍生物(例如吲哚美辛)、麥角酸衍生物(例如麥角胺)、育亨賓衍生物、吡咯烷衍生物、嘌呤衍生物(例如列嘌呤醇)、黃嘌呤衍生物、8-羥基喹啉衍生物、氨基羥基烷基化喹啉、氨基喹啉、異喹啉衍生物(例如嗎啡、可待因)、喹唑啉衍生物、苯并噠嗪衍生物、喋啶衍生物(例如甲氨喋呤)、1，4-苯并二氮雜衍生物、三環(huán)含氮雜環(huán)族化合物、吖啶衍生物(例如乙吖啶)和二苯并氮雜衍生物(例如曲米帕明)- 含硫雜環(huán)族化合物如噻噸衍生物(例如氯普噻噸)- 含N，O-和N，S-雜環(huán)族化合物如單環(huán)含N，O-雜環(huán)族化合物、單環(huán)含N，S-雜環(huán)族化合物、噻二嗪衍生物、雙環(huán)含N，S-雜環(huán)族化合物、苯并噻二嗪衍生物、三環(huán)含N，S-雜環(huán)族化合物以及吩噻嗪衍生物- 含O，P，N-雜環(huán)族化合物(例如環(huán)磷酰胺)可用合成聚合物、半合成聚合物及天然聚合物，尤其可考慮使用例如纖維素衍生物如乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基羥丙基纖維素、醋酯琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酯鄰苯二甲酸酯纖維素、甲基羥乙基纖維素天然聚合物如藻酸鹽、白蛋白，尤其是血清白蛋白、人白蛋白和牛白蛋白，紫膠、蠟、蜂蠟、拋光蠟、膠原、酪蛋白、血纖維蛋白、膨潤土、黃芪膠、黃原膠，多糖類如殼多糖、葡聚糖、透明質(zhì)酸合成聚合物如聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯衍生物，
聚酯聚合物如聚乙交酯、聚乙二醇酯及其共聚物，聚酐類，多磷酸酯，聚乙二醇和聚酯的嵌段共聚物，多羥基丁酸，多氰基丙烯酸酯，聚碳酸酯，聚己內(nèi)酯在均化前即可將例如來自上述各類治療藥物和/或各類化學(xué)物質(zhì)的活性成分混合入這類聚合物中。例如可將這種活性成分溶于、分散于、通過溶劑或其它方式混合于這類聚合物中。
然后對這種預(yù)懸浮物進(jìn)行進(jìn)一步加工，例如在下述的一種分散系統(tǒng)中進(jìn)行活塞-間隙均化器式的高壓均化器(APV Gaulin系統(tǒng)，F(xiàn)renchPress，Avestin)，射流均化器(例如微觀流化器)，轉(zhuǎn)子-定子系統(tǒng)(Ultra-Turrax、Silverson均化器)，超聲波浴、超聲波棒和超聲波均化器。
用一個、多個或許多循環(huán)于約100bar至約2000bar下對這種制備的預(yù)懸浮物進(jìn)行均化。高壓均化器中所用的壓力和循環(huán)次數(shù)隨所期望的顆粒細(xì)度而變化。一般納米顆粒的制備需要較高的壓力(例如1000bar或1000bar以上)和更多的循環(huán)次數(shù)。循環(huán)次數(shù)也取決于均化器的功率(例如APV Gaulin均化器為4～20個循環(huán)，而微觀流化器有時則高達(dá)50或數(shù)百個循環(huán))。
對于超細(xì)微粒分散體和納米顆粒的特性已用激光衍射法(LD)(Coulter LS 230，Coulter Electronics公司，美國邁阿密)和光子關(guān)聯(lián)能譜法(PCS)(Zetasizer 4，Malvern Instruments，英國莫爾文)進(jìn)行了表征。表征參數(shù)有用LD測得的LD直徑50％(D50％)、90％(D90％)和95％(D95％)。用PCS(測量范圍約為3nm～3μm)測得PCS直徑，并得出作為分布廣度尺度的0.000(＝理想單分散)至0.500(極廣分布)的多分散性指數(shù)(PI)，超過0.5則不能得出與分布廣度有關(guān)的結(jié)論。
制備的分散體的細(xì)度視使用目的而定。聚合物顆粒的目標(biāo)粒度往往為幾微米。實(shí)例有包衣片劑用的乙基纖維素分散體，或者關(guān)節(jié)內(nèi)注射后經(jīng)巨噬細(xì)胞吸收的荷載類皮質(zhì)激素聚交酯-乙醇酸酯(目標(biāo)粒度約為1～2μm)。難溶藥物的目標(biāo)粒度往往為約1μm或納米級，例如偶氮二甲酰胺。通過適當(dāng)選擇壓力和循環(huán)次數(shù)可在生產(chǎn)過程中控制目標(biāo)粒度。
附圖的簡要說明

圖1實(shí)施例9添加增塑劑制備的微粒分散體的50％、90％和95％LD直徑(上)，而本發(fā)明無增塑劑分散體的50％、90％和95％LD直徑(下)則隨均化循環(huán)次數(shù)(2～10個循環(huán)，1500bar)而變化。
圖2實(shí)施例10在不同溫度(20°、40°、60°和85℃)制備的本發(fā)明無增塑劑分散體的50％、90％和95％LD直徑。
圖3實(shí)施例11在20℃(左)和40℃(右)制備的加增塑劑微粒分散體(A)和本發(fā)明無增塑劑分散體(0)50％、90％和95％LD直徑。
圖4實(shí)施例3在無水介質(zhì)(WF)中均化制備的微粒分散體的粒度分布曲線與在水中(W)均化制備的微粒分散體的粒度分布曲線的比較。
實(shí)施例實(shí)施例1藥物1-[[2，7-雙(2，6-二甲基-4-嗎啉基)-6-苯基-4-喋啶基]-(2-羥乙基)-氨基]-2-甲基-[順式[順式]]-丙-2-醇(1％)加吐溫80(0.5％)分散于無水甘油，所得預(yù)分散體然后于間歇式Micron LAB40(APV德國GmbH，德國呂貝克)中高壓均化。生產(chǎn)參數(shù)是150bar 2個循環(huán)，然后500bar 2個循環(huán)，接著再1500bar6個循環(huán)。均化于室溫下進(jìn)行。用Coulter LS 230激光衍射儀(CoulterElectronics，美國)分析了分散體的顆度。1500bar 6個循環(huán)后，D50％為1.7μm，D90％為4.5μm和D95％為5.4μm。
實(shí)施例2將實(shí)施例1的藥物按上述描述進(jìn)行均化，不過1500bar循環(huán)20次，用來制備納米顆粒。用光子關(guān)聯(lián)能譜儀測得的平均PCS直徑為950nm，PI為0.513。
實(shí)施例3實(shí)施例1的藥物(1％)加吐溫80(0.5％)于無水甘油中分散，制備成如實(shí)施例1中描述的微粒分散體，不過這種分散體是于1500bar循環(huán)10次均化而成的。為了比較，也在相同的條件下將這種藥物均化成純水分散體(以水代替甘油)。這兩種分散體的直徑分別為1.3μm和0.9μm(D50％)，及3.2μm和2.3μm(D90％)。
實(shí)施例410％的合成聚合物Eudragit RS PO(丙烯酸三甲基-氨基乙酯，RohmGmbH，德國達(dá)姆施塔特)加1.5％吐溫80分散于丙二醇。超聲波分散的粉劑的粒度測量顯示D50％為79.7μm，D95％為185μm。均化條件與實(shí)施例1相似，在間歇操作的Micron LAB40中進(jìn)行，生產(chǎn)參數(shù)是150bar 2個循環(huán)，500bar 2個循環(huán)，然后1500bar 2個循環(huán)(室溫)。納米顆粒分散體的PCS直徑為123μm，多分散性指數(shù)為0.185。因此D50％LD直徑為139nm和D99％LD直徑為140nm是一致的。
實(shí)施例510％黃芪膠加1％斯盤(Span)80分散于Miglyol 812中，如實(shí)施例1中描述的那樣制備微粒。1500bar 10個循環(huán)后用光學(xué)顯微鏡測得的平均直徑為7.54μm。
實(shí)施例6制備了與實(shí)施例1類似的兩種微粒分散體，制備參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)和1500bar 4個循環(huán)。一種分散體是無水的(0％的水)，第2種分散體含1.0％的水。它們的直徑分別為1.9μm和2.1μm(D50％)與4.9μm和5.4μm(D90％)。
實(shí)施例7制備了與實(shí)施例6類似的兩種微粒分散體。一種分散體含10％的水，第2種分散體含30％的水。它們的直徑分別為1.7μm和1.7μm(D50％)與4.1μm和4.2μm(D90％)。
實(shí)施例8制備了一種與實(shí)施例7類似的微粒分散體(1500bar 4個循環(huán))，但是水含量增加至50％。盡管與實(shí)施例7相比水含量增加了，但是直徑D50％為1.5μm和D90％為3.7μm，實(shí)際上沒有變化。
實(shí)施例9增塑劑對均化結(jié)果影響的測定于攪拌下制備了兩種乙基纖維素(20cP)分散體。無增塑劑分散體的組分是10.0％乙基纖維素、1.18％油酸、0.24％苛性鈉和加水至100％。而含增塑劑的分散體還含有1.74％的癸二酸二丁酯。于85℃進(jìn)行均化，均化參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)，然后于1500bar不同的循環(huán)次數(shù)。制備了5種微粒分散體，它們分別是在2、4、6、8和10個循環(huán)于1500bar制備的，并且測定了它們的50％、90％和95％直徑(附圖1)。本發(fā)明無增塑劑分散體的直徑明顯較低，也就是說添加增塑劑并沒有改進(jìn)這種聚合物的分散能力。
實(shí)施例10溫度對均化結(jié)果影響的測定于不同溫度均化無增塑劑乙基纖維素。組成與實(shí)施例9相同，均化參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)和1500bar 10個循環(huán)，4種配方的制備溫度分別為20℃、40℃、60℃和80℃。50％、90％和95％直徑用激光衍射法進(jìn)行了測定(附圖2)，并且并未因溫度變化而變化。
實(shí)施例11增塑劑對低溫均化結(jié)果影響的測定制備了兩種與實(shí)施例9相同的乙基纖維素分散體(無增塑劑分散體、含增塑劑分散體)。均化分別于20℃和40℃進(jìn)行。均化參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)和1500bar 2個循環(huán)。直徑50％、90％和95％見附圖3。本發(fā)明無增塑劑分散體的直徑明顯較低，也就是說添加增塑劑有礙分散過程。
實(shí)施例12物質(zhì)偶氮二甲酰胺(ADA)(10％)加吐溫80(0.5％)于攪拌下在聚乙二醇400(PEG 400)中分散。制備了如實(shí)施例1中描述的微粒分散體。制備參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)及1500bar4個循環(huán)。直徑50％為3.0μm，D90％為6.2μm和D95％為7.2μm。
實(shí)施例13粒徑明顯大于直徑50％的微粒的比例減少將藥物用與實(shí)施例6～8相似的條件分散于含0％水(甘油)、含10％水、含30％水、含50％水的甘油水混合液，以及100％水等分散介質(zhì)之中(組成與實(shí)施例6～8相同)。均化與實(shí)施例6～8相同，但是1500bar 10個循環(huán)。D50％沒有什么變化，直徑95％則由3.9μm(在0％水中即在純甘油中)降至純水中的2.8μm(相差約1.1μm)。
此外，通過直接增加均化循環(huán)次數(shù)也能在無水介質(zhì)中取得這種作用。在純甘油(0％水)中D95％從(1500bar 2個循環(huán)后)7.0μm降至(10個循環(huán)后)3.9μm，即相差約3.1μm。
實(shí)施例14在缺氧條件下和通保護(hù)氣體生產(chǎn)臨床批量藥偶氮二甲酰胺(1％)加吐溫80(0.2％)用與實(shí)施例12相類似的條件分散于2kg丙二醇之中，用Micron LAB 60(APV德國GmbH，德國呂貝克)以循環(huán)法均化30分鐘(均化壓700bar，室溫)。預(yù)先加熱丙二醇脫氣。產(chǎn)物容器保存于氮中。均化30分鐘用光學(xué)顯微鏡測得的平均直徑為5.45μm。
實(shí)施例151％的環(huán)胞菌素加1％吐溫80于用Ultra-Turrax攪拌下分散于丙二醇(9500rpm，1分鐘)，然后在LAB 40中室溫下于150bar均化2個循環(huán)。PCS直徑為203nm，多分散性指數(shù)0.132。將環(huán)胞菌素的量增加至5％，獲得182nm的顆粒，PI 0.131。制備后例如通過離心法對這種顆粒進(jìn)行分離。
實(shí)施例161％PLA/GA(Resomer RG 504，Boehringer Ingelheim，德國)加0.5％吐溫于攪拌下分散于丙二醇，然后于Micron LAB 40中100bar 2個循環(huán)和150bar 8個循環(huán)均化。LD直徑50％為19.0μm。
實(shí)施例171％醫(yī)用級炭加1％吐溫用丙二醇碾磨，然后用Ultra-Turrax粉碎(9500rpm，1分鐘)，然后于低于室溫(于4℃)在LAB 40中均化。制備參數(shù)是150bar 2個循環(huán)、500bar 2個循環(huán)和1500bar 5個循環(huán)。直徑50％為5.6μm、D90％為13.5μm和D95％為16.1μm。組成相同的第二批于-20℃均化。直徑50％為5.5μm、D90％為13.0μm和D95％為15.3μm。
權(quán)利要求
1.超細(xì)微粒和納米顆粒的保護(hù)性制備方法，這些顆粒具有的粒度(數(shù)量分布平均直徑)小于10μm，特別是小于5μm，優(yōu)選小于1μm，其特征在于將基體物料在無水或有少量水的介質(zhì)中和/或于90℃以下低溫，優(yōu)選室溫(20℃)尤其是低于水的冰點(diǎn)置于高壓下均化，這種均化方法在被均化物料的化學(xué)穩(wěn)定性受損降低最低程度的情況下獲得保護(hù)性粉碎。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是藥品，(藥物有效成分或獸藥)或化妝品、農(nóng)產(chǎn)品、食品和防腐產(chǎn)品的活性成分和/或助劑和/或添加劑。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是藥品環(huán)胞菌素、偶氮二甲酰胺、紫杉醇、潑尼松龍、卡馬西平、紫杉酚、嗎啡、雙氯酚酸鈉、布洛芬、苯巴比妥或Cromoglicin。
4.權(quán)利要求1的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是合成的、半合成的或天然聚合物，尤其是天然大分子。
5.權(quán)利要求4的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是合成的聚合物，尤其是聚合物聚乙交酯、聚乙醇酸酯、聚乙交酯/聚乙醇酸酯共聚物、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHV)、聚羥基丁酸酯/聚羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯衍生物、聚乙二醇和聚酯的嵌段共聚物、聚羥基丁酸、聚氰基丙烯酸酯、聚碳酸酯或聚己內(nèi)酯。
6.權(quán)利要求4的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是天然大分子，尤其是藻酸鹽、白蛋白，優(yōu)選血清白蛋白，人白蛋白和牛白蛋白，膠原，酪蛋白、血纖維蛋白、黃芪膠、黃原膠、多糖，尤其是殼多糖、葡聚糖或透明質(zhì)酸。
7.權(quán)利要求1的方法，其特征在于均化的基體物料涉及的是荷載藥物或活性成分的聚合物或天然大分子。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于均化的荷載藥物或活性成分基體物料涉及的是聚合物聚乙交酯、聚乙醇酸酯、聚乙交酯/聚乙醇酸酯共聚物、聚原酸酯、聚羥基丁酸酯(PHB)、聚羥基戊酸酯(PHV)、聚羥基丁酸酯/聚羥基戊酸酯共聚物。
9.權(quán)利要求7的方法，其特征在于均化的荷載藥物或活性成分的基體物料涉及的是天然的大分子，尤其是藻酸鹽、白蛋白，優(yōu)選血清白蛋白，人白蛋白和牛白蛋白，膠原、酪蛋白、血纖維蛋白、膨潤土、黃芪膠、黃原膠，多糖如殼多糖、葡聚糖或透明質(zhì)酸。
10.權(quán)利要求1～9的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于待粉碎的物料分散于非水分散介質(zhì)或無水介質(zhì)中。
11.權(quán)利要求10的方法，其特征在于待粉碎的物料分散于一種油性介質(zhì)，尤其是中鏈甘油三酯(MCT)、花生油、鱷梨油、棉子油、紅花油、長鏈甘油三酯(LCT)，尤其是豆油、甘油三乙酸酯或肉豆蔻酸異丙酯之中。
12.權(quán)利要求10的方法，其特征在于待粉碎的物料分散于液烴之中，尤其是液態(tài)石蠟、粘性石蠟、己烷或辛烷之中。
13.權(quán)利要求10的方法，其特征在于待粉碎的物料分散于聚乙二醇(PEG)，尤其是PEG 100至PEG 1000，無水甘油，無水醇類，尤其是甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、正丁醇、2-丁醇、戊醇、己醇、辛醇、癸醇、烯丙醇、炔丙醇、乙醇、異丙醇和丁醇，或丙二醇之中。
14.權(quán)利要求10的方法，其特征在于待粉碎物料分散于二甲基亞砜之中。
15.權(quán)利要求1～9的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含有少量或減量或產(chǎn)物工藝所需水量的分散介質(zhì)中。
16.權(quán)利要求15的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含水量小于5重量％尤其是含水量小于1重量％的分散介質(zhì)之中。
17.權(quán)利要求15的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含水量小于10重量％的分散介質(zhì)之中。
18.權(quán)利要求15的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含水量小于50重量％的分散介質(zhì)之中。
19.權(quán)利要求15的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含水量小于99重量％，尤其是含水量小于80重量％的分散介質(zhì)之中。
20.權(quán)利要求15的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種含水的分散介質(zhì)之中，而其它物質(zhì)又溶于水中，尤其是聚合物，優(yōu)選室溫下固態(tài)聚乙二醇，優(yōu)選PEG 6000或纖維素衍生物，特別是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。
21.權(quán)利要求15～20的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于待粉碎物料分散于一種按照權(quán)利要求10～14的任一項(xiàng)權(quán)利要求的加有部分水的介質(zhì)之中。
22.權(quán)利要求1～21的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于制備溫度高于室溫(20℃)，但是優(yōu)選50℃以下的溫度，更優(yōu)選低于30℃。
23.權(quán)利要求1～21的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于制備溫度是室溫(20℃)，優(yōu)選低于室溫的溫度，更優(yōu)選溫度約為4℃。
24.權(quán)利要求1～21的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于制備溫度低于水的冰點(diǎn)，優(yōu)選低于-20℃，更優(yōu)選低于-50℃。
25.權(quán)利要求1～24的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于制備過程在排除氧下進(jìn)行，尤其是在通惰性氣體下進(jìn)行，優(yōu)選氮或氬，或者在真空下進(jìn)行。
26.權(quán)利要求1～25的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于制備所用的分散介質(zhì)用前脫氣。
27.權(quán)利要求1～26的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于高壓均化過程是在活塞-間隙均化器中進(jìn)行。
28.權(quán)利要求1～26的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于高壓均化過程是在射流均化器尤其是在微觀流化器中進(jìn)行。
29.權(quán)利要求1～26的任一項(xiàng)權(quán)利要求的方法，其特征在于高壓均化過程是在高功率密度轉(zhuǎn)子-定子均化器中進(jìn)行。
30.可按照權(quán)利要求1～27中任一權(quán)利要求的方法制備的超細(xì)微?；蚣{米顆粒分散體。
全文摘要
本發(fā)明涉及超細(xì)微粒和納米顆粒及其無水或有極少水和/或無增塑劑和/或降低溫度負(fù)荷條件下的保護(hù)性制備方法。這種方法是將基體物料置于無水或缺水介質(zhì)之中和/或低溫之下,優(yōu)選室溫(20℃)尤其是低于水的冰點(diǎn),經(jīng)高壓勻漿化加工處理,均化物料的化學(xué)穩(wěn)定性受損甚微從而達(dá)到保護(hù)性顆粒粉碎。
文檔編號A61K38/00GK1373657SQ00812793
公開日2002年10月9日 申請日期2000年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月13日
發(fā)明者R·H·米勒, K·克勞斯, K·梅德 申請人:法馬索爾股份有限公司