專利名稱：用于治療銀屑病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷及其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物。
1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷為下式的化合物， 且其可能以d-異構(gòu)體形式、l-異構(gòu)體形式和外消旋dl-形式存在。
已知1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的外消旋dl-形式為雷佐生。這類化合物屬于雙-二氧代哌嗪類，該類化合物早就已知，尤其是作為抗腫瘤藥。這類化合物，其用途及其制備在以下文獻(xiàn)中有所描述，例如，GB-1 234 935、GB-1 374 979、EP-A1 491053、EP-A1 256 137、EP-A1 230 474、EP-A2 014 327和EP-A1 125 475。
雙-二氧代哌嗪代表EDTA(乙二胺四乙酸)的親脂性衍生物，已知EDTA為螯合劑。雙-二氧代哌嗪發(fā)揮拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制活性，推測該活性是這些藥物的抗腫瘤活性的原因。作為雙官能團(tuán)烷化劑，這些藥物導(dǎo)致在細(xì)胞周期的G2或早期分裂前期的有絲分裂停滯。雷佐生的d-對(duì)映體稱為右雷佐生。右雷佐生的目前臨床用途為預(yù)防轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中阿霉素誘導(dǎo)的心臟病。右雷佐生可以從Chiron，Inc商購，其注冊(cè)商標(biāo)為右丙亞胺(Cardioxane)。有關(guān)右雷佐生和其它雙-二氧代哌嗪類的化學(xué)、生物學(xué)和臨床方面的討論見諸Current Medicinal Chemistry(當(dāng)代藥物化學(xué))(1998)5，1-28。GB 1 234 935是關(guān)于雙-二氧代哌嗪類的最早的出版物之一，其描述了通過與多磷酸一起加熱而環(huán)化相應(yīng)的四甲酰胺甲基衍生物而進(jìn)行的它們的制備。這些藥物的治療譜包括某些形式的癌癥，包括白血病，以及某些非惡性形式的增生疾病。
已描述了主要的兩種用于制備右雷佐生的方法(US 3 941790)。在第一種方法中，將1，2-二氨基丙烷四乙酸和甲酰胺一起加熱以產(chǎn)生環(huán)狀產(chǎn)物。在第二種方法中，在多磷酸或苯酚中加熱上述四酸對(duì)應(yīng)的四酰胺，同樣導(dǎo)致化合物的環(huán)化(參見前述的GB專利1 234 935)。
其它用于制備右雷佐生的方法是已知的，例如在美國專利4 764614或EP-A-0 330 381中有所描述。
在美國專利5 760 039中詳細(xì)描述了穩(wěn)定且光敏性較弱的含右雷佐生的凍干組合物的制備方法。
銀屑病為慢性皮膚病，其特征是鱗屑(scaling)和炎癥。銀屑病的原因未知，但最近的研究表明它可能是自身免疫疾病。銀屑病是嚴(yán)重而不適的癥狀，它不能治愈，且不是所有的治療對(duì)各個(gè)體都有效。
銀屑病可能非常痛苦，但這種痛苦不僅僅是皮膚深度的。精神上同樣有痛苦。它給人帶來身體界限、損形，而且它耗時(shí)的每日護(hù)理往往需要太多時(shí)間。窘迫、挫折、恐懼和抑郁是常見的。在極端的情況下，自尊的喪失導(dǎo)致完全從社會(huì)撤出。有各種暫時(shí)緩解方法，它們以不同程度的成功發(fā)揮作用。治療和藥物治療經(jīng)常是耗時(shí)而昂貴的，但有一點(diǎn)是明確的癥狀可能出現(xiàn)或消失，但它們總是還會(huì)再出現(xiàn)。其是一種終身疾病。
采用有時(shí)稱之為“1-2-3”法的療法治療銀屑病。步驟1為局部治療，步驟2為光療，而步驟3為全身治療。目前用于全身治療的藥物為免疫抑制劑甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素，羥基脲和視黃醛衍生物。
甲氨蝶呤和環(huán)孢菌素具有不適和潛在危險(xiǎn)的副作用。而且，所有這些治療均使患者復(fù)發(fā)銀屑病，且由于不同患者對(duì)各種治療的反應(yīng)不同，因此非常歡迎在治療方法庫中擁有其它方法。
1976年，D.J.Atherton(Lancet，ii，1296，1976)首次提出使用外消旋雷佐生(ICRF-159)治療銀屑病。關(guān)于雷佐生在治療銀屑病方面的用途的綜述見諸British Journal ofDermatology(英國皮膚病學(xué)雜志) (1980)102，307。這種藥物具有相對(duì)好的療效和好的耐受性，但是注意到其有不適的副作用和某些毒性。因此，推薦僅在嚴(yán)格控制的條件下給予這種藥物。Horton和Wells(British Journal of Dermatology(英國皮膚病學(xué)雜志)(1983)109，669-673)，同樣報(bào)道了用雷佐生進(jìn)行的治療的相對(duì)好的成功。但是，相當(dāng)一部分患者因?yàn)橄鄬?duì)嚴(yán)重的副作用而停止治療。最常見的副作用是中性白細(xì)胞減少癥，一種潛在致命性中性白細(xì)胞(白細(xì)胞的亞型)減少，其被報(bào)道出現(xiàn)在許多患者中，即使使用不足以控制銀屑病的低劑量。其它副作用為脫發(fā)、惡心、腹瀉、鼻出血、腿潰瘍、嗜眠、頭痛和鱗狀上皮癌。
由于該原因和長期給藥后出現(xiàn)的其它并發(fā)癥，所以未進(jìn)一步開發(fā)雷佐生，而且現(xiàn)在也不推薦將其用于治療銀屑病。因此，迄今關(guān)于雷佐生的已知事實(shí)是它不能安全而有效地治療銀屑病。
令人驚奇的是，現(xiàn)在已證明1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-對(duì)映體，右雷佐生，本身可以安全而有效地用于治療銀屑病。實(shí)際上，我們的研究表明，對(duì)于某些患者而言，該治療結(jié)果確實(shí)顯著，在高達(dá)至少一年的時(shí)間內(nèi)緩解頑固性銀屑病。至今在臨床試驗(yàn)中未報(bào)道嚴(yán)重的副作用，絕大多數(shù)患者未患中性白細(xì)胞減少癥，并且沒有記錄嘔吐、惡心或腹瀉的病例。
根據(jù)本發(fā)明，提供了用于治療銀屑病的新的藥物組合物，其含有右雷佐生或其藥學(xué)可接受的鹽作為活性化合物，以及藥學(xué)可接受的載體和/或賦形劑。
本發(fā)明還包括治療患者銀屑病的方法，所述方法包括給予患者治療有效量的右雷佐生，即1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-異構(gòu)體，即下式的化合物 或其生理學(xué)可接受的鹽。
以下參照附

圖1對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，圖1是在具有三個(gè)右雷佐生給藥周期的治療方案期間，銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)(PASI)的平均值(n＝7)的圖解。
該方法可以包括通過注射或輸注(或通過其它內(nèi)部給藥途徑)，以例如250mg至1750mg的每日劑量給予右雷佐生，在一種適宜的方案中，該方法包括以增加劑量的方式給予右雷佐生，例如在初期例如至多5天內(nèi)給予第一每日劑量，在第二時(shí)期例如至多5天內(nèi)給予第二每日劑量，在第三時(shí)期例如至多5天內(nèi)給予第三每日劑量。初期、第二和第三時(shí)期可以分隔開并優(yōu)選為一天或兩天長；在一些治療方案中，將初期、第二和第三段時(shí)期之一省去。第一每日劑量一般為約250mg至約750mg(例如約500mg)，第二每日劑量一般為約750mg至約1250mg(例如約1000mg)，而第三每日劑量一般為約1250mg至約1750mg(例如約1500mg)。
在任何情況下，對(duì)于內(nèi)部，例如非胃腸給予右雷佐生而言，最優(yōu)選的方案包括間歇地給予右雷佐生，例如給藥時(shí)期間的間隔為5至20天，更經(jīng)常為8至16天，最優(yōu)選為10至14天，例如12天。如已給出的，給藥時(shí)期可以持續(xù)連續(xù)兩天，其中每天都給予右雷佐生。或者使用一日給藥時(shí)期，或兩天以上的給藥時(shí)期，在后一種情況下，可以在所有天或僅在某些天給予右雷佐生。特別優(yōu)選的方案由三個(gè)間隔的給藥時(shí)期組成，例如給藥時(shí)期長兩天和/或間隔12天；因此該方案可以由圖1中出現(xiàn)的三個(gè)周期組成。必要時(shí)可以重復(fù)給藥方案，例如在一個(gè)月至一年或更長時(shí)間之后。非胃腸給藥適于采用輸注或注射，右雷佐生通常(但不是排它的)以鹽的形式給藥。
在治療期間，劑量是可以改變的，例如可以增大。特別地，如果患者的初期響應(yīng)不足，則可以在前面段落所述方案的第一給藥時(shí)期之后增大劑量。方便地，成人的給藥劑量為，在最初的兩天給藥時(shí)期內(nèi)，每天給予約250mg至約750mg，然后可以保持或增大該劑量(例如增至約750mg至約1250mg)。在第二給藥時(shí)期后，在第三給藥時(shí)期內(nèi)可以保持該劑量，或者如果需要，可以增大該劑量(或者甚至減小劑量)。這種劑量方便地但非必需地以500mg的間距改變。
在本申請(qǐng)中所述的右雷佐生重量和重量百分比指右雷佐生鹽酸鹽，即它們以鹽酸鹽描述右雷佐生。如果使用兩種形式中的一種，則應(yīng)基于兩種形式的相對(duì)分子量進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
因此，在一類方法中，將右雷佐生靜脈內(nèi)給予或否則通過注射或輸注給予。在目前的實(shí)踐中，在給藥前通過將凍干右雷佐生重構(gòu)(reconstitute)而制備用于注射或輸注的溶液。凍干物適當(dāng)?shù)匾詫?duì)應(yīng)于所用劑量的量包裝，本發(fā)明包括含有約750mg至約1250mg，或約1250mg至約1750mg的包裝。本發(fā)明還包括右雷佐生在制備即用形式的液體右雷佐生制劑中的用途，以及在這種即用液體配方(溶液)的給藥中的用途。
在另一類方法中，將右雷佐生局部、經(jīng)皮膚(transdermally)或經(jīng)皮(percutaneously)給予，例如以軟膏劑、洗劑或硬膏劑的形式給予。其它方法包括口服給予右雷佐生，例如以片劑形式給予?？梢詫⒂依鬃羯运▌┬问浇o予?；蛘呖梢詫⒂依鬃羯跃植颗浞浇o予，例如以軟膏劑、乳膏或凝膠給予。右雷佐生的濃度不是關(guān)鍵。但是，某些局部配方含有至少0.1％(重量)右雷佐生，更通常含有0.25％(重量)，特別是0.5％(重量)至5％(重量)或更多右雷佐生。一類配方含有1-2％(重量)右雷佐生。本發(fā)明包括除口服或非胃腸給藥或注射或輸注給藥之外適于局部給藥的配方。局部配方適于包裝在至多100g的管中，并有使用它們治療銀屑病的說明書。
例如，局部配方可以含有常規(guī)載體。非限定性地舉例，該軟膏劑可以含有水和一種或多種疏水性載體，所述載體選自液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇和白凡士林。乳膏的載體組合物通?；谒桶追彩苛?，并與甘油和更多種少量成分，例如一種或多種甘油一硬脂酸酯、PEG-甘油一硬脂酸酯和十六烷基硬脂醇組合。例如，可以使用異丙醇和水，適宜地與少量成分，例如一種或多種甘油和羥乙基纖維素一起配方凝膠。
可以將右雷佐生用于聯(lián)合治療，例如與非甾類抗炎藥、TNF抑制劑或維生素聯(lián)合。因此本發(fā)明包括產(chǎn)品，特別是局部配方，其含有右雷佐生和用于治療銀屑病或緩解其癥狀的試劑，作為在治療銀屑病中同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)使用的復(fù)合制劑。該產(chǎn)品可以是含有兩種或多種活性試劑的局部配方。
在臨床試驗(yàn)期間，即使在具有長的銀屑病病史的特別頑固的病例中，也觀察到了與疾病相關(guān)的病征的快速改善。在第一次給藥數(shù)小時(shí)后癢癥減少，在下一次劑量后幾乎消失。鱗屑減少，madescence消失，感染面積的厚度明顯減小，且患者無關(guān)節(jié)痛。
患者表現(xiàn)出顯著的25-30％皮膚損害消退的主觀和客觀響應(yīng)，沒有經(jīng)歷已知的雷佐生副作用。
優(yōu)選的配方為無菌注射或輸注溶液，但也可以采用軟膏劑、洗劑、口服形式、硬膏劑和栓劑。
在以下實(shí)施例中舉例說明本發(fā)明
證明右雷佐生功效的臨床試驗(yàn)
在第一次檢查時(shí)，患者抱怨全身性瘙癢(造成失眠)和大關(guān)節(jié)(主要為膝)處的疼痛。背部、臀部、胸部和手臂的皮膚覆蓋紅斑性丘疹和膿皰性疹，兼有白色涂層(脫皮)。在腿上觀察到了類似的但較小強(qiáng)度的疹。患者的一般狀態(tài)、血液學(xué)和生物化學(xué)曲線在正常范圍內(nèi)。
在治療周期的第一天和第二天，患者接受每天靜脈內(nèi)滴注500mg的第一劑量的右丙亞胺(右雷佐生·HCl)。在第15天，患者報(bào)道在第一次右丙亞胺給藥的數(shù)小時(shí)后癢癥的改善。在隨后的第16天的1000mg劑量的右丙亞胺治療后，癢癥幾乎消失?；颊弑憩F(xiàn)出鱗屑的改善、madescence消失、hypernia緩解和疹變平，以及關(guān)節(jié)痛的完全消失?；颊咴陂L期疾病期間第一次睡眠良好。在給患者注射最后兩次每次1500mg的右丙亞胺的第29天和30天檢查時(shí)，該效果仍保持。
在第29天的最后一次檢查中，患者表現(xiàn)疹變平，某些損害消失以及正常皮膚區(qū)域的出現(xiàn)(直徑達(dá)2cm，特別是在下肢)。診斷的總皮膚損害的總的減小為25％-30％。雖然癢癥在最初兩次注射的約1.5周后短暫恢復(fù)，但它在第3次和第4次注射后并沒有再重現(xiàn)，關(guān)節(jié)痛也沒有再出現(xiàn)。在任何一次注射后都沒有發(fā)生不良反應(yīng)。實(shí)施例2患者，50歲的男性，患有25年全身性銀屑病。疹最初出現(xiàn)在頭和右上肢，后來擴(kuò)散遍及軀干和上肢。患者已接受類似于在實(shí)施例1中所述的患者所接受的治療。此外，他還接受UV治療、療效泥、硫化氫浴，但沒有持久效果。除了虛弱、竇性心律不齊和左心室肥大之外，患者沒有并發(fā)疾病。背部、腰部和肩部的皮膚布遍并接的紅斑性丘疹、大泡和脫皮損害。在側(cè)胸壁和下肢的疹主要為紅斑性的且較不明顯。皮膚損害覆蓋約50％體表面積?；颊邲]有抱怨癢癥。
根據(jù)以下計(jì)劃，給患者6次靜脈內(nèi)滴注右丙亞胺在第1天和第2天，每天500mg右丙亞胺，在第15天和第16天，每天1000mg右丙亞胺，在第29天和第30天，每天1500mg右丙亞胺。
在第15天和第29天的檢查中，患者表現(xiàn)出背部紅斑的輕微改善。其余損害未表現(xiàn)出變化。沒有副作用。
在第1天首次檢查時(shí)，患者表現(xiàn)為連續(xù)的紅斑性丘疹狀銀屑病疹，伴有前腹壁(在乳腺下褶下)、inguioileac、腰骶和臀部和下肢的脫皮，嚴(yán)重的癢癥，和刮擦性管狀呼吸(scraping tubularbreathing，哮喘性支氣管炎)。還注意到嗜酸性細(xì)胞數(shù)目的顯著增加。
患者接受實(shí)施例2給出的方案的6次靜脈內(nèi)滴注右丙亞胺。在第15天檢查時(shí)，患者報(bào)道在右丙亞胺首次注射后2或3天皮膚癢癥完全消失。腹部的下半部和上臀四分之一幾乎沒有疹。右丙亞胺注射后幾乎沒有不良反應(yīng)，除了沿注射部位的靜脈通路的輕微疼痛。
在第30天檢查時(shí)，患者表現(xiàn)出約80％疹的完全消退，同時(shí)在腰骶部位和腿上其余除色素作用。癢癥仍不存在。未報(bào)道不良反應(yīng)，雖然患者存在并發(fā)過敏癥狀。
篩選后，合格的患者接受每天靜脈內(nèi)輸注500mgCardioxane，連續(xù)兩天。在第一天治療后的7天和14天檢查患者。患者接受第二個(gè)治療周期，如果完全有效，該治療周期由連續(xù)兩天(在本例中，第15天和16天)每天靜脈內(nèi)輸注500mgCardioxane組成；或者如果出現(xiàn)不完全有效，該治療周期由連續(xù)兩天(在本例中，第15天和16天)每天靜脈內(nèi)輸注1000mgCardioxane組成。
在相同間隔(在本例中，第29天和30天)后，給予第三周期的治療。表現(xiàn)完全有效的患者接受與其在第二周期中所接受的相同的劑量，而一位未表現(xiàn)有效的患者接受兩個(gè)1500mg的劑量。
主要療效參數(shù)是皮膚面積的減少百分比和受銀屑病影響的嚴(yán)重性，這些參數(shù)通過銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)(PASI)的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)確定。
7名患者加入該研究，且所有患者已完成兩周的追蹤期。在治療開始時(shí)，PASI-分值的范圍在23.1和44.1之間，平均分值為31.9。大部分患者對(duì)治療有響應(yīng)，除了一名患者完全耐受治療。在第三治療周期結(jié)束時(shí)，PASI-分值的范圍在3.4和29.7之間，平均分值為11.4。
在開始治療后的第11周，PASI平均減小65％，最大減少88％，有一個(gè)耐受病例。治療的耐受性極好，并且未報(bào)道嚴(yán)重的不良反應(yīng)。此外，與采用環(huán)孢菌素A(它是在這種適應(yīng)癥中的標(biāo)準(zhǔn)治療法并且以前在臨床上使用)的治療相比，用Cardioxane治療導(dǎo)致與銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)的癥狀更好和更快地緩解。
結(jié)果如表1所示，并在圖1中圖示。表1右丙亞胺治療對(duì)銀屑病面積和嚴(yán)重指數(shù)(PASI)的影響PASI分值和患者數(shù)目/初始觀察次數(shù) 1/HH2/MR3/MZ4/PH5/PZ 6/FJ7/DJv123.143.629.827.029.1 44.126.6v411.336.318.418.616.9 24.823.6v77.7 23.111.613.59.920.323.0v96.5 15.69.7 10.89.315.621.8v10 6.5 12.37.1 12.07.815.628.5v11 5.6 14.06.5 5.2 3.415.329.7治療開始時(shí)平均PASI分值(n＝7)ξ＝31.97周后平均PASI分值(n＝7) ξ＝11.4PASI分值平均減小(n＝7) 65％在7名接受治療的患者中，僅有一名在第一周的治療之后診斷為輕微、可逆的白細(xì)胞減少癥(大約每升3×10E9細(xì)胞，將它歸類于等級(jí)I)。該中性白細(xì)胞減少癥在一周后消失，從此該數(shù)目正常。所有其它患者都具有正常的白細(xì)胞數(shù)目。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒性等級(jí)0(無毒，基線，數(shù)目大于4×10E9)，等級(jí)1(輕微)至等級(jí)4(最嚴(yán)重)。沒有記錄嘔吐、惡心或腹瀉的病例。
最近的信息是大部分患者在最后一次注射后的一個(gè)月仍處于緩解狀態(tài)。有三名患者沒有完全消除，但疾病是如此輕微，以致于其可以用常規(guī)藥物如軟膏劑很好地治療。所有這些患者以前都因銀屑病而很痛苦，其銀屑病用其它治療難以控制。
在已進(jìn)行更長時(shí)間的獨(dú)立的研究中，在三名患有頑固性銀屑病的患者中，一名患者在一年后損害和癥狀仍較輕。這名患者，原先患有痛苦的頑固性銀屑病，可以用常規(guī)的潤滑藥進(jìn)行治療。因此，右雷佐生具有提供長期緩解頑固性銀屑病和較低水平副作用的療效。
為了進(jìn)行輸注，溶液需要進(jìn)一步稀釋。優(yōu)選將乳酸鈉UP(0.16M)或Ringer-Lactate BP用于輸注。兩種溶液賦予輸注液可接受的pH。
實(shí)施例6制備以下成分的片劑
mg/片Cardioxane100 mgAvicel(微晶纖維素) 16 mg淀粉 9 mg羥丙基甲基纖維素 3 mg硬脂酸鎂 1 m9聚乙烯吡咯烷酮0.6 mg膠態(tài)二氧化硅 0.3 mg將總量一半的羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和足量的水混合在一起，并攪拌直到溶解(粘合劑溶液)。在制粒機(jī)中混合Cardioxane、淀粉和其余的羥丙基甲基纖維素，并攪拌10分鐘。通過噴入粘合劑溶液開始制粒過程。在噴霧和混合后，在相同的裝置中干燥產(chǎn)物并在含水量低于2.8-3.0％時(shí)排出。使顆粒通過配備有1.2mm不銹鋼篩的振蕩式制粒機(jī)。旋轉(zhuǎn)下將顆粒與淀粉、微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅混合20分鐘。加入硬脂酸鎂并與顆?；旌?。在配備有10mm直徑的凹凸沖的旋轉(zhuǎn)壓片設(shè)備上壓成130mg的終產(chǎn)物。
權(quán)利要求
1.右雷佐生，即1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-異構(gòu)體，即下式的化合物， 或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備治療銀屑病的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中生理學(xué)可接受的鹽為右雷佐生·HCl。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物用于注射或輸注。
4.權(quán)利要求3的用途，其中藥物是用于在注射前重構(gòu)成溶液的粉末。
5.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物為局部、經(jīng)皮膚或經(jīng)皮給藥形式。
6.權(quán)利要求5的用途，其中藥物為軟膏劑、洗劑或硬膏劑。
7.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物為口服形式。
8.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物為栓劑形式。
9.權(quán)利要求3或4的用途，其中藥物為單位劑量形式，以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，其包含約250mg至約750mg(例如500mg)右雷佐生。
10.權(quán)利要求3或4的用途，其中藥物為單位劑量形式，以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，其包含約750mg至約1250mg(例如約1000mg)右雷佐生。
11.權(quán)利要求3或4的用途，其中藥物為單位劑量形式，以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，其包含約1250mg至約1750mg(例如約1500mg)右雷佐生。
12.權(quán)利要求11的用途，其中藥物為局部配方形式，且該配方中右雷佐生在藥物中的濃度為約0.1％(重量)至約5％(重量)。
13.權(quán)利要求11的用途，其中藥物適于除口服或非胃腸給藥或通過注射或輸注給藥之外的局部給藥。
14.權(quán)利要求1或2的用途，其中藥物為可注射或可輸注配方，且通過包括以下步驟的方案給予成人(a)以約250mg至約750mg的劑量通過輸注或注射給藥，劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)；(b)在隨后一天，以約750mg至約1250mg的劑量通過輸注或注射給藥，劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)；(c)在隨后一天，以約1250mg至約1750mg的劑量通過輸注或注射給藥，劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)。
15.一種產(chǎn)品，特別是局部或非胃腸配方，其含有右雷佐生或其生理學(xué)可接受的鹽和用于治療銀屑病或緩解其癥狀的試劑，作為用于同時(shí)、單獨(dú)或連續(xù)地用于治療銀屑病的復(fù)合制劑。
16.一種治療患者銀屑病的方法，該方法包括給予患者治療有效量的右雷佐生，即1，2-雙(3，5-二氧代哌嗪-1-基)-丙烷的d-異構(gòu)體，即下式的化合物 或其生理學(xué)可接受的鹽。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中將右雷佐生與生理學(xué)可接受的稀釋劑、載體或賦形劑一起給予。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中生理學(xué)可接受的鹽為右雷佐生·HCl。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中的任一權(quán)利要求的方法，其中將右雷佐生通過注射或輸注給予。
20.根據(jù)權(quán)利要求16至18中的任一權(quán)利要求的方法，其中將右雷佐生局部給予、經(jīng)皮膚或經(jīng)皮給予。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中右雷佐生為軟膏劑、洗劑或硬膏劑形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求16至18中的任一權(quán)利要求的方法，其中將右雷佐生口服給予。
23.根據(jù)權(quán)利要求16至18中的任一權(quán)利要求的方法，其中右雷佐生為栓劑形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求16至23中的任一權(quán)利要求的方法，其中患者為成人，且該方法包括以下步驟以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，以約250mg至約750mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生。
25.根據(jù)權(quán)利要求16至24中的任一權(quán)利要求的方法，其中患者為成人，且該方法包括以下步驟以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，以約750mg至約1250mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生。
26.根據(jù)權(quán)利要求16至25中的任一權(quán)利要求的方法，其中患者為成人，且該方法包括以下步驟以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，以約1250mg至約1750mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生。
27.根據(jù)權(quán)利要求16至23中的任一權(quán)利要求的方法，其中患者為成人，且該方法包括以下步驟(a)以約250mg至約750mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生，該劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)；(b)在隨后一天，以約750mg至約1250mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生，該劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)；(c)在隨后一天，以約1250mg至約1750mg的劑量通過輸注或注射給予右雷佐生，該劑量以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)。
28.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中將右雷佐生局部給予。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將右雷佐生以局部配方給予，以右雷佐生鹽酸鹽計(jì)，所述局部配方含有約1％(重量)至約2％(重量)的右雷佐生。
29.用于治療銀屑病的藥物的制備方法，所述方法包括將右雷佐生或其生理學(xué)可接受的鹽配方成這種藥物。
30.權(quán)利要求30的方法，其進(jìn)一步包括權(quán)利要求2至14中的任一個(gè)或多個(gè)權(quán)利要求的特征。
全文摘要
本發(fā)明涉及右雷佐生,即1,2－雙(3,5－二氧代哌嗪－1－基)－丙烷的d－異構(gòu)體,或其生理學(xué)可接受的鹽用于制備治療銀屑病的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61K31/00GK1378451SQ00812682
公開日2002年11月6日 申請(qǐng)日期2000年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月10日
發(fā)明者耶爾文特·扎爾曼尼, 亞德蘭卡·羅根－格爾加斯 申請(qǐng)人:塞瑟斯艾克斯奎爾藥物研究有限公司