專利名稱：用于治療或抑制結腸息肉和結腸直腸癌的含有nsaid和efgr激酶抑制劑的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及NSAID和表皮生長因子受體(EGFR)激酶抑制劑的組合在治療和抑制結腸息肉和結腸直腸癌中的用途。
結腸息肉以家族性方式(家族性腺瘤性息肉；FAP)和散發(fā)性方式產生。FAP折磨著美國約25000位患者；而據估計，單單在美國每年就有大約2百萬人患散發(fā)性腺瘤性息肉(sporadic adenomatous polyps，SAP)。所有這些患者均有發(fā)展形成結腸腺癌的風險。在FAP的情況下，該危險性基本上為100％，這些患者通常在早期作結腸切除手術。散發(fā)性息肉患者采用息肉切除手術進行治療，由于其有息肉復發(fā)的潛在危險性，需要定期進行結腸鏡檢。實際上，這些患者的雙親和同胞姐妹形成結腸直腸癌的危險性也有增加。
FAP的遺傳基礎與APC基因中存在突變有關。在散發(fā)性息肉患者中已經發(fā)現了類似的APC突變。在生物化學角度上，APC突變的發(fā)生與環(huán)加氧酶(尤其是COX-2)的表達增加有關。這些酶是介導腸中許多功能(包括移動、血管張力、血管生成和粘膜保護)的前列腺素類(prostenoids，PG)的產生所必需的。據稱，PG也可阻礙凋亡，這被認為解釋了息肉的形成。
FAP和SAP的治療側重于抑制COX酶。關于COX抑制劑在減少息肉形成中的效果已有很多證據。這些COX抑制劑主要是NSAID，如雜酚、舒林酸、吡羅昔康和依托度酸(etodoloc)，所有這些抑制劑的作用看來是等價的。NSAID治療的主要問題是會產生嚴重的副作用，包括消化性潰瘍、瘀膽型肝炎和腎乳頭壞死。因此，用NSAID治療息肉的長期治療被認為是不實用的。
蛋白酪氨酸激酶是一類催化磷酸基團從ATP或GTP轉移到蛋白底物上的酪氨酸殘基的酶。蛋白酪氨酸激酶顯然在正常細胞生長中起一定作用。許多生長因子受體蛋白起酪氨酸激酶的作用，并正是通過該過程來實現信號轉導。生長因子與這些受體相互作用是細胞生長正常調節(jié)中所需的行為。然而，在某些條件下，由于突變或過度表達，這些受體變得失控，結果細胞增殖不受控制，導致腫瘤生長，最終變成稱為癌癥的疾病[Wilks A.F.，Adv.Cancer.Res.，60，43(1993)和Parsons，J.T.；Parsons，S.J.ImportantAdvances in Oncology，DeVita V.T.編，J.B.Lippincott Co.，Phila.，3(1993)]。在已經鑒定的生長因子受體激酶及其原癌基因中，本發(fā)明化合物的目標是表皮生長因子受體激酶(EGF-R激酶，erbB癌基因的蛋白產物)以及erbB-2(也稱為neu或HER2)癌基因產生的產物。由于磷酸化行為是細胞發(fā)生分裂所必需的信號，且由于過度表達的或突變的激酶與癌癥有關，因此該行為的抑制劑(蛋白酪氨酸激酶抑制劑)在治療以細胞生長失控或異常為特征的癌癥和其它疾病方面具有治療價值。例如，erbB-2癌基因的受體激酶產物過度表達與人乳房和卵巢癌有關[Slamon，D.J.，等人，Science，244，707(1989)和Science，235，1146(1987)]。EGF-R激酶的失控與表皮樣腫瘤[Reiss，M.等人，CancerRes.，51，6254(1991)]、乳房腫瘤[Macias，A.，等人，Anticancer Res.，7，459(1987)]和其它主要器官涉及的腫瘤[Gullick，W.J.，Brit.Med Bull.，47，87(1991)]有關。由于失控的受體激酶在癌癥發(fā)病中起重要作用，最近許多研究已經涉及開發(fā)特異性PTK抑制劑作為潛在的抗癌治療藥物[最近的一些綜述Burke.T.R.，Durgs Future，17，119(1992)和Chang，C.J.；Geahlen，R.L.，J.Nat.Prod.，55，1529(1992)]。
現已提出，腺瘤性息肉中COX-2的激活和過度表達是由于EGFR的激活。EGFR由它的一種配體—雙調蛋白(AR)刺激，誘導在極化的結腸上皮細胞中COX-2的胞核靶向，PG的釋放和隨后的有絲分裂。COX-2抑制劑已經顯示出能阻止這一系列的行為。
結腸癌是由在發(fā)展腫瘤的一生中發(fā)生的許多遺傳異常積累而引起的。主要的遺傳變化是稱為APC的基因中有突變，該基因突變在腺瘤發(fā)展之前發(fā)生。隨后的變化包括K-Ras、DCC和P53基因的突變，以及現在還未確定的其它突變。所知道的是，從結腸中發(fā)育異常的細胞經過早期腺瘤(息肉)到中間腺瘤、晚期腺瘤到癌及其轉移有清楚的進展。
有許多疾病從息肉開始并發(fā)展成癌。這些中最確定的是FAP(家族性腺瘤性息肉病)，它的人群發(fā)病率為7000人中有1人。這些患者中APC突變或與APC功能有關的基因中的突變的發(fā)生率接近100％。APC突變的相似發(fā)病率存在于散發(fā)性腺瘤和散發(fā)性癌中。這些腺瘤在人群發(fā)病率為20人中有1人。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了一種治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸息肉或結腸直腸癌的方法，該方法包括給予所述哺乳動物NSAID(包括COX-1和/或COX-2抑制劑)和EGFR激酶抑制劑。
NSAID的化學結構可不同。某些NSAID，如酮洛芬、福利百酚(fluribiorifen)是芳基丙酸，而其它是芳基丙酸、芳基乙酸、噻嗪羧酰胺等的環(huán)化衍生物。較佳的NSAID包括，但不局限于，布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬(piprofen)、吲哚洛芬、賽來克西(celecoxib)、羅非克西(rofecoxib)、莫比克斯(mobicox)和苯噁洛芬。本發(fā)明的NSAID可市售購得，或可用標準的文獻方法制得。
為了確定本發(fā)明的范圍，EGFR激酶抑制劑定義為抑制EGFR激酶結構域的抑制劑?？梢允荅GFR激酶抑制劑的化合物可由本領域技術人員用眾多方法來確定，其中包括測定EGFR激酶催化的肽底物酪氨酸殘基磷酸化的抑制的下列標準藥理學測試步驟。簡言之，該肽底物(SR-SRC)具有序列arg-arg-leu-ile-glu-asp-ala-glu-tyr-ala-ala-arg-gly。酶以A431細胞(美國典型培養(yǎng)物保藏中心，Rockville，MD)的膜抽提物方式獲得。A431細胞生長于T175燒瓶中至80％的匯合度。用不含Ca2+的磷酸鹽緩沖鹽溶液(PBS)洗滌細胞兩次。使燒瓶在室溫下在20毫升PBS中含1.0mM乙二胺四乙酸(EDTA)一起旋轉1.5小時，600g下離心10分鐘。將細胞溶解在1毫升/5×106細胞的冷裂解緩沖液{10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH7.6，10mM NaCl，2mMEDTA，1mM苯基甲磺酰氟(PMSF)，10毫克/毫升抑酶肽、10毫克/毫升亮抑酶肽、0.1mM原釩酸鈉}中，在Dounce勻漿器中在冰上沖擊10次。裂解物首先在600g下離心10分鐘，除去細胞碎片，然后上清液繼續(xù)在4℃下100000g離心30分鐘。膜沉淀懸于1.5毫升HNG緩沖液(50mM HEPES，pH7.6，125mM NaCl，10％甘油)。將膜抽提物分為等份，立即液氮冷凍，保藏于-70℃。
在100％二甲基亞砜(DMSO)中將待測化合物制成10毫克/毫升貯液。在試驗前，用緩沖液(30mM Hepes pH7.4)將貯液稀釋至500mM，然后系列稀釋至所需濃度。
將等份A431膜抽提物(10毫克/毫升)稀釋到30mM HEPES(pH7.4)中，得到50微克/毫升的蛋白質濃度。在4微升酶制備物中，加入EGF(1微升，12微孔/毫升)，在冰上培育10分鐘，然后加入4微升測試化合物或緩沖液；使該混合物于冰上培育30分鐘。在其中加入33P-ATP(10mCi/ml)(1∶10稀釋在試驗緩沖液中)以及濃度為0.5mM(對照反應不加測試化合物)的底物肽，使反應在30℃下進行30分鐘。用10％TCA終止反應，在冰上放置至少10分鐘，然后使該試管全速微量離心15分鐘。然后，將一部分上清點樣在P81磷酸纖維素皿上，用1％乙酸和水洗滌兩次各5分鐘，然后進行閃爍計數。將所得結果表示成IC50。IC50是使磷酸化底物總量減少50％所需的測試化合物濃度。測試化合物的抑制％在至少三個不同的濃度下測試，根據劑量反應曲線評價IC50值。抑制％用下式評價％抑制＝100-[CPM(藥物)/CPM(對照)]×100其中CPM(藥物)的單位是每分鐘計數，該數值表示在測試化合物存在下30℃下30分鐘后酶所摻入RR-SRC肽底物的放射性標記的ATP(g-33P)的量(用液體閃爍計數測定)。CPM(對照)的單位是每分鐘計數，該數值表示在沒有測試化合物時30℃下30分鐘后由酶摻入RR-SRC肽底物的放射性標記的ATP(g-33P)的量(用液體閃爍計數測定)。用沒有酶反應時ATP產生的本底計數校正CPM值。IC50為200nM或更低的化合物被認為是具有顯著活性的EGFR激酶抑制劑。
較佳的是，該EGFR激酶抑制劑不可逆地抑制EGFR激酶，通常是通過具有能與EGFR形成共價鍵的反應性部分(如Michael受體)。
更佳的EGFR激酶抑制劑包括下列A.式1的喹唑啉，它公開在美國專利5,760,041和PCT專利申請出版物WO99/09016中。這些化合物可根據美國專利5,760,041(納入本文作為參考)中描述的方法來制備。式1的EGFR激酶抑制劑的結構如下 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可任選地被一個或多個1-6個碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)，其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被取代基任選地單、二或三取代，該取代基選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被籞是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；
R1，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6或-OR6；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是碳或氮被R6任選地單或二取代的、碳被-CH2OR6任選地單取代的雜環(huán)；其中該雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被⒒?-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-Or6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽。
對于式1的喹唑啉，可從下列有機酸和無機酸衍生獲得藥學上可接受的鹽乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知的可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷?；被-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；〈耐榛糠职ㄖ辨満椭ф溙兼湣ｆ溝┗?、鏈烯酰氧甲基、鏈烯酰氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈和一處或多處的不飽和。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基定義為-COOR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。羧基烷基定義為HOOC-R，其中R是1-6個碳原子的二價烷基。烷氧羰基烷基定義為R″OOC-R-基團，其中R是二價烷基，R″和R總共有2-7個碳原子。烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰基定義為R″SO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基磺?；x為R″SO2-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基分別定義為R″SO2NH-，其中R″分別是1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R″R′NCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基，R′是1-6個碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，它宜被單、二或三取代，最佳的是單取代。較佳的是R1，R3和R4取代基中的至少一個是氫，最佳的是兩個或三個均為氫。另外，X宜為苯環(huán)，Z是-NH-，n為0。
Het是雜環(huán)，如上所述，它的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被-CH2OR6任選地單取代。Het可以通過雜環(huán)上的碳原子與W相連，或當Het是含氮且還含有飽和的碳-氮鍵的雜環(huán)時，W是一個鍵時，該雜環(huán)可通過氮與W相連。當Het被R6取代時，該取代可發(fā)生在環(huán)碳原子上；或在含氮且還含有飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代。較佳的取代雜環(huán)包括2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式1化合物還含有一個或多個不對稱的碳原子；在這種情況下，式1化合物包括單個非對映體、外消旋體及其單個R和S對映異構體。
B.式2的氰基喹啉，該化合物公開在美國專利6,002,008和PCT專利申請出版物WO98/43960中。這些化合物可根據美國專利6,002,006(納入本文作為參考)中描述的方法來制備。式2的EGFR激酶抑制劑結構如下 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、和苯甲酰氨基；n是0-1；Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-4個碳原子的氨基烷基、2-7個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、 R5是1-6個碳原子的烷基，被一個或多個鹵素取代的烷基、苯基、或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R6是氫、1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、嗎啉代-N-烷基(其中烷基有1-6個碳原子)、哌啶子基-N-烷基(其中烷基有1-6個碳原子)、N-烷基-哌啶子基-N-烷基(其中任一個烷基有1-6個碳原子)、3-11個碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；Z是氨基、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、烷基氨基(其中烷基部分有1-6個碳原子)、二烷基氨基(其中每個烷基有1-6個碳原子)、嗎啉代、哌嗪子基、N-烷基哌嗪子基(其中烷基有1-6個碳原子)或吡咯烷子基；m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；位于毗鄰的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成為二價基團-O-C(R8)2-O-；或其藥學上可接受的鹽，條件是當Y是-NH-時，R1，R2，R3，R4是氫，n是0，X不是2-甲基苯基。
對于式2的氰基喹啉，其藥學上可接受的鹽是從下列這些有機酸和無機酸衍生獲得的乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⑼榛鶃喕酋０被?、烷氧羰基、烷羰基、烷酰基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N，N-二環(huán)烷基氨基-烷基、羥烷基和烷氧基烷基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。N-環(huán)烷基-N-烷基氨基-烷基和N，N-二環(huán)烷基氨基烷基中的環(huán)烷基包括簡單的碳環(huán)和含有烷基取代基的碳環(huán)。鏈烯基、鏈烯酰氧甲基、鏈烯基氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且有一處或多處不飽和。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基定義為-CO2R″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R″SO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基磺?；x為R″SO2-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基分別定義為R″SO2NH-基團，其中R″分別是1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲酰基定義為R″R′NCO-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基，R′是1-6個碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，它宜被單、二或三取代，最佳的是單取代。較佳的是R1，R2，R3和R4取代基中的至少一個是氫，最佳的是兩個或三個是氫。氮雜環(huán)烷基-N-烷基取代基指含有一個氮原子的單環(huán)雜環(huán)，該氮原子被直鏈或支鏈烷基取代。嗎啉代-N-烷基取代基是氮原子被直鏈或支鏈烷基取代的嗎啉環(huán)。哌啶子基-N-烷基取代基是一個氮原子被直鏈或支鏈烷基取代的哌啶環(huán)。N-烷基-哌啶子基-N-烷基取代基是一個氮原子被直鏈或支鏈烷基取代、另一個氮原子被直鏈或支鏈烷基自由基取代的哌啶環(huán)。
式2化合物可含有一個或多個不對稱的碳原子；在這種情況下，式2化合物包括外消旋體及其單個R和S對映異構體。當存在多個不對稱碳時，存在單個非對映體、其外消旋物和單個對映體。
C.式3的氰基喹唑啉，它公開在PCT專利申請出版物WO00/18761中。這些化合物可根據美國專利6,002,008和PCT專利申請出版物WO00/18761(納入本文作為參考)中描述的方法來制備。式3的EGFR激酶抑制劑的結構如下 其中X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子，條件是雙環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是具有下式的基團 其中A是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；T與A的碳相連，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯環(huán)或被選自下列的取代基單、二或三取代的苯環(huán)鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；條件是只有當m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-時，L才可以是未取代的苯環(huán)；或L是5元或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有1-3個選自N，O和S的雜原子，條件是雜芳環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雜芳環(huán)被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-或R1和R4如上定義，G1或G2或兩者為R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗鄰的碳原子上，則它們一起形成二價基團-O-C(R6)2-O-；Y是選自下列的二價基團
-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 ；其中Het的碳或氮被R6任選單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R6R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；
或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
對于式3的氰基喹啉，其藥學上可接受的鹽是從下列這些有機酸和無機酸衍生獲得的乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知的可接受的酸。
較佳的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)包括萘、1，2，3，4-四氫萘、二氫化茚、1-氧代-二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、1，5-二氮雜萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑-[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑、1，2-亞甲基二氧苯、2-羥基吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮雜萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘、2-氧代-1，2-二氫-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草、或1，2-二氮雜萘。
當L是五元或六元雜芳環(huán)時，較佳的雜芳環(huán)包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)的一個或兩個環(huán)可全部不飽和、部分飽和或全部飽和。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的氧代取代基指一個碳原子具有羰基。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的硫代取代基指一個碳原子有硫代羰基。
當L是五元或六元雜芳環(huán)時，它可以是全部不飽和的、部分飽和的或全部飽和的。雜芳環(huán)可通過碳或氮與A相連。雜芳環(huán)上的氧代取代基指一個碳原子具有羰基。雜芳環(huán)上的硫代取代基指一個碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷?；被-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。鏈烯基、鏈烯酰氧甲基、鏈烯酰氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且一處或多處不飽和及其所有可能的構型異構體。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基定義為-COOR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。羧基烷基定義為HOOC-R-基團，其中R是1-6個碳原子的二價烷基。烷氧羰基烷基定義為R″OOC-R-基團，其中R是二價烷基，R″和R總共有2-7個碳原子。烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰基定義為R″SO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基磺?；x為R″SO2-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基定義為R″SO2NH-，其中R″分別是1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R″R′NCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基，R′是1-6個碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，它宜被單、二或三取代，最佳的是單取代。較佳的是R1和R4取代基中的至少一個是氫，最佳的是兩者均為氫。另外，X宜為苯環(huán)，Z是-NH-，n為0。
Het是雜環(huán)，如上所述，它的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團)任選地單或二取代；在一些情況下，當Het被-O-(羰基)取代時，羰基可以是水化的。當q＝0時，Het可以通過雜環(huán)上的碳原子與W相連，或當Het是含氮且還含有飽和的碳-氮鍵的雜環(huán)時，W是一個鍵時，該雜環(huán)可通過氮與碳相連。當q＝0，Het是含氮且還含有不飽和碳-氮鍵的雜環(huán)時，當W是一個鍵時，雜環(huán)的這個氮原子可以和碳相連，得到的雜環(huán)將帶正電荷。當Het被R6取代時，該取代可在環(huán)碳原子上；或在含氮且還含有飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代；或在含氮且還含有不飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代，在這種情況下，雜環(huán)將帶正電荷。較佳的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式3化合物還含有一個或多個不對稱的碳原子；在這種情況下，式3化合物包括單個非對映體、外消旋體及其單個R和S對映異構體。本發(fā)明的一些化合物可含有一或多個雙鍵；在這種情況下，本發(fā)明化合物包括每種可能的構型異構體以及這些異構體的混合物。
D.式4的氰基喹啉，它公開在PCT專利申請出版物WO00/18740中。這些化合物可根據美國專利6,002,008和PCT專利申請出版物WO00/18740(納入本文作為參考)中描述的方法來制備。式4的EGFR激酶抑制劑的結構如下 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；
R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(G(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-條件是G1或G2任一或兩者必須是選自下列的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，或 Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3+，1-6個碳原子的鏈烯氧基、1-6個碳原子的炔氧基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、4-12個碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12個碳原子的N-鏈烯基-N-炔基氨基、或6-12個碳原子的N，N-二炔基氨基，條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列雜環(huán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中雜環(huán)的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，或飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、羧基烷基(2-7個碳原子)、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被⒒?-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列基團 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；條件是R3基團的至少一個選自下列基團 R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總數為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
對于式4的氰基喹啉，藥學上可接受的鹽是從下列這些有機酸和無機酸衍生的那些乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知可接受的酸。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基烷基、N-烷基氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-烷基氨基烷氧基、N，N-二烷基氨基烷氧基、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷酰基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；耐榛糠职ㄖ辨満椭ф溙兼?。鏈烯基、鏈烯酰氧甲基、鏈烯基氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且有一處或多處不飽和，及其所有可能的構型異構體。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔基氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基定義為-CO2R″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。羧基烷基定義為HO2C-R-，其中R是1-6個碳原子的二價烷基。烷氧羰基烷基定義為R″O2C-R-基團，其中R是二價烷基，R″和R總共有2-7個碳原子。烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R″SO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基磺酰基定義為R″SO2-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基分別定義為R″SO2NH-，其中R″分別是1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R″R′NCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基，R′是1-6個碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，它宜被單、二或三取代，最佳的是單取代。較佳的是R1和R4取代基中的至少一個是氫，最佳的是兩者均為氫。另外，X宜為苯環(huán)，Z是-NH-，n為0。
Het是雜環(huán)，如上所述，它的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，或飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團)任選地單或二取代；在一些情況下，當Het被-O-(羰基)取代時，羰基可以是水化的。當q＝0時，Het可以通過雜環(huán)上的碳原子與W相連，或當Het是含氮且還含有飽和碳-氮鍵的雜環(huán)，W是一個鍵時，該雜環(huán)可通過氮來與碳相連。當q＝0，Het是含氮且還含有不飽和碳-氮鍵的雜環(huán)時，當W是一個鍵時，雜環(huán)的這個氮原子可以和碳相連，得到的雜環(huán)將帶正電。當Het被R6取代時，該取代可在環(huán)碳原子上；或在含氮且還含有飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代；或在含氮且還含有不飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代，在這種情況下，雜環(huán)將帶正電。較佳的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、噻唑烷、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)和N-取代的吡咯烷。
式4化合物可含有一個或多個不對稱的碳原子；在這種情況下，式4化合物包括單個非對映體、外消旋體及其單個R和S對映異構體。一些式4化合物可含有一個或多個雙鍵；在這種情況下，式4化合物包括每種可能的構型異構體以及這些異構體的混合物。
E.式5的二氮雜萘，它公開在美國專利申請SN 09/295,507中。這些化合物可根據美國專利申請SN 09/295,507(納入本文作為參考)中描述的方法來制備。式5的EGFR激酶抑制劑的結構如下所示 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團 E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基基團，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價基團 G1，G2，G3和G4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-、R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價基團-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，氮可被R6任選地單取代；和飽和碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；
R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子來與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0-1；
g＝1-6k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過一個飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當R3與硫相連時，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
最后的條件是當A″是基團 n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
對于式5的二氮雜萘，其藥學上可接受的鹽是從下列這些有機酸和無機酸衍生的那些乙酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、葡糖酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和類似的已知可接受的酸。
較佳的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)包括萘、1，2，3，4-四氫萘、1，2，3，4-四氫化萘、二氫化茚、1-氧代-二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、二氮雜萘、苯并呋喃、3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃、苯并噻吩、1，1-二氧代-苯并噻吩、吲哚、2，3-二氫吲哚、1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚、苯并三唑、1H-吲唑、二氫吲哚、苯并吡唑、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并噁唑、嘌呤、鄰苯二甲酰亞胺、香豆素、色酮、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、苯并咪唑、喹唑啉、吡啶并[2，3-b]吡啶、吡啶并-[3，4-b]吡嗪、吡啶并[3，2-c]噠嗪、吡啶并[3，4-b]吡啶、1H-吡唑[3，4-d]嘧啶、1，4-苯并二噁烷、蝶啶、2(1H)-喹諾酮、1(2H)-異喹諾酮、2-氧代-2，3-二氫-苯并噻唑、1，2-亞甲二氧苯、2-羥基吲哚、1，4-苯并異噁嗪、苯并噻唑、喹喔啉、喹啉-N-氧化物、異喹啉-N-氧化物、喹喔啉-N-氧化物、喹唑啉-N-氧化物、苯并吖嗪、2，3-二氮雜萘、1，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2，3-二氮雜萘、2-氧代-1，2-二氫-喹啉、2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-苯并[d][1，3]噁嗪、2，5-二氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草、或1，2-二氮雜萘。
當L是五元或六元雜芳環(huán)時，較佳的雜芳環(huán)包括吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4-三唑。
雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)基團的一個或兩個環(huán)可全部不飽和、部分飽和或全部飽和。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的氧代取代基指一個碳原子具有羰基。雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基部分上的硫代取代基指一個碳原子有硫代羰基。當本發(fā)明式5化合物含有的部分含有雜芳環(huán)時，該雜芳環(huán)的環(huán)中不含O-O、S-S或S-O鍵。
當L是五元或六元雜芳環(huán)時，它可以是全部不飽和的、部分飽和的或全部飽和的。雜芳環(huán)可通過碳或氮與T相連。雜芳環(huán)上的氧代取代基指一個碳原子具有羰基。雜芳環(huán)上的硫代取代基指一個碳原子有硫代羰基。
烷基、烷氧基、烷酰氧基、烷氧基甲基、烷酰氧甲基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰氨基、烷氧羰基、烷羰基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、烷?；被?、N-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲酰基、N-烷基氨基烷氧基和N，N-二烷基氨基烷氧基的烷基部分包括直鏈和支鏈碳鏈。鏈烯基、鏈烯酰氧甲基、鏈烯酰氧基、鏈烯基亞磺酰氨基取代基的鏈烯基部分包括直鏈和支鏈碳鏈且一處或多處不飽和及其所有可能的構型異構體。炔基、炔酰氧甲基、炔基亞磺酰氨基、炔酰氧基取代基的炔基部分包括直鏈和支鏈碳鏈以及一處或多處不飽和。羧基定義為-CO2H基團。2-7個碳原子的烷氧羰基定義為-COOR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。羧基烷基定義為HOOC-R-，其中R是1-6個碳原子的二價烷基。烷氧羰基烷基定義為R″OOC-R-基團，其中R是二價烷基，R″和R總共有2-7個碳原子。烷羰基定義為-COR″基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧基定義為-OCOR″，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷酰氧甲基定義為R″CO2CH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷氧基甲基定義為R″OCH2-基團，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺?；x為R″SO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基磺酰基定義為R″SO2-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。烷基亞磺酰氨基、鏈烯基亞磺酰氨基和炔基亞磺酰氨基定義為R″SO2NH-，其中R″分別是1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基或2-6個碳原子的炔基。N-烷基氨基甲?；x為R″NHCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基。N，N-二烷基氨基甲?；x為R″R′NCO-，其中R″是1-6個碳原子的烷基，R′是1-6個碳原子的烷基，R′和R″可以相同或不同。當X被取代時，它宜被單、二或三取代，最佳的是單和二取代。較佳的是G3和G4取代基中的至少一個是氫，最佳的是兩者均為氫。另外，X宜為苯環(huán)，Z是-NH-，n為0。
Het是雜環(huán)，如上所述，它可在碳上被R6任選地單或二取代，在氮上被R6任選地單取代、在碳上被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，在碳上被-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和在飽和的碳上被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-(分別為羰基和縮酮基團)任選地單或二取代；在一些情況下，當Het被-O-(羰基)取代時，羰基可以是水化的。當q＝0時，Het可以通過雜環(huán)上的碳原子與W相連，或當Het是含氮且還含有飽和碳-氮鍵的雜環(huán)時，W是一個鍵時，該雜環(huán)可通過氮與碳相連。當q＝0，Het是含氮且還含有不飽和碳-氮鍵的雜環(huán)時，當W是一個鍵時，雜環(huán)的這個氮原子可以和碳相連，得到的雜環(huán)將帶正電荷。當Het被R6取代時，該取代可在環(huán)碳原子上；或在含氮且還含有飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代；或在含氮且還含有不飽和碳氮鍵的雜環(huán)情況下，該氮可被R6取代，在這種情況下，雜環(huán)將帶正電荷。較佳的雜環(huán)包括吡啶、2，6-二取代的嗎啉、2，5-二取代的硫代嗎啉、2-取代的咪唑、取代的噻唑、N-取代的咪唑、N-取代的1，4-哌嗪、N-取代的哌啶和N-取代的吡咯烷。
式5化合物可含有一個或多個不對稱的碳原子；在這種情況下，式5化合物包括單個非對映體、外消旋體及其單個R和S對映異構體。一些式5化合物可含有一或多個雙鍵；在這些情況下，式5化合物包括每種可能的構型異構體以及這些異構體的混合物。當式5化合物含有的部分中多次有相同的取代基(例如，當R7是-NR6R6時)，每個取代基(在本例中是R6)可以相同或不同。
F.苯基氨基喹唑啉公開在WO97/38983中；4-苯胺基喹啉公開在WO96/09294和WO98/13350中；喹啉公開在美國專利5,480,833，WO 98/02434和WO 98/02438中；喹唑啉公開在EP 520722、EP 566226，WO 96/09294，WO 95/24190，WO 95/21613，WO 95/15758，EP 502851，EP 635498，WO 95/19774，WO 95/19970，EP 635507，WO95/157581，WO 95/23141，WO 96/33977，WO 96/33978，WO 96/33979，WO 96/33980，WO 96/33981中；三環(huán)EGFR抑制劑公開在WO 95/19970中；吡咯并嘧啶公開在EP682027中；苯亞甲基-1，3-二氫-吲哚-2-酮公開在WO 99/10325中；三環(huán)喹喔啉公開在WO 99/07701中吡咯并[2，3d]嘧啶公開在WO 98/41525中；2-嘧啶胺公開在WO98/18782和WO 98/11095中；2-苯胺基嘧啶公開在WO 97/19065中；雜環(huán)稠合的嘧啶公開在WO 96/40142中；苯亞甲基(benzylidine)和次肉桂基(cinnamylidine)-丙二腈公開在EP 614661中；4-雜環(huán)基-取代的喹唑啉公開在美國專利5,736,534中；(4-取代的苯基氨基)喹唑啉公開在美國專利5,747,498中。
采用舒林酸作為典型的NSAID，用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺(式1的EGFR激酶抑制劑的一個成員)和(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺(式2的EGFR激酶抑制劑的一個成員)作為典型的EGFR激酶抑制劑，在下述的標準體內藥理學測試步驟中證實NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合治療或抑制結腸息肉的能力。作為EGFR激酶抑制劑的N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的制備和活性在美國專利5,760,041中有所描述。作為EGFR激酶抑制劑的(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的制備和活性在美國專利6,002,008中有所描述。
下述程序用Min小鼠(C57BL/6J-Min/+，該株小鼠缺失APC基因的兩個拷貝)模擬了人家族性腺瘤性息肉(FAP)。這些動物發(fā)展產生多發(fā)性腸息肉(腺瘤)，這些息肉最終進展形成腺癌。在Min小鼠中發(fā)展的息肉表達EGFR并具有激活的COX-2。NSAID(如舒林酸和依托度酸)能減少(但不能根除)這些動物中的腸息肉組成，提示COX-2和最終的PG產生可能負責這些效應。下文簡單地描述了該標準藥理測試程序中采用的步驟和獲得的結果。
將測試動物芬成四個處理組組I，對照組；組II，N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；組III，舒林酸；組IV，舒林酸和N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的組合(下文稱為NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合)。將測試化合物與標準的鼠飼料混合，使動物隨意接近食物，其量對應于大約下列日劑量組II-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺；組III-20毫克/千克/日舒林酸；和組IV-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和20毫克/千克/日舒林酸。處理動物60日。食物每周稱重一次，以確定消耗，動物也每周稱重。在第61天，通過吸入CO2使小鼠安樂死，取出從胃到肛門的整個腸道。在腸道中注射Bouins固定液，使其固定數天。然后打開腸道，計數息肉數。用司徒登特t測試進行統(tǒng)計學分析；p值小于等于0.05認為是統(tǒng)計學上有意義的。
下表歸納了用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺獲得的結果。
該標準藥理學測試程序中獲得的結果表明單用舒林酸或單用N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺的處理均使息肉數減少50-68％。NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合可使息肉數減少至基本上為0，這清楚地表明NSAID和EGFR激酶抑制劑之間有協(xié)同作用。
如下所述，用較低劑量的舒林酸結合EGFR激酶抑制劑進行上述標準藥理學測試程序組I-對照；組II-40毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和10毫克/千克/日舒林酸；和組III-5毫克/千克/日N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺和20毫克/千克/日舒林酸。獲得下列結果。
如下所述，用(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺作為典型的EGFR激酶抑制劑，進行上述標準的藥理學測試程序。將測試動物芬成四個處理組組I，對照組；組II，(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；組III，舒林酸；組IV，舒林酸和(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的組合。將測試化合物與標準的鼠飼料混合，使動物隨意接近實物，其量對應于大約下列日劑量組II-20毫克/千克/日(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺；組III-5毫克/千克/日舒林酸；和組IV-20毫克/千克/日(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺和5毫克/千克/日舒林酸。處理動物60日。食物每周稱重一次，以確定消耗，動物也每周稱重。在第61天，通過吸入CO2使小鼠安樂死，取出從胃到肛門的整個腸道。在腸道中注射Bouins固定液，使其固定數天。然后打開腸道，計數息肉數。用司徒登特t測試進行統(tǒng)計學分析；p值小于等于0.05認為是統(tǒng)計學上有意義的。
該標準藥理學測試程序中獲得的結果表明，單用(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的處理使息肉數減少87％，而單用5毫克/千克的舒林酸一點也沒有減少息肉數。舒林酸加上(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺的組合使息肉數減少至基本上為0，這再次表明NSAID和EGFR激酶抑制劑之間有協(xié)同作用。
該標準藥理學測試步驟獲得的結果表明，NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合能息肉數減少至基本上為0，即使是在較低劑量的舒林酸的情況下。根據上述標準藥理學測試程序中獲得的結果，NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合可用于治療或抑制結腸息肉，還可用來治療或抑制結腸直腸癌。另外，預計NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的應用將顯著地減少用來治療或抑制結腸息肉或結腸直腸癌的NSAID劑量，從而減少與NSAID治療伴隨的治療障礙。
本發(fā)明的NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合可單純地配制，或還可與一種或多種藥學上可接受的給藥用載體合用。例如，溶劑、稀釋劑等可以片劑、膠囊劑、可分散粉末、顆粒、含有例如約0.05-5％懸浮劑的懸浮液、含有例如約10-50％糖的糖漿、含有例如約20-50％乙醇的酏劑等形式口服給藥，或是以無菌可注射溶液或等滲介質中含大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液形式腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有，例如，大約0.05-90％的活性組分與載體組合，更通常的在5％-60％(重量)之間。
所用每種活性組分的有效劑量可根據所用的具體化合物、給藥方式和待治療狀況的嚴重性而異。EGFR激酶抑制劑的計劃日劑量取決于其藥效。為了比較，N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺在測定EGFR激酶催化肽底物酪氨酸殘基磷酸化的抑制的測試程序中的IC50為2nM。同樣，所用NSAID的計劃劑量取決于NSAID的相對藥效(例如與舒林酸相比)。評價和比較NSAID藥效的眾多方法是文獻中已知的。根據采用Min小鼠的標準藥理學測試程序中獲得的結果，NSAID的計劃日劑量在2-30毫克/千克范圍內，EGFR激酶抑制劑的計劃日劑量在1-50毫克/千克的范圍內。該劑量方案可作調節(jié)，以提供最優(yōu)的治療反應。例如，每日可分數劑給藥，或可按照治療狀況的要求所指示的，按比例減少劑量。NSAID和EGFR激酶抑制劑還可作為合并的劑量單位或分開的成分來給藥。當以分開的成分形式來給藥時，每種組分可同時給藥，或在治療期間不同時候給藥。
NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合可口服給藥，或通過靜脈內、肌內或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉、乳糖、磷酸二鈣、微晶纖維素、蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水、聚乙二醇、非離子性表面活性劑和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，它們適合活性組分特征及所需的具體給藥形式。其中宜包括藥物組合物制備中常用的佐劑例如調味劑、著色劑、防腐劑和抗氧化劑，如維生素E、抗壞血酸、BHT和BHA。
從容易制備和給藥角度出發(fā)，較佳的藥物組合物是固體組合物，特別是片劑和填充固體或液體的膠囊。口服給予NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合是較佳的。
在一些情況下，可能希望直接將NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合以噴霧劑形式給予氣管。
這些NSAID/EGFR激酶抑制劑的組合還可以腸胃外或腹膜內的方式給予。這些活性化合物作為游離堿或或藥學上可接受的鹽的溶液或懸浮液可以制備在水中與諸如羥丙基纖維素等表面活性劑混合。分散液還可制備在甘油、聚乙二醇液體及其在油中的混合物中。在通常的保藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑，用來防止微生物生長。
適用于注射用途的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液，以及用來當場制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。在所有情況下，劑型都必須是無菌的，并且是便于注射的流體。它必須在生產和保藏條件下穩(wěn)定，必須能抵抗諸如細菌和真菌等微生物污染作用。載體可以是例如含有水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇液體)的溶劑或分散介質，其合適的混合物以及植物油。
權利要求
1.一種治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸息肉的方法，該方法包括將有效量的NSAID和EGFR激酶抑制劑給予所述哺乳動物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中NSAID選自布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬、吲哚洛芬、賽來克西、羅非克西、莫比克斯和苯噁洛芬。
3.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑不可逆地抑制EGFR激酶。
4.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是式1的化合物，它具有以下結構 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可任選地被一個或多個1-6個碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)，其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被取代基任選地單、二或三取代，該取代基選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被籞是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；R1，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6或-OR6；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是碳或氮被R6任選地單或二取代的、碳被-CH2OR6任選地單取代的雜環(huán)；其中該雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被⒒?-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求4所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺或其藥學上可接受的鹽。
6.根據權利要求5所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
7.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是式2化合物，它具有以下結構 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、和苯甲酰氨基；n是0-1；Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-4個碳原子的氨基烷基、2-7個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、 R5是1-6個碳原子的烷基，被一個或多個鹵素取代的烷基、苯基、或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R6是氫、1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中烷基有1-6個碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中烷基有1-6個碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任一烷基有1-6個碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11個碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；Z是氨基、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、烷基部分有1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、嗎啉代、哌嗪子基、烷基有1-6個碳原子的N-烷基哌嗪子基或吡咯烷子基；m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；位于毗鄰的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成為二價基團-O-C(R8)2-O-；或其藥學上可接受的鹽，條件是當Y是-NH-時，R1，R2，R3，R4是氫，n是0，X不是2-甲基苯基。
8.根據權利要求7所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其藥學上可接受的鹽。
9.根據權利要求8所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
10.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式3化合物 其中X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子，條件是雙環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是具有下式的基團 其中A是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；T與A的碳相連，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯環(huán)或被選自下列的取代基單、二或三取代的苯環(huán)鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；條件是只有當m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-時，L才可以是未取代的苯環(huán)；或L是5元或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有1-3個選自N，O和S的雜原子，條件是雜芳環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雜芳環(huán)被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-或R1和R4如上定義，G1或G2或兩者為R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗鄰的碳原子上，則它們一起形成二價基團-O-C(R6)2-O-；Y是選自下列的二價基團-(CH2)-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 ；其中Het的碳或氮被R6任選單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被⒒?-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
11.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式4化合物 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔酰基氨基、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-條件是G1或G2任一或兩者必須是選自下列的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，或 Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3+，1-6個碳原子的鏈烯氧基、1-6個碳原子的炔氧基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、4-12個碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12個碳原子的N-鏈烯基-N-炔基氨基、或6-12個碳原子的N，N-二炔基氨基，條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列雜環(huán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中雜環(huán)的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，或飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列基團 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；條件是R3基團的至少一個選自下列基團 R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總數為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
12.根據權利要求1所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式5化合物 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團 E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基基團，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價基團 G1，G2，G3和G4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺?；?-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價基團-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，氮可被R6任選地單取代；和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子來與氮原子或氧原子相連；R2選自下列 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當R3與硫相連時，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。最后的條件是當A″是基團 n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
13.一種治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸直腸癌的方法，該方法包括將有效量的NSAID和EGFR激酶抑制劑給予所述哺乳動物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中NSAID選自布洛芬、舒林酸、酮洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、萘普生、噻洛芬酸、舒洛芬、依托度酸、卡洛芬、酮咯酸、哌洛芬、吲哚洛芬和苯噁洛芬。
15.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑不可逆地抑制EGFR激酶。
16.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是式1的化合物，它具有以下結構 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可任選地被一個或多個1-6個碳原子的烷基取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)，其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被取代基任選地單、二或三取代，該取代基選自鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、氨基甲基、2-7個碳原子的N-烷基氨基甲基、3-7個碳原子的N，N-二烷基氨基甲基、巰基、甲基巰基和苯甲?；被籞是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；R1，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；?、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-或Het-W-(C(R6)2)k-Y-Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6或-OR6；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是碳或氮被R6任選地單或二取代的、碳被-CH2OR6任選地單取代的雜環(huán)；其中該雜環(huán)選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、哌嗪、四氫呋喃和四氫吡喃；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列 R5獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽。
17.根據權利要求14所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是N-[4-[(3-溴苯基)氨基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔酰胺或其藥學上可接受的鹽。
18.根據權利要求15所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
19.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是式2化合物，它具有以下結構 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、和苯甲酰氨基；n是0-1；Y是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基；R1，R2，R3和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-4個碳原子的氨基烷基、2-7個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-14個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、苯基氨基、芐基氨基、 R5是1-6個碳原子的烷基，被一個或多個鹵素取代的烷基、苯基、或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、硝基、氰基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R6是氫、1-6個碳原子的烷基或2-6個碳原子的鏈烯基；R7是氯或溴；R8是氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-12個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、4-12個碳原子的N-環(huán)烷基氨基烷基、5-18個碳原子的N-環(huán)烷基-N-烷基氨基烷基、7-18個碳原子的N，N-二環(huán)烷基氨基烷基、其中烷基有1-6個碳原子的嗎啉代-N-烷基、其中烷基有1-6個碳原子的哌啶子基-N-烷基、其中任一烷基有1-6個碳原子的N-烷基-哌啶子基-N-烷基、3-11個碳原子的氮雜環(huán)烷基-N-烷基、1-6個碳原子的羥烷基、2-8個碳原子的烷氧基烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、氯、氟或溴；Z是氨基、羥基、1-6個碳原子的烷氧基、烷基部分有1-6個碳原子的烷基氨基、每個烷基有1-6個碳原子的二烷基氨基、嗎啉代、哌嗪子基、烷基有1-6個碳原子的N-烷基哌嗪子基或吡咯烷子基；m＝1-4，q＝1-3，p＝0-3；位于毗鄰的碳原子上的任何取代基R1，R2，R3，R4可一起成為二價基團-O-C(R8)2-O-或其藥學上可接受的鹽，條件是當Y是-NH-時，R1，R2，R3，R4是氫，n是0，X不是2-甲基苯基。
20.根據權利要求19所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是(4-二甲基氨基-丁-2-烯酸[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基-喹啉-6-基]-酰胺或其藥學上可接受的鹽。
21.根據權利要求19所述的方法，其中NSAID是舒林酸。
22.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式3化合物 其中X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子，條件是雙環(huán)雜芳基環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是具有下式的基團 其中A是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲酰基、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；T與A的碳相連，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是未取代的苯環(huán)或被選自下列的取代基單、二或三取代的苯環(huán)鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；條件是只有當m＞0且T不是-CH2NH-或-CH2O-時，L才可以是未取代的苯環(huán)；或L是5元或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有1-3個選自N，O和S的雜原子，條件是雜芳環(huán)不含O-O、S-S、或S-O鍵，其中雜芳環(huán)被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰基、1-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-；或R1和R4如上定義，G1或G2或兩者為R2-NH-；或如果取代基R1，G2，G3或R4的任一位于毗鄰的碳原子上，則它們一起形成二價基團-O-C(R6)2-O-；Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het選自嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 ；其中Het的碳或氮被R6任選單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；R2選自 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
23.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式4化合物 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或是吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)；其中吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷酰基氨基、3-8個碳原子的烯酰基氨基、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；G1，G2，R1和R4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵代甲基、1-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?-6個碳原子的烷基磺?；?、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-條件是G1或G2任一或兩者必須是選自下列的基團 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R′7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，或 Y是選自下列的二價基團-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-J，-OR6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；R′7是-NR6(OR6)，-N(R6)3+，1-6個碳原子的鏈烯氧基、1-6個碳原子的炔氧基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、4-12個碳原子的N-烷基-N-炔基氨基、4-12個碳原子的N-鏈烯基-N-炔基氨基、或6-12個碳原子的N，N-二炔基氨基，條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮原子或氧原子相連；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列雜環(huán)嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中雜環(huán)的碳或氮被R6任選地單或二取代，碳被羥基、-N(R6)2或-OR6任選地單或二取代，碳被單價基團-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，或飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、或1-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；R2選自下列基團 R3獨立為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；條件是R3基團的至少一個選自下列基團 R′7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5獨立是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)rOR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0或1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的總數為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；其它條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。
24.根據權利要求13所述的方法，其中EGFR激酶抑制劑是具有以下結構的式5化合物 其中X是3-7個碳原子的環(huán)烷基，它可被一個或多個1-6個碳原子的烷基任選取代；或X是吡啶基、嘧啶基或苯基；或X是8-12個原子的雙環(huán)芳基或雙環(huán)雜芳基環(huán)系統(tǒng)，其中雙環(huán)雜芳基環(huán)含有1-4個選自N，O和S的雜原子；其中雙環(huán)芳基環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)可被選自下列的取代基任選地單、二、三或四取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵代甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?、3-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；或X是基團 E是吡啶基、嘧啶基或苯基；T取代在E的碳上，它是-NH(CH2)m-，-O(CH2)m-，-S(CH2)m-，-NR(CH2)m-，-(CH2)m--(CH2)mNH-，-(CH2)mO-，-(CH2)mS-，或-(CH2)mNR-；L是苯基；或L是5或6元雜芳環(huán)，其中雜芳環(huán)含有選自N，O和S的1-3個雜原子；其中雜芳環(huán)可被選自下列的取代基任選地單或二取代鹵素、氧代、硫代、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；?、芐基、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?、3-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；吡啶基、嘧啶基或苯基分別是吡啶基、嘧啶基或苯基基團，它們可被選自下列的取代基任選地單、二或三取代鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、疊氮基、1-6個碳原子的羥烷基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯甲?；?、氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、1-6個碳原子的烷?；被?-8個碳原子的烯?；被?-8個碳原子的炔?；被?、2-7個碳原子的羧基烷基、3-8個碳原子的烷氧羰基烷基、1-5個碳原子的氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷基、2-9個碳原子的N-烷基氨基烷氧基、3-10個碳原子的N，N-二烷基氨基烷氧基、巰基、甲基巰基和苯甲酰氨基；Z是-NH-，-O-，-S-或-NR-；R是1-6個碳原子的烷基或2-7個碳原子的烷羰基；A″是選自下列的二價基團 G1，G2，G3和G4各自獨立為氫、鹵素、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、2-6個碳原子的鏈烯氧基、2-6個碳原子的炔氧基、羥甲基、鹵甲基、2-6個碳原子的烷酰氧基、3-8個碳原子的鏈烯酰氧基、3-8個碳原子的炔酰氧基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、4-9個碳原子的鏈烯酰氧甲基、4-9個碳原子的炔酰氧甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的烷硫基、1-6個碳原子的烷基亞磺?；?、1-6個碳原子的烷基磺酰基、1-6個碳原子的烷基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的鏈烯基亞磺酰氨基、2-6個碳原子的炔基亞磺酰氨基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、2-7個碳原子的烷羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、芐基、氨基、羥基氨基、1-4個碳原子的烷氧基氨基、1-6個碳原子的烷基氨基、2-12個碳原子的二烷基氨基、N-烷基氨基甲酰基、N，N-二烷基氨基甲酰基、4-12個碳原子的N-烷基-N-鏈烯基氨基、6-12個碳原子的N，N-二鏈烯基氨基、苯基氨基、芐基氨基、R2NH、 R8R9-CH-M-(C(R6)2)k-Y-，R7-(C(R6)2)g-Y-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)k-Y-，Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)k-Y-，條件是G3和G4不是R2NH；Y是選自下列的二價基團-S-，-(CH2)a-，-O-，和 R7是-NR6R6，-OR6，-J，-N(R6)3+，或-NR6(OR6)；M是＞NR6，-O-，＞N-(C(R6)2)pNR6R6，或＞N-(C(R6)2)p-OR6；W是＞NR6，-O-或一個鍵；Het是選自下列的雜環(huán)基團嗎啉、硫代嗎啉、硫代嗎啉S-氧化物、硫代嗎啉S，S-二氧化物、哌啶、吡咯烷、氮丙啶、吡啶、咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噻唑、噻唑烷、四唑、哌嗪、呋喃、噻吩、四氫噻吩、四氫呋喃、二噁烷、1，3-二氧戊環(huán)、四氫吡喃和 其中的碳可被R6、羥基、-N(R6)2、-OR6-(C(R6)2)sOR6或-(C(R6)2)sN(R6)2任選地單或二取代，氮可被R6任選地單取代；和飽和的碳被二價基團-O-或-O(C(R6)2)sO-任選地單或二取代；R6是氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的鏈烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的環(huán)烷基、2-7個碳原子的烷羰基、2-7個碳原子的羧基烷基、苯基或被一個或多個鹵素、1-6個碳原子的烷氧基、三氟甲基、氨基、1-3個碳原子的烷基氨基、2-6個碳原子的二烷基氨基、硝基、氰基、疊氮基、鹵甲基、2-7個碳原子的烷氧基甲基、2-7個碳原子的烷酰氧甲基、1-6個碳原子的烷硫基、羥基、羧基、2-7個碳原子的烷氧羰基、苯氧基、苯基、硫代苯氧基、苯甲?；⑵S基、苯基氨基、芐基氨基、1-6個碳原子的烷?；被⒒?-6個碳原子的烷基任選取代的苯基；條件是鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子來與氮原子或氧原子相連；R2選自下列 R3為氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R5是氫、1-6個碳原子的烷基、羧基、1-6個碳原子的烷氧羰基、苯基、2-7個碳原子的烷羰基、 R7-(C(R6)2)s-，R7-(C(R6)2)p-M-(C(R6)2)r-，R8R9-CH-M-(C(R6)2)r-，或Het-(C(R6)2)q-W-(C(R6)2)r-；R8和R9各自獨立為-(C(R6)2)rNR6R6，或-(C(R6)2)r-OR6；J獨立為氫、氯、氟或溴；Q是1-6個碳原子的烷基或氫；a＝0-1；g＝1-6；k＝0-4；n是0-1；m是0-3；p＝2-4；q＝0-4；r＝1-4；s＝1-6；u＝0-4和v＝0-4，其中u+v的和為2-4；或其藥學上可接受的鹽，條件是當R6是2-7個碳原子的鏈烯基或2-7個碳原子的炔基時，這些鏈烯基或炔基部分通過飽和碳原子與氮或氧原子相連；條件是當R3與硫相連時，它不能是氫、羧基、烷氧羰基或烷羰基；條件是當Y是-NR6-，R7是-NR6R6，-N(R6)3+或-NR6(OR6)時，g＝2-6；當M是-O-，R7是-OR6時，p＝1-4；當Y是-NR6-時，k＝2-4；當Y是-O-，M或W是-O-時，k＝1-4；當W不是鍵，Het通過氮原子連接時，q＝2-4；當W是鍵，Het通過氮原子連接，Y是-O-或-NR6-時，k＝2-4。最后的條件是當A″是基團 n＝0，Z是NH，G1是氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、2-6個碳原子的烷酰氧基或苯氧基，和G2是氫、鹵素、烷基、羥基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羥烷基、烷氧基、鹵甲基、羧基、烷氧羰基、烷?；被蛳；被鶗r，X不能是被羥基或烷氧基取代的吡啶基、嘧啶基或苯環(huán)。
25.NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合在制備治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸息肉或結腸直腸癌的藥物中的用途。
26.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中NSAID選自權利要求2列出的那些NSAID。
27.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑不可逆地抑制EGFR激酶。
28.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求4中定義的那些。
29.根據權利要求28所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求5中定義的那些。
30.根據權利要求29所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中NSAID是舒林酸。
31.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求7中定義的那些。
32.根據權利要求31所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求8中定義的那些。
33.根據權利要求32所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中NSAID是舒林酸。
34.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求10中定義的那些。
35.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求11中定義的那些。
36.根據權利要求25所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的組合的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求12中定義的那些。
37.NSAID和EGFR激酶抑制劑在制備治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸息肉或結腸直腸癌的藥物中的用途。
38.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中NSAID選自權利要求2中列出的那些。
39.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑不可逆地抑制EGFR激酶。
40.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求4中定義的那些。
41.根據權利要求40所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求5中定義的那些。
42.根據權利要求41所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中NSAID是舒林酸。
43.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求7中定義的那些。
44.根據權利要求43所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求8中定義的那些。
45.根據權利要求44所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中NSAID是舒林酸。
46.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求10中定義的那些。
47.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求11中定義的那些。
48.根據權利要求37所述的NSAID和EGFR激酶抑制劑的用途，其中EGFR激酶抑制劑是權利要求12中定義的那些。
49.一種用作藥物的藥物組合物，它包含(a)NSAID和(b)EGFR激酶抑制劑的組合。
50.根據權利要求25、37或49所述的藥物組合物，它還包含藥學上可接受的載體。
51.一種產品，它包含NSAID和EGFR激酶抑制劑作為治療或抑制結腸息肉或結腸直腸癌中同時、分開或依次使用的聯(lián)合制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療或抑制有此需要的哺乳動物的結腸息肉或結腸直腸癌的方法,該方法包括將NSAID和EGFR激酶抑制劑給予所述哺乳動物。
文檔編號A61K31/407GK1370080SQ00811797
公開日2002年9月18日 申請日期2000年8月2日 優(yōu)先權日1999年8月12日
發(fā)明者P·弗羅斯特, C·M·迪斯科法尼－馬羅 申請人:美國氰胺公司