專利名稱：可食性全息照相產(chǎn)品,具體藥劑及其產(chǎn)生方法與裝置的制作方法
發(fā)明范圍本發(fā)明涉及固體劑型，其帶有能夠輸送信息的高分辨率衍射浮凸，比如全息影像的重建，及其制造方法與裝置。
雖然亦已知在大致平坦的塑膠材料薄片，比如信用卡的區(qū)段上，使用熱金屬模壓形成適當浮凸，但在可食性產(chǎn)品上產(chǎn)生高分辯率衍射浮凸，則出現(xiàn)特殊問題。在可食性產(chǎn)品上，適于接受與保持衍射浮凸的材料，不僅必須能夠接受微細圖樣，例如每毫米1,000至5,000個線條，及能夠保持所述微細圖樣(穩(wěn)定的)，而且其亦必須是安全且可口的食品。保持性需要抵抗例行處理期間的機械降解，以及水(尤其是空氣帶來的濕度)與熱的不利作用?？蓴z取物質(zhì)亦應(yīng)為可消化的，這典型上意謂其應(yīng)為水溶性(已知藥物傳輸系統(tǒng)系依賴胃酸以溶解涂敷，或其具有實質(zhì)上不消化而具有小孔洞的涂敷，藥物活性物質(zhì)系經(jīng)過所述小孔洞釋出)。
頒予Begleiter的美國專利4,668,523，揭示涂敷高分辯率衍射光柵至食品，以產(chǎn)生可食性全息圖的第一種系統(tǒng)。
雖然在模具中經(jīng)由脫水作用所制成的此種衍射浮凸，已證實能夠?qū)μ枪捌渌称诽峁╊伾捌渌曈X效果，但其迄今尚未于商業(yè)上使用在劑型上，比如藥劑。事實上，帶有小的全息照相劑型的商業(yè)化生產(chǎn)，會引進一些列舉于下文的問題，其在使用已知用以產(chǎn)生全息照相食品(比如棒糖)的一般方法上并未被遭遇到。
藥用產(chǎn)品典型上系以多種形式銷售與使用，各提供已知單位劑量的藥物活性成份。典型形式包括一般壓縮粉末片劑與涂層片劑。此術(shù)語亦包括硬殼膠囊與軟凝膠膠囊。對本申請案的目的而言，這些及其他單位劑量傳輸形式被稱為“劑型”。這些劑型典型上包括一個核芯，其依次包含藥物活性成份及可藥用惰性載體。在許多情況中，此劑型亦包括外層，其包封核芯、保護、容納(例如，包含粒狀、粉狀或粘稠核芯物質(zhì)的膠囊)和/或提供載體，以帶有有助于使用此劑型的物質(zhì)，例如在阿斯匹靈片劑上的“緩沖”涂層。
在制藥領(lǐng)域中，重要的是可信賴地確認與區(qū)別產(chǎn)品間的不同。消費者必須確定他/她正在服用何種藥劑。制造者有興趣的是建立品牌身分及擴大品牌忠誠度。亦感興趣的是能夠制止仿冒品，及隱密地區(qū)別劑型，例如使用于雙盲試驗上。
藥用與食品產(chǎn)品已被限制使用某些FDA及其他國際上許可的以化學(xué)方式藉由染料和沉淀色素所產(chǎn)生的顏色。許多國家有不同規(guī)定，管制使用這些化學(xué)品，導(dǎo)致跨國醫(yī)藥公司很難建立統(tǒng)一的產(chǎn)品身分。再者，一般期望有能力產(chǎn)生較多種顏色，超過具有管理條例準許的數(shù)種顏色——尤其是藉由逐漸改變波長的多種顏色并列所產(chǎn)生的“彩虹狀”效果。
監(jiān)控儲存條件在保存產(chǎn)品完整性上是很重要的。
“食用品全息照相術(shù)全息照相技術(shù)于食品加工上的應(yīng)用”，SPIE，第1461卷，“實用全息照相術(shù)V”(1991)第102-109頁，討論使用沖模，以壓縮粉末成為片劑，同時在粉末變成固體核芯時，于壓片機中使用金屬模板，以印上微浮凸?？焖贈_模磨耗及自孔模移除經(jīng)壓縮核芯的困難，即為限制此項技術(shù)問題的一部份。
更普遍的是，關(guān)于在藥劑上以全息照相方式輸送信息的市售系統(tǒng)，必須滿足多種要求條件，超過上文討論的關(guān)于食品的條件。一項主要差異是所述藥劑劑型是“非沉積的”，意即其并非與堅硬糖果一樣，以欲被形成的液體倒入模具中。而且，當與目前市售可食性產(chǎn)品(比如棒糖)比較時，藥劑劑型很小，且其可具有非平面狀外部表面，一般期望于此處帶有全息衍射圖樣。此外，其中形成微浮凸的物質(zhì)，不能夠不利地與藥劑活性成份交互作用，而降低其功效，且當被攝食時，不應(yīng)在其他方面令人不愉快，例如過敏原。于劑型上產(chǎn)生影像的微浮凸，在制造、包裝、運輸期間，及在可接受的儲存條件下，意即，在不會不利地影響劑型的功效或所需要的產(chǎn)品壽命條件下，亦必須可信賴地耐久且穩(wěn)定。所述微浮凸應(yīng)具有長存放期，其對于由于外加機械應(yīng)力所致微米尺度的形狀上改變，及由于溫度變化或水份吸收所致的降解，需要高抵抗性。此種微浮凸被稱為“穩(wěn)定”。若以薄層涂敷于核芯上，則含有浮凸的層不應(yīng)脫層或“起泡”。當在涂敷或加工處理所述層時使用熱，則特別關(guān)切的是起泡作用。
藥劑上使用的適當微浮凸，應(yīng)與現(xiàn)代劑型制造設(shè)備及技術(shù)可相容，且在其施行上為經(jīng)濟的。微浮凸亦必須不會不利于藥用的功效。作為施行微浮凸過程的一部份使用的任何熱，不應(yīng)使藥劑活性成份的功效減退。雖然全息圖良好地在平坦表面上轉(zhuǎn)印與重建，但具有平坦面的涂層片劑，在涂敷過程期間，易于互相粘附或“對粘”。在涂敷的產(chǎn)品上產(chǎn)生衍射微浮凸，應(yīng)抵抗對粘作用，以保持可接受的生產(chǎn)率。適當微浮凸亦應(yīng)使用不需要新管理條例準許的物質(zhì)形成。
一般亦期望知道可攝食產(chǎn)品在其已被制造與儲存后，是否可能仍保持其功效。換言之，具有任何所予劑型的環(huán)境歷程的易于看出的指示劑，是有用的。例如，此種指示劑可用于顯示一劑型是否曾被曝露于高溫，例如超過100°F，及高濕度，例如超過80％相對濕度(RH)，在儲存期間或在銷售或使用期間歷經(jīng)任何長期時間。這個問題總是通過經(jīng)由在產(chǎn)品容器上打印失效期來解決。但是，若有一些在產(chǎn)品本身上有功效的目視指標將更好。
因此，本發(fā)明的一項主要目的是提供可食性產(chǎn)品，包括呈任何極多種形狀與結(jié)構(gòu)的劑型，其具有穩(wěn)定微浮凸，其穩(wěn)定性可加以控制，且具有輸送信息，比如目視全息影像與效果。
另一項主要目的是提供用以生產(chǎn)此種產(chǎn)品的特定、容許材料、方法及裝置，其成本有效的，并可與現(xiàn)代高速生產(chǎn)設(shè)備與技術(shù)，比如片劑涂敷裝置相容。
本發(fā)明的另一項目的是對于范圍廣大的、有眾多形式的可食性產(chǎn)品，提供一種引進全息照相品牌識別的系統(tǒng)。
另一項目的為在各劑型上，以全息圖形式，提供目視質(zhì)量指標，若所述劑型曾被曝露于溫度或濕度的嚴重不利條件下，則所述全息圖會明顯地改變。
進一步目的是提供一種控制與檢出仿冒劑型的系統(tǒng)。
另一項目的是提供具有適用于雙盲研究的隱密鑒定劑的劑型。
另一項目的是提供有前述優(yōu)點，而無需劑型的新管理條例許可。
又另一項目的是對食品產(chǎn)品及對藥劑提供顏色及視覺影像與效果，(1)未使用FDA管制的顏色、染料、油墨或金屬，或(2)使用FDA許可以外的顏色，或(3)使用FDA許可的著色劑，僅作為對比色，以使得全息效果與影像更易于看見。
發(fā)明摘述概括言之，本發(fā)明提供的藥劑劑型及其他可食性產(chǎn)品其帶有微浮凸，且特別是高分辯率衍射浮凸。此衍射浮凸是被熱成型在一層適當物質(zhì)中，且一旦形成后，很穩(wěn)定。本發(fā)明進一步提供可借其施加此種衍射浮凸的物質(zhì)、裝置及方法。利用本發(fā)明，可將能夠衍射光線的微浮凸直接施加至產(chǎn)品，比如劑型。
本發(fā)明允許監(jiān)控儲存條件，以保存產(chǎn)品完整性。作為劑型結(jié)構(gòu)部分的可食性衍射光柵，具有使得對于因熱與水份引起的、可改變光柵的深度與間距，且因此改變其與光線交互作用的方式的顯微變化用肉眼可看出。因此，整體涂層的改變，比如膨脹，即使是小如光線的波長，仍可被肉眼，經(jīng)由顏色重建角度與衍射效率上的變化而檢出。
本發(fā)明系提供可食性顏色的經(jīng)濟制法，而無需對產(chǎn)品添加不可接受的物質(zhì)，比如某些染料、油墨、鋁沉淀色素，金屬，比如金或銀，或礦物質(zhì)，比如云母。
在此方面的一項實施方案中，本發(fā)明提供一種劑型，其包含核芯，其包含藥物活性質(zhì)與可藥用載體；
可熱成型的固體外層，覆蓋于所述核芯上，及在所述層中存在微浮凸。
保持微浮凸呈一種形式的材料層，是經(jīng)盤涂敷于所述核芯上，且完全包封所述核芯。在另一種形式中，此層部分覆蓋所述核芯?？蓪⑵溆∷⒒?qū)雍嫌谒龊诵旧?，還有另一種形式中，所述層本身可含有藥物活性物質(zhì)，且構(gòu)成整個劑型。
此層是由可熱成型材料的水溶液形成，所述材料選自包括經(jīng)改性的纖維素、變性食品淀粉、明膠、蠟類、植物膠質(zhì)及其組合物。優(yōu)選材料包括經(jīng)改性纖維素，意即羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。
所述物質(zhì)還優(yōu)選包含增塑劑與著色劑。調(diào)整增塑劑及/或可熱成型材料的選擇及其相對比例，以控制微浮凸長時間對濕度的反應(yīng)。具有不同熔點的混合于此層的油類與蠟類，可提供微浮凸長時間對溫度反應(yīng)的控制。由微浮凸所產(chǎn)生視覺影像或效果的顏色衰退或變化(由于重建角度的改變)，提供劑型的環(huán)境歷程及其完整性的目視指標。適當?shù)南烆惏ㄊ?低熔點)與巴西棕櫚蠟(camuba)(高熔點)。適當?shù)囊诐裥栽鏊軇┌ㄌ穷?，如右旋?高度易濕性)，及丙二醇。
當此劑型由盤涂敷制成時，核芯經(jīng)設(shè)計以抵抗對粘作用，其方式是降低此劑型最外層表面處平坦面積的量，及以凸方式彎曲所述最外層表面，特別是片劑的表面。平坦面積降低包括在片劑的各表面中形成凹陷，具有用以接受與保持微浮凸的大致平坦的底部。
概括言之，一種在根據(jù)本發(fā)明的劑型上制造微浮凸的方法，其包括的步驟為a.以一層可熱成型物質(zhì)涂敷核芯，所述物質(zhì)可接受與保持全息衍射圖樣；b.提供具有全息衍射圖樣的板，所述圖樣形成于其第一個表面的至少一部份；c.輸送所述涂敷的核芯，至第一個板面的相反位置；d.在它們呈所述相對關(guān)系其間或之前加熱所述板與涂敷層至少其一；e.將第一個板面壓入涂敷層中，以在涂敷層中復(fù)制全息衍射圖樣；f.冷卻如此復(fù)制的涂敷層；及g.使第一個板面自涂敷層脫模。
概括言之，在核芯上連續(xù)(非分批)制造微浮凸的裝置，所述核芯可含有藥物活性物質(zhì)，并以熱可成型薄層涂敷，所述裝置包含輸送機，其在第一個方向上攜帶經(jīng)涂敷的核芯，層板，在其面向輸送機上的涂敷核芯的一個表面上含有全息衍射圖樣，此層板可沿著與運送一致的第一個方向上移動，且其中一個板面與涂敷核芯有間隔，加熱器，用以迅速提升層板和薄涂敷兩者之一的溫度到涂層可形成的程度，于加熱后，用以將一個板面壓入涂敷中，以在涂敷中復(fù)制衍射圖樣的裝置，冷卻器，用于迅速降低涂敷溫度，以使涂敷中的衍射圖樣穩(wěn)定化，及使一個板面與涂敷分離的裝置。
這些及其他特征與目的，將容易地由下文優(yōu)選實施方案的詳述中明了，其應(yīng)依照伴隨的圖形閱讀。
圖3B為圖3中所示片劑的側(cè)面正視圖；圖3C為沿著圖3線條3C-3C所取得印字的垂直截面的詳細視圖；圖4為相應(yīng)于圖3根據(jù)本發(fā)明另一種涂層片劑的頂部平面圖，具有平坦中央表面與圓化邊緣；圖4A為圖4中所示片劑的端部正視圖；圖4B為圖4中所示片劑的側(cè)視圖；圖4C為沿著圖4C線條4C-4C所取得的垂直截面的詳細視圖；圖5為根據(jù)本發(fā)明的一種平坦表面涂層片劑的頂部平面圖，具有中央凹陷與圓化邊緣；圖5A為圖5中所示片劑的端部正視圖；圖5B為圖5中所示片劑的側(cè)視圖；圖5C為沿著圖5線條5C-5C所取得的垂直截面的詳細視圖；圖6為根據(jù)本發(fā)明的一種平坦表面涂層片劑的替代實施方案的頂部平面圖，具有雙重凹陷；圖6A為圖6中所示片劑的端部正視圖；圖6B為圖6中所示片劑的側(cè)視圖；圖6C為沿著圖6線條6C-6C所得垂直截面的視圖；圖7為根據(jù)本發(fā)明片劑的側(cè)視圖，具有一層截面，所述層含有微浮凸圖樣且粘附至片劑核芯；圖8為根據(jù)本發(fā)明膠囊的透視圖，具有裂開的部分，以顯示被含于其中的松散或粘稠核芯物質(zhì)，且其中膠囊本身具有形成于其中的微浮凸圖樣；圖9為根據(jù)本發(fā)明軟凝膠囊的透視圖，具有裂開部分，以顯示被含于其中的粘稠核芯物質(zhì)，且其中膠囊本身具有形成于其中的微浮凸圖樣；

圖10為根據(jù)本發(fā)明全息照相劑型的側(cè)視圖，其中帶有微浮凸圖樣的層本身包含有藥物活性成份；圖11為多種劑型包裝的透視圖；圖12A-H各以頂部平面圖與側(cè)面正視圖顯示另一種排列，只有圖12C僅為平面圖，根據(jù)本發(fā)明這些是用以控制涂層片劑的對粘作用；
圖13為根據(jù)本發(fā)明皮帶型裝置的簡化透視圖，具有移動轉(zhuǎn)印板，用以制造同樣根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑；圖14為圖13中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖15為圖13與14中所示移動轉(zhuǎn)印板熱成型組件的詳細透視圖；圖16為根據(jù)本發(fā)明皮帶型雙移動印板裝置的簡化透視圖，用以制造同樣根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑。
圖17為圖16中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖18為根據(jù)本發(fā)明皮帶型雙移動轉(zhuǎn)印板裝置的另一種實施方案的簡化透視圖，用以制造全息照相藥劑；圖19為圖18中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖20為根據(jù)本發(fā)明條板鏈段輸送帶的頂部平面圖；圖21為沿著圖20的線條20A-20A所取的截面的視圖；圖21為線性機架與轉(zhuǎn)印板裝置的簡化透視圖，用以制造根據(jù)本發(fā)明的全息照相藥劑；圖22為圖21中所示機架與轉(zhuǎn)印板單元的詳細透視圖；圖23為使用根據(jù)圖20與21的構(gòu)造與操作方法的裝置的頂部平面圖；圖24A與24B為分別沿著圖23中所示裝置的線條24A-24A與24B-24B所取得的側(cè)面正視圖；圖25為根據(jù)本發(fā)明旋轉(zhuǎn)裝置另一種實施方案的透視圖，在圖22中所示類型的機架與轉(zhuǎn)印板單元上操作；圖26為根據(jù)本發(fā)明的一種另一種旋轉(zhuǎn)機架與轉(zhuǎn)印板型裝置的透視圖；圖27為圖26中所示裝置的側(cè)面正視圖；圖28為圖26與27中所示復(fù)制組件的詳細視圖；圖29為根據(jù)本發(fā)明旋轉(zhuǎn)沖模裝置的透視圖；圖30為數(shù)種圖29中所示沖模的詳細透視圖，具有樞軸旋轉(zhuǎn)中央翼片，可操作以排出片劑；圖31為說明根據(jù)本發(fā)明高度統(tǒng)一化方法的流程圖，用以在固體涂敷劑型上熱成型微浮凸圖樣；
圖32為根據(jù)本發(fā)明裝置的透視示意圖，用以在劑型的外部涂敷上直接激光壓印衍射浮凸圖樣；及圖33為根據(jù)本發(fā)明的一種另一種裝置的透視圖，其以高速印刷機的式樣操作。
本文中使用的“微浮凸”，意思是凹槽與背脊或其類似物的規(guī)則圖樣，是在曝露于適當輻射能時，用以顯示光學(xué)信息或視覺效果。“衍射浮凸”或“光柵”及“微浮凸”包括(1)經(jīng)由激光干涉所產(chǎn)生的凹槽與背脊的圖樣，使用刻線引擎，及使用其他已知技術(shù)，其可通過模具或輻射能，接著轉(zhuǎn)移到劑型，及(2)當適當照射時，通過這些凹槽與背脊的圖樣產(chǎn)生視覺信息、影像及效果。真實全息圖會記錄由激光(相干)光源的輸出束分裂所產(chǎn)生的干擾圖樣，而影像或效果是其激光重建。本文中使用的“全息圖”與“全息照相”，意欲包括使用無論是激光或白色非相干光線，在劑型上產(chǎn)生光學(xué)信息、影像及效果，以及其重建。
在一項優(yōu)選實施方案中，衍射浮凸為高分辯率衍射浮凸。“高分辯率”系指能夠衍射可見光，且每毫米具有至少400個，且典型上為1,000至5,000個線條(光柵的1/2至1微米相位移)的衍射浮凸。衍射浮凸的尺寸是與和其交互作用的光波長成正比。被微浮凸所記錄與輸送的信息，可以是顏色、深度、影像、光學(xué)數(shù)據(jù)和/或動力學(xué)效果。
圖1-12顯示各種單位劑型10，用于經(jīng)由口服攝食以傳輸藥劑。“藥物活性物質(zhì)”是指處方藥劑，以及其他經(jīng)口給予的攝食產(chǎn)品，比如在商店銷售的藥劑。因此，此術(shù)語是以其習(xí)慣的意義使用，意思是指用于治療病或癥狀的藥物活性化合物或化合物的混合物。此術(shù)語亦可指呈固體劑型的營養(yǎng)與飲食補充物。用于本發(fā)明的劑型，包括所有目前已知的形式，比如壓縮粉末片劑、涂層片劑(小藥囊)、硬與軟明膠膠囊，以及新形式，比如注射成型淀粉片劑，及薄層“切片”，如圖10中所示。為了本發(fā)明的目的，可在其范圍內(nèi)使用的劑型10，有時被簡易地綜稱為“劑型”。應(yīng)明了的是，此劑型核芯可使用或未使用藥物活性化合物產(chǎn)生(比如在安慰劑、雙盲試驗及糖食中)。“藥用劑型”是指包含藥物活性成份的劑型。這些形式包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并可按照所公開的方法與裝置制成。在藥物活性片劑、硬或軟明膠膠囊及注射成型淀粉片劑形式中，典型上是將藥物活性成份(一或多種)與不會和所述活性成份反應(yīng)的載體(包括賦形劑)混合。核芯可含有與制造前文所提及類型的固體劑型，以及本領(lǐng)域已知的其他事項有關(guān)聯(lián)的常規(guī)藥用賦形劑。因此，根據(jù)正確配方，此種賦形劑可包括一或多種粘合劑、矯味劑、緩沖劑、稀釋劑、著色劑、潤滑劑、增甜劑、增稠劑及助流劑。有些賦形劑可充當多種功能，例如同時作為粘合劑與崩解劑。載體與賦形劑在本領(lǐng)域中有眾多文獻。參閱，例如Remington氏藥用科學(xué)，第十八版，Mack出版公司，1990，本文引用其供參考。
本發(fā)明產(chǎn)生帶有衍射浮凸的劑型，所述浮凸可輸送信息，在正常(例如日光和/或白熾燈)和/或特殊(例如激光)照明下，對人類眼睛為可見和/或隱密的。在至少此優(yōu)選形式中，此浮凸經(jīng)由可與現(xiàn)行高產(chǎn)量、高速劑型制造裝置與方法相容的方式，以熱成型形成。
本發(fā)明的一方面是利用一種物質(zhì)的外層12，所述物質(zhì)可接受高分辯率衍射浮凸16，且在制造、處理、儲存及使用的預(yù)期條件下，歷經(jīng)產(chǎn)品的預(yù)定使用壽命仍可信賴地保持浮凸圖樣。特別是，已發(fā)現(xiàn)某些物質(zhì)可(1)被制成環(huán)繞核芯的固體外層或涂層，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經(jīng)模制以形成高分辯率衍射浮凸，然后(4)冷卻以保持浮凸圖樣，當(5)移除或脫模時呈固體形式。這些物質(zhì)的一般特征，是其具有可控制的水穩(wěn)定性，為可熱成型，且能夠通過已知盤涂敷、印刷或?qū)雍霞夹g(shù)，被涂覆至劑型。此種物質(zhì)亦可有利地產(chǎn)生對于裂化、皺縮及/或結(jié)晶具抵抗性的涂層，可在低于將會不利地影響核芯的溫度下使其流動或粘結(jié)，可保持具有在光波長尺度下的相位移的光柵，為可口的，不會干擾核芯內(nèi)容物的釋出，及在儲存時具有可控制的熱與水穩(wěn)定性，以精確地控制褪色或著色。這種褪色或著色所表現(xiàn)的此種可控制變化，提供此劑型的環(huán)境歷程及其品質(zhì)的方便可見的指標。
應(yīng)明白所指的可熱成型“層”10，包含多個彼此鄰近地涂敷及/或沉積的可熱成型層，例如經(jīng)著色以提供背景的可熱成型底涂敷，被用以接受微浮凸的透明可熱成型層覆蓋。
更詳細說，在某種程度上，雖然具有不同穩(wěn)定度、可充作可熱成型外部涂層以接受與保持衍射浮凸的食品級物質(zhì)，包括食品級糖類(意即葡萄糖、果糖、蔗糖、右旋糖、麥芽糖及其混合物)；蛋白質(zhì)及/或多肽，比如白蛋白、酪蛋白、纖維蛋白及膠原，以及明膠，特別是Bloom強度150至250的明膠；脂質(zhì)，比如油類、甘油三酯及酯肪；可控制熔點的蠟類，比如石蠟、巴西棕櫚蠟及蜂蠟；以及各種多醣，意即碳水化合物，比如纖維素與淀粉、復(fù)合凝膠、改質(zhì)纖維素及水膠體。經(jīng)適當改質(zhì)的纖維素，目前優(yōu)選者，包括羥丙基纖維素(HPC)與羥丙甲基纖維素(HPMC)。
對本發(fā)明的劑型10而言，含有衍射浮凸的層12優(yōu)選以兩個涂敷形成，(1)經(jīng)改質(zhì)纖維素HPC及/或HPMC、增塑劑及對比著色劑水溶液的著色涂敷或薄層，以使得全息圖更易于目視，(2)第二個HPMC透明涂敷，置于所述著色涂敷上方并覆蓋它。若未使用著色劑，則無論是在核芯或可熱成型層12中，在層12中帶有的微浮凸可能不易看見。其可充當高級紙中水印性質(zhì)的功能。此種在核芯與透明層12中未使用著色劑的全息圖，可用作控制仿冒品，及提供隱密信息的優(yōu)點。
對本發(fā)明的全息照相藥劑10而言，粘連劑，比如水系紫膠，及膠質(zhì)淀粉，比如阿拉伯膠，用于一些配方中，特別是期望使層12粘附至核芯14，或使層12的標記粘附至核芯或至劑型的外部涂層的情況中。
下表1為材料的實例，其已被混合于水溶液中，且試圖作為藥用劑型10用的含高分辯率浮凸層
表1
上文HPMC等級(例如“P5/6”)，其制造者為Dow化學(xué)公司?！癝pectraspray”為Warner-Jenkines公司的液體著色劑的商標說明。“Marcoat”為Emerson公司的紫膠水溶液的商標說明?！癉E40”是指“40％的右旋糖等效性”。
實施例編號11與13使用兩種完整涂敷；兩者均可使用常用旋轉(zhuǎn)鼓輪“淺盤”涂敷機，涂敷于片劑上，底涂層優(yōu)選帶有著色劑；外涂敷為透明且閃亮，以及在保持與維護微浮凸圖樣上高度穩(wěn)定。強化劑，比如紫膠、低轉(zhuǎn)化葡萄糖糖漿及其他此種高分子量、高度交聯(lián)材料，均可添加，以使所述層韌化，以在從熱成型模脫離期間，及后來在處理、儲存及使用時保持圖樣。一般而言，長鏈、高分子量，高度交聯(lián)物質(zhì)，會增加帶有微浮凸的層12的強度與穩(wěn)定性。表面活性劑會降低層12的表面張力；其會控制“卷邊作用”。
著色劑會對劑型及經(jīng)由微浮凸所產(chǎn)生的全息影像或效果，產(chǎn)生所要的背景或?qū)Ρ壬?。著色劑可造成所述浮凸更易于觀察到。
由于層12是被攝食且經(jīng)口取得，故層12亦可包含增甜劑，以幫助吸吮及/或吞服此劑型或食品產(chǎn)品。
實施1此實施例說明使用標準材料及涂敷設(shè)備，實施優(yōu)選實施方案。
使用標準側(cè)面排氣旋轉(zhuǎn)盤涂敷機(可以注冊商標ACCELACOTA得自Thomas工程公司(Chicago，III))涂敷第一(著色)層的第一種溶液，是通過混合下列成份而制成成份量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液78％甘油三醋酸酯(增塑劑)1.6％黑色FD & C著色劑，F(xiàn)D & C藍色2 6.4％沉淀色素，紅色40沉淀色素，F(xiàn)D & C黃色6沉淀色素水 14％最后涂敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖3中所示及進一步描述于下文中的類型的2公斤壓縮粉末片劑核芯(弧狀菱形，0.4020英寸寬X0.5540英寸長，及在其中央為約0.243英寸厚)，在前文所提及而具有15英寸旋轉(zhuǎn)盤且于表1中所示的操作條件下操作的ACCELACOTA旋轉(zhuǎn)盤冷卻機中涂敷，其中在表中所指定的條件，是本領(lǐng)域所公知的。表1
在實例1與2中，“重量/亳升”為在盤涂敷過程期間，在被涂敷的劑型中所蓄積的重量增加，“毫升”是假定一毫升水重量為一克的大約重量的重量值(以克表示)。入口與出口溫度C是往返涂敷機的空氣入口與出口溫度以攝氏度數(shù)表示。“CFM”為經(jīng)過涂敷機的空氣流量，立方尺/分鐘，而“大氣空氣PSI”為在涂敷機中的空氣壓力，以每平方英寸的磅數(shù)表示?！癛PM”為每分鐘的轉(zhuǎn)數(shù)，此為涂敷機的鼓輪旋轉(zhuǎn)的速度。“噴霧量，克/分鐘”為欲被涂敷物質(zhì)的水溶液，被噴霧至涂敷機的鼓輪中的速率，以每分鐘的克數(shù)表示?！皶r間，分鐘”為盤涂敷用于所述涂敷操作期間所經(jīng)過的時間。
在涂敷第一個涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二個(透明)層，此涂敷在表2中所示的盤涂盤機操作條件下涂敷成份 量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 45％甘油三醋酸酯 0.5％水 54.5％最后的涂敷溶液含有約5重量％固體。
表2
著色層的最后重量為3％，以最后片劑的重量為基準(意即，以兩層涂敷的核芯)。透明層的最后重量增加為0.25％，以最后片劑的重量為基準。
使用裝置69與轉(zhuǎn)印板76，如圖21-24中所顯示與描述，在本專利說明書中所予的優(yōu)選值下，將微浮凸熱轉(zhuǎn)印到片劑，此熱成型微浮凸系在約10公斤/片的壓力，及在約125的溫度下施加約2秒。
將此涂層片劑在85°F與65％相對濕度(RH)下儲存3周。于三周后，片劑仍保留80-90％衍射效率。將這種片劑在類似溫度下，但于80％RH下儲存，達到此微浮凸開始褪色的點，意即對于其產(chǎn)生的效果，在影像中變化的點，變成可見及/或可測得。
實例2按實施例1中所述，第一個著色層經(jīng)由盤涂敷含有下列成份的溶液，在實例1中所述類型的片劑上形成成份 量，重量％含有10重量％HPMC的水溶液 68％甘油三醋酸酯(增塑劑) 0.5％FDA著色劑，(藍色2號鋁沉淀色素) 5％乳糖 1％二氧化鈦 0.6％水 24.9％最后涂敷溶液含有大約12重量％固體。
將圖1中所示類型且進一步描述于下文類型的2.2公斤壓縮片劑(弧狀菱形，0.4020英寸寬X0.5540英寸長，及在其最高點大約0.198英寸厚)，在與實例1中所述相同的15英寸盤涂敷機中涂敷，如表3中所示進行操作。
表3
在涂敷第一個涂敷后，自含有下列成份的溶液涂敷第二(透明)層，此涂層在表4中所示的盤涂敷機操作條件下涂敷成份量，重量％HPMC水溶液(10％溶液)42％甘油三醋酸酯0.5％水 57.5％表4
第一層的最后重量增加(以重量％表示)為約2％，以最后片劑的重量為基準。透明層的最后重量增加為1.25％，以最后片劑的重量為基準。
使用圖21-24中所描述的裝置69與轉(zhuǎn)印板76，在本專利說明書中所予的優(yōu)選值下，將微浮凸熱轉(zhuǎn)印至片劑，此熱成型微浮凸按實例1中所述施加。
將這些涂層片劑在55°F及50％相對濕度下儲存3周。于三周后，片劑仍保留80-90％衍射效率。在超過100°F下儲存的片劑會褪色。
在上述優(yōu)選實例中，外部涂敷12由兩個完整涂敷組成，兩者使用用于片劑的常用旋轉(zhuǎn)鼓輪“淺盤”涂敷機涂敷。在第一個涂敷中的著色劑，會對劑型產(chǎn)生所要的背景顏色，并對由微浮凸所產(chǎn)生的全息影像或效果提供對比。也可在壓縮…之前，對核芯增加顏色。通常在第一涂層中使用的鋁沉淀色素與二氧化鈦的粒徑—若非足夠微細—會因粘附至模具而干擾轉(zhuǎn)印過程。這會造成斑點，無效的圖樣。因此，優(yōu)選情況是，只有底涂敷或核芯帶有著色劑；外涂敷為透明，且其更穩(wěn)定。
已發(fā)現(xiàn)外涂敷中的增塑劑，特別有助于控制裂化。一般而言，增塑劑系對層12提供柔性。增塑劑亦在整個時間內(nèi)提供一種控制層12對空氣帶來的水分(濕度)回應(yīng)的方式。增塑劑，比如丙二醇，及增甜劑，比如乳糖，會增加水份對于層12及其所帶有的衍射浮凸的作用。經(jīng)由改變此種易濕性材料的量與類型，可容易地改變涂敷的易濕性質(zhì)，使其更可能在潮濕氣候中膨脹。如上述，涂敷在光波長尺度下的整體易濕膨脹作用，將足夠地改變浮凸圖樣，通過衍射浮凸所產(chǎn)生效果上的變化，使變得可見?？刂茖?2對濕度的回應(yīng)，亦可決定可熱成型物質(zhì)的選擇與比例。一些易濕性的適當?shù)钠渌鏊軇ň垡叶?。已發(fā)現(xiàn)不會成為易濕性的增塑劑，包括多羥醇、甘油及甘油三醋酸酯。
HPC比HPMC更具易濕性，且此兩者可以各種比例混合，而以相應(yīng)方式，改變光柵結(jié)構(gòu)回應(yīng)濕度的穩(wěn)定性。
油類與蠟可以類似方式使用，但顯示熱而非水份對于層12及其所帶有微浮凸的作用。一些適當?shù)南烆惏ǖ腿埸c石蠟與高熔點巴西棕櫚蠟的混合物，其可在盤涂敷過程期間添加，以影響衍射光柵的熔點。本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地調(diào)整此混合物，由此控制全息照相浮凸長時間回應(yīng)溫度的褪色。
若層12未被涂敷于核芯或容器(例如膠囊)上，可將其分別制成印刷區(qū)段或制成層合區(qū)段。即使沒有分離的粘連層，在形成層12的溶液中的物質(zhì)，也可用以增強此層粘連至核芯或至膠囊或至核芯上的另一個涂敷的能力。當加熱時，HPMC將流入并粘連至HPMC。對HPC也是一樣。層12在作為片劑的完全包封涂敷使用時，其占劑型總重量的約0.25％至7.5％的范圍內(nèi)。
上文確認的配方，可(1)被制成固體外層或環(huán)繞核芯的涂敷，(2)接著加熱以軟化(包括液化)所述層，(3)經(jīng)模制以形成高分辯率衍射浮凸，然后(4)冷卻以保持浮凸圖樣，以在(5)移除或脫模時呈固體形式。這些物質(zhì)的一般特征，是可在低于將影響核芯的溫度下造成其流動或粘結(jié)，可保持光柵具有在波長尺度下的相位移，為可口的，不會干擾核芯內(nèi)容物的釋出，及在儲存時具有可控制的熱與水穩(wěn)定性。
當曝露于正常情況下在運輸、儲存及全世界范圍的使用時所遭遇的溫度與濕度變異時，這些物質(zhì)亦能夠保持微細圖樣，例如在凸起部份之間為1/2-1微米間距。顯示這些品質(zhì)的物質(zhì)，在此處系稱為“穩(wěn)定”。還重要的是，當其被冷卻時，這些物質(zhì)容易地、干凈地自模具脫離，且不會傷害微浮凸。其亦為已被負責(zé)的美國及國際管理機構(gòu)許可，供使用于食品與藥用的物質(zhì)。
由這些物質(zhì)所形成的層12，用以如在盤涂敷中包封核芯，或當使用已知印刷或?qū)雍霞夹g(shù)時，部分包封核芯的區(qū)段。若將這些層本身制成區(qū)段，則可在被制成其中吸收藥物活性劑的內(nèi)容后，將這些區(qū)段本身作為劑型使用，如下文參考圖10將更詳細地描述。
圖1說明劑型10的片劑形式，它是根據(jù)本發(fā)明形成，帶有完全覆蓋核芯14的涂敷12。此片劑核芯典型的是由標準粉末壓縮技術(shù)所形成。層12優(yōu)選由上述物質(zhì)形成，特別是包含經(jīng)改質(zhì)的纖維素作為其主成分者，所述纖維素包括HPMC、HPC或其組合。當曝露于適當輻射能時，能夠輸送信息的微浮凸16，典型的是曝露于陽光及/或常用人造光的衍射浮凸，是通過直接與間接方法，使用下文關(guān)于圖13-33所述的裝置與技術(shù)熱成型。此微浮凸顯示是在劑型10的彎曲與平坦表面18上制成。此劑型的側(cè)面20大致上為筆直的(在垂直截面或側(cè)面正視圖中觀看)，而當從頂部或底部觀看時，則順應(yīng)劑型的整體輪廓。此輪廓當然可采取極多種形狀，比如圓形、橢圓形、菱形、圓化角落弧狀菱形、多邊形或許多其他形狀。
本發(fā)明優(yōu)選實施方案的特定特征，是如圖1-12中所示的表面18，其特征為1)淺凸曲率，大致上沿著如所示的圓弧，或2)小的平坦凹陷。一般而言，與平坦表面比較，較難在彎曲面上轉(zhuǎn)印，然后于其上重建微浮凸。功能上，在劑型的外部表面處，曲率的程度及平坦面積的量，應(yīng)能夠抵抗片劑在涂敷過程期間的對粘作用，并允許良好衍射浮凸被建立(在層12中的背脊與凹槽圖樣)與重建(所見的全息圖)。如適當對粘程度的功能性試驗，優(yōu)選應(yīng)控制對粘作用，以限制不合格對粘片劑為低于總產(chǎn)量的0.5％。如適當圖樣重建程度的功能性試驗，衍射效率優(yōu)選應(yīng)不低于80％。增加涂敷機中的盤涂敷轉(zhuǎn)速(RPM)、噴霧速率(克/分鐘)、操作時間以及入口與排氣口溫度及空氣壓力，均會影響平坦面積的量及/或曲率淺度，其可在對粘作用影響、限制產(chǎn)率之前使用。優(yōu)選速率及溫度描述于上文實施例中。
圖2-2C顯示另一種的彎面劑型(涂層片劑)10，其中兩個表面18均被彎曲，以抵抗對粘作用，但當與圖1中所示的淺表面曲率比較時，被彎曲至加強的程度。此片劑10也完全被可熱成型外層12覆蓋。兩彎曲表面都終止于直側(cè)壁20。圖2實施方案的一個表面，包括在劑型的一個凸彎面18上形成的字母。將印字22切成劑型的上方表面18，如在圖2C中能最好地看見，于是減少易遭受到對粘作用的表面區(qū)域。例如，此微浮凸可在表面18上及環(huán)繞印字22，產(chǎn)生彩色的衍射彩虹狀陣列。在此上表面上，此作用會加強并使浮凸印字22醒目，以及提供美學(xué)上獨特且吸引人的外觀。
圖3-3C揭示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一項實施方案，其完全被層12涂敷，且?guī)в杏∽?2。在此項實施方案中，全息照相圖樣在熱成型期間，僅被施加至上與下表面18，18的大致上平坦中央部分18a(如所示)。同樣，印字22優(yōu)選從上方表面凹陷，以保護及圍繞全息照相效果。上表面18a終止于傾斜的周圍肩部18b。在所示的實施方案中，其在橫截面上大致上平坦，且終止于“直”側(cè)面20。同時提供的中央部分18a，有助于在層12中復(fù)制微浮凸，因為復(fù)制發(fā)生于平坦表面上。印字22的凹陷，亦有助于控制對粘作用。微浮凸16典型上會產(chǎn)生顏色，優(yōu)選為彩虹效果，其圍繞印字22并使其醒目。
以說明方式，但非限制，在圖3-3C中所示的片劑形式中，具有菱形平面形態(tài)，其中劑型10具有主軸長度約0.55英寸，及較小軸寬度約0.40英寸，肩部18b側(cè)向延伸約0.13英寸，及具有高度約0.02英寸。印字22向下切割至表面18約0.008英寸，且優(yōu)選具有傾斜側(cè)面，如圖3C中所示，此斜面優(yōu)選為約37.5°。
圖4-4C顯示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一種實施方案，其完全用層12涂敷于核芯14上。圖4與圖3實施方案間的主要差異，是圍繞平坦中央部份18a的肩部18b是彎曲的，當以垂直橫截面或側(cè)面或端部立視觀看時，優(yōu)選沿著圓弧。肩部18b，18b具有深度，對于具有上文關(guān)于圖3-3C所圖解的形狀及所述大小的劑型10而言，是0.06英寸。其各側(cè)向延伸大約0.10英寸的距離。此圓化肩部實施方案的量，也已證實在控制對粘作用上是有效的，盡管其具有平坦表面部分18a，18a。當劑型被制成壓縮藥劑或糖核芯，被包封在能夠接受與保持微細分辯率衍射浮凸的食品級可熱成型物質(zhì)的涂敷層12中時，圖4-4C代表以全息照相方式加強的劑型10的目前優(yōu)選形式。
圖5-5C顯示根據(jù)本發(fā)明劑型10片劑形式的另一種實施方案，其完全被層12涂敷。就像圖4-4C實施方案一樣，其利用平坦中央表面18a，18a，及圓化肩部18b，18b，但圖5-5C實施方案還具有形成于各平坦表面18a，18a中的中央凹陷24，24。凹陷24各具有實質(zhì)上等于被設(shè)定于凹陷中的印字22高度的深度。與其他前述實施方案一樣，其形態(tài)與尺寸可依一些因素而改變，比如整體劑型的形態(tài)與大小，涂敷12的性質(zhì)與范圍，及其他對粘控制機制的存在。其中轉(zhuǎn)印微浮凸的凹陷深度亦有助于保護它，使免于磨損。在具有整體弧狀菱形的片劑，如圖5中所示，及關(guān)于具有主軸長度約0.55英寸及較小軸寬度大約0.40英寸的劑型中，彎曲的肩部延伸超過0.028英寸的深度，并側(cè)向延伸大約0.07英寸，具有對約0.1弧度角的曲率，及中央凹陷24具有大約0.0064英寸的深度。印字22的上表面，大致與周圍表面部分18a的平坦表面共平面。如所示，只有上方凹陷24含有印字22。微浮凸16系被壓印于印字22與平坦表面部分18a的周圍區(qū)域的大致平坦且共平面部分中。
圖6-6C顯示劑型10的另一項實施方案，其呈片劑形式，其中核芯14涂敷層12，并具有圓化肩部18b及中央凹陷24，以控制對粘作用，全部均根據(jù)本發(fā)明。圖6-6C實施方案與圖5-5C實施方案不同之處，主要在于印字22于中央凹陷26中向下而非向上凸出。圖6C為沿著圖6線條C-C所取得的詳細截面圖，以說明凹陷的形態(tài)及其相對高度。微浮凸16典型形成于覆蓋區(qū)段24的層12中。亦可在周圍底部表面，以及圍繞凹陷24與26的平坦表面18a中熱成型。雖然此雙重凹陷劑型的形態(tài)較復(fù)雜，但其具有提供平坦表面26以接受衍射浮凸16的優(yōu)點，同時使環(huán)繞印字22的區(qū)域更為醒目。對于僅只是說明的目的而言，在圖6-6C中所示的劑型，具有與圖4及5中所示劑型相同的一般形態(tài)與尺寸，其在第一個凹陷24中具有最大深度為約0.0054英寸，及第二個凹陷的最大深度為約0.0064英寸。如前述，其中轉(zhuǎn)印微浮凸的凹陷，其深度亦有助于保護它，使免于磨損。再一次，這些數(shù)值僅只是說明而已，絕不應(yīng)解釋為將本發(fā)明的范圍限制于所述特定數(shù)值，或甚至接近范圍的數(shù)值。
圖7顯示一種片劑，其中一個區(qū)段已經(jīng)過層合進行涂敷。帶有層12的區(qū)段28的壓縮核芯14，例如1至2微米厚，其具有高分辯率衍射浮凸16形成于其外部表面上。粘連層30使區(qū)段28粘結(jié)至核芯的外表面。層12與30的厚度在圖7中為清楚起見被高度放大。適當?shù)恼尺B劑為水及/或醇可溶性，且與形成核芯或?qū)?2的物質(zhì)為不反應(yīng)。其優(yōu)選經(jīng)熱活化，且可靠地使核芯固定至區(qū)段28。適當?shù)恼尺B劑為蠟或植物膠。但是，實際上已發(fā)現(xiàn)當其被固著至劑型時，粘連劑將沿著區(qū)段邊緣壓出或“擠出”。為避免這個問題，帶有浮凸至劑型的粘附區(qū)段28’的目前優(yōu)選排列(示于圖7中，作為一種替代排列)形成劑型的外層12，及一種當加熱時其將熔合至本身的物質(zhì)的區(qū)段28′。優(yōu)選形成區(qū)段28′，及涂敷所述劑型核芯14或涂敷核芯物質(zhì)14于相同物質(zhì)HPMC中?；蛘?，被涂敷的區(qū)段未必具有預(yù)成形的微浮凸，且因此用以形成浮凸的加熱程度，將造成區(qū)段28′的物質(zhì)及此涂敷或膠囊，流入彼此之中，使其粘連。這使得在盤涂敷期間涂敷較少量的涂敷，因此進一步減少對粘作用。當熱壓印時，HPMC亦將形成閃亮表面，這是吸引人的，與衍射浮凸無關(guān)。
區(qū)段28可使用呈帶狀物形式的層12，以連續(xù)高速操作涂敷。然后，使層12配合核芯14的移動而前進，使各區(qū)段28的粘著涂敷30與有關(guān)聯(lián)的核芯14接觸。當核芯與區(qū)段呈對立關(guān)系，且彼此接觸時，將其加熱。此加熱會促進所述區(qū)段粘著至核芯，若復(fù)制未曾較早發(fā)生，則亦可使微浮凸圖樣在層12中熱成型。然后使已粘連的區(qū)段冷卻，并轉(zhuǎn)印區(qū)段28?？墒承詫?2可為HPMC、HPC及變性淀粉的組合。可食性粘著涂敷30(若未使用直接熱粘結(jié))可為蠟與植物膠加上甘油三酯及溶劑的組合。轉(zhuǎn)印可利用沖壓機或熱印刷機加以控制與定位，經(jīng)由對著劑型壓制，以預(yù)定字母或形狀轉(zhuǎn)印所述區(qū)段。
如上所述，為尋求解決具有平坦區(qū)域的片劑上的對粘問題，也可借由層合或印刷，涂敷外部涂敷12的區(qū)段。當印刷時，在傳統(tǒng)片劑印字機中涂敷層12。此層可被涂敷成連續(xù)區(qū)段，或如上所述呈形成層12的材料的磨碎固體粒子形式。除了于核芯上印刷層12的區(qū)段以外，此類型的機器亦可用以在衍射浮凸轉(zhuǎn)印之前及/或之后，增進層12，以使與衍射影像一起使用的區(qū)域與印刷字母更為醒目。當印刷復(fù)雜影像時，各印刷層可由不同組成的層12產(chǎn)生，如在本申請案的其他地方所描述的一樣，因此保持借由其光柵在不同溫度與濕度條件下所產(chǎn)生的影像與效果。因此，可產(chǎn)生復(fù)雜圖樣，其會記錄最大儲存條件在一環(huán)境因素范圍(意即，溫度與濕度范圍)下的作用。舉例言之，可涂敷層12的兩個條紋(類似上述區(qū)段28′)，其每一個均會在不同相對濕度下改變其影像?？蓪⑦@些條紋印刷于劑型上，一條使用本文實施例1用以形成層12的物質(zhì)，而另一條則參考實例2使用上述物質(zhì)。
圖8顯示硬膠囊10，在膠囊內(nèi)裝有以粉狀、粒狀或粘稠團塊狀核芯14。膠囊殼容納并保護核芯物質(zhì)，但根據(jù)本發(fā)明，其也由熱成型層12形成，其可直接在膠囊的內(nèi)部或外部表面中熱成型微浮凸圖樣16。用以形成膠囊的適當物質(zhì)，包括明膠、淀粉及HPMC或其混合物。
圖9說明根據(jù)本發(fā)明的軟凝膠膠囊10，其在功能上類似于關(guān)于圖8所述的硬膠囊。此硬與軟膠囊優(yōu)選由明膠物質(zhì)形成，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選具有Bloom強度為200至250。
圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的單位劑型10，其中所述層本身被制成區(qū)段，并在使其吸收藥物活性劑的內(nèi)容或與藥物活性劑一起形成后，本身作為劑型使用。典型的層12會以油墨吸墨紙帶有所吸收油墨的方式吸收藥劑，或與其從一般水溶液一起形成。吸收例如借由噴涂藥用至預(yù)成形的層12中是目前優(yōu)選的。供此區(qū)段型劑型用的優(yōu)選物質(zhì)，是HPMC、明膠、糊精，及植物膠，比如阿拉伯膠、波魯茼膠(pollulan gum)及其混合物。
圖11顯示溫度與濕度控制的容器，供多重劑型10使用。其含有儲存區(qū)段29，及背層27，此背層可包含熱與易濕性濕度障壁，以進一步控制水份與溫度，否則劑型10會與其交互作用。
圖12A-H各以頂部平面與側(cè)面正視圖顯示片劑型劑型10，其涂敷帶有微浮凸16的外層12。片劑10在平面圖中各具有整個弧狀菱形的形狀，及具有兩個大致上平坦的表面18，18。其在用以降低表面18，18面積的機制上彼此不同，以在涂敷12的涂敷期間，控制對粘作用。
圖12A顯示在片劑的核芯14上形成的一系列橫槽19。表面18，18的面積，借由表面18，18處的凹槽19面積而被降低。凹槽的寬度可以改變，尤其是對特定片劑型態(tài)與涂敷操作而言。由于對粘作用所致的廢品率，是度量凹槽是否設(shè)計適當?shù)脑囼灐?br> 圖12B顯示相同片劑10，但具有一系列同心凹槽19′。
圖12C顯示片劑10，使用凹槽19與19′的組合。
圖12D顯示具有涂敷12的片劑10，具有兩個位于中央，大致上平坦的表面18，18，被平坦面、傾斜肩部18b′的八面菱形狀陣列圍繞。
圖12E顯示片劑10，具帶有印字22的涂敷12，被切成至少一個表面18，以及一組凹陷21，亦在其他大致上平坦的表面18，18中形成。對粘作用與印字22及凹陷21的結(jié)合并表面積(在表面18處)成比例降低。
圖12F顯示具有涂敷12的片劑10，其在片劑的兩端具有凸起、放大部分23，23。末端部分23，23經(jīng)由以物理方式干擾片劑10間表面18對表面18的接觸，以控制對粘作用。
圖12G為圖12F實施方案的變型，此時凸起的末端部分23′平滑地在兩端與片劑本體合并，以強化部分23′，23′。
圖12H顯示片劑10的另一項實施方案，具有大致上平坦的表面18，18，及位于中央，大致上半球形的凸出部分27，其大致位于各表面18中央。凸出部分27當然可采取多種形狀，并可以多重形式使用于各表面上。
現(xiàn)在翻閱適合用以產(chǎn)生劑型10的裝置與技術(shù)及加工處理模式，圖13-15說明裝置30，其使用半彈性模具，或設(shè)計成皮帶樣的“轉(zhuǎn)印板”32，且適合用以配合劑型10的陣列移動，所述劑型各被運送在輸送帶34上的適當排列凹陷33中。
如所示，劑型10已至少部分被層12涂敷，并橫越運輸帶34，在一系列相互間隔的線內(nèi)形成陣列。凹陷33的一種類似圖樣，各接受劑型10片劑或膠囊類型之一，以建立此陣列。運送皮帶34的滾筒36a，36b之一，被驅(qū)動以使劑型如所示從右至左，前進至第一個浮凸復(fù)制組件38，所述浮凸復(fù)制組裝38具有機架38a，及三支滾筒38b，38c及38d，在機架中形成軸頸。這些滾筒運送連續(xù)皮帶轉(zhuǎn)印板32。這些滾筒中至少一支，亦被驅(qū)動以移動轉(zhuǎn)印板，配合皮帶34的移動。
轉(zhuǎn)印板32優(yōu)選被制成薄的耐溫材料片，其可在其外部表面上保持高分辯率微浮凸，比如衍射圖樣，其優(yōu)選為導(dǎo)熱性且能夠足夠地撓曲，以在順應(yīng)其形狀的同時將浮凸轉(zhuǎn)印至劑型10的一個表面18(圖1-12H)上的熱軟化及/或液化層12。優(yōu)選材料為由電鑄金屬或耐熱塑膠所組成的衍射表面，兩者均具有1至5密耳范圍內(nèi)的厚度。在轉(zhuǎn)印板32中的張力，會產(chǎn)生向下的壓力，當其通過被皮帶34(在滾筒36a處)與轉(zhuǎn)印板32相反部分所界定的軋點時，會促使轉(zhuǎn)印板上的微浮凸圖樣，被復(fù)制在劑型上的層12中。
優(yōu)選正好在此復(fù)制之前及/或期間，將涂層12加熱達足夠使其軟化以接受微浮凸的程度。借此加熱所產(chǎn)生層12的典型溫度在90℃至150℃的范圍內(nèi)，且優(yōu)選為約125℃。其可經(jīng)由將轉(zhuǎn)印板、劑型涂敷12或兩者加熱而達成。熱源可為熱空氣流、電阻加熱器、激光脈沖、紅外線輻射能源、流體加熱筒或極多種已知裝置中的任何一種。在所示裝置中，優(yōu)選將滾筒38b加熱，則其轉(zhuǎn)而加熱轉(zhuǎn)印板。若將劑型加熱，則可將其整體加熱，或以受控發(fā)射的輻射能(例如激光)加熱，其僅加熱外層12，而不會顯著增加核芯14的溫度。浮凸的轉(zhuǎn)印可發(fā)生于數(shù)分之一秒內(nèi)，其中以0.3至3秒為典型的，且每丸劑使用5到10公斤間的壓力。在轉(zhuǎn)印微浮凸至層12后，使此層迅速冷卻，以使微浮凸固定于所述層中。在脫離為重要關(guān)切事項的情況中，采用滑動機制，以使皮帶移位，其保持劑型陣列至完成脫離的側(cè)面。再一次，可使用極多種冷卻技術(shù)，比如急冷空氣的噴射、冷滾筒、環(huán)境空氣及輻射冷卻，或冷核芯14(圖1-12H)作為散熱體的作用。在所示的裝置中，優(yōu)選使?jié)L筒38d與36a冷卻，其會使轉(zhuǎn)印板32及皮帶34上所帶有的劑型冷卻。此冷卻作用亦有助于外層12自轉(zhuǎn)印板脫離。
皮帶34與轉(zhuǎn)印板32協(xié)調(diào)移動，直到冷卻已使微浮凸固定為止。當導(dǎo)引構(gòu)件40環(huán)繞緩沖滾筒36a旋轉(zhuǎn)時，其保持劑型在皮帶34上，以允許改變劑型厚度，及翻轉(zhuǎn)剛被壓花的劑型10。雖然顯示連續(xù)皮帶，但也可使用其他輸送配置，例如鏈式傳動，其帶有一系列相互間隔的條板狀鏈段35(圖20與20A)，其運送劑型與轉(zhuǎn)印板。然后，各條板鏈段35可沿著其長度方向慢慢地前進，與其他鏈段的移動無關(guān)，以幫助劑型自轉(zhuǎn)印板脫離。這些條板優(yōu)選裝載在被捕獲于細長開孔35a中的螺栓或針銷37上，導(dǎo)引所述慢慢地移動。彈簧39保持條板在正常位置上。在皮帶34側(cè)面的固定凸輪板41，在條板運行時嚙合條板，并反對彈簧力產(chǎn)生慢慢地移動。
劑型10轉(zhuǎn)移至皮帶34′中的凹陷33′的陣列。它將它們帶至第二個印刷組件38′，其會在各劑型10的相反表面上轉(zhuǎn)印衍射微浮凸。組件38′具有與組件38相同的構(gòu)造。微浮凸圖樣當然可以不同。在其連續(xù)被運送經(jīng)過組裝38′時將所呈現(xiàn)的涂敷劑型面或表面加熱，使微浮凸圖樣以熱方式轉(zhuǎn)印，冷卻及移除，與組件38一樣。在離開組件38′時，劑型10在皮帶34′中運行，并落至接取輸送帶44上。
圖16與17顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置45，其就像圖13-15的裝置30一樣，使用兩個轉(zhuǎn)印板46，46′，以在移動輸送帶50的開孔48中所帶有的劑型10的相反面18上，復(fù)制高分辯率衍射浮凸。當劑型10被喂入對準與輸送劑型的開孔48時，如所示，皮帶50的上緣從右邊移動至左邊。開孔48延伸經(jīng)過皮帶50。面板52—或皮帶或其他等效構(gòu)件—在其底部支撐劑型，以在轉(zhuǎn)印板46，46之前與之后，將其保持在開孔48中。轉(zhuǎn)印板46，46各在滾筒54a，54b上形成軸頸，所述滾筒驅(qū)動轉(zhuǎn)印板，配合皮帶50的移動。轉(zhuǎn)印板將劑型夾于其間。將配置在各轉(zhuǎn)印板后方，臨近劑型的滾筒55加熱，以經(jīng)過轉(zhuǎn)印板再一次加熱劑型至適當溫度，優(yōu)選為90℃至150℃。然后，冷卻滾筒56，以幫助脫模。應(yīng)指出的是，轉(zhuǎn)印板的單薄性，不僅有助于快速熱傳遞，而且有助于施加大致上均勻的壓力于接受微浮凸的劑型表面上，而不管表面是否平坦，例如圖1-2中所示的劑型10的彎面18。壓力的均勻分布，可利用回彈性壓力構(gòu)件促進，例如在劑型下方的交替滾筒54與54′及56與56′上的發(fā)泡套筒，以致各加熱或冷卻滾筒，將劑型的底部或頂部，壓緊對立的回彈性壓力構(gòu)件上。
轉(zhuǎn)印板46與46′可在與劑型接觸的點預(yù)先彎曲，以幫助轉(zhuǎn)印至不規(guī)則形狀的區(qū)段上。在轉(zhuǎn)印板上的微浮凸圖樣，亦可于光學(xué)上預(yù)先扭曲，以順應(yīng)影像在具有彎曲不規(guī)則形狀區(qū)段的劑型上的重建。因此，同時且連續(xù)地以微浮凸圖樣復(fù)制在劑型的復(fù)雜形狀表面的兩個側(cè)面上，及借助順應(yīng)導(dǎo)引構(gòu)件40a，環(huán)繞滾筒58a運送并固定在孔洞48中。當劑型去除此導(dǎo)引器時，其會落至接取輸送機44a上。
圖18-19顯示根據(jù)本發(fā)明的雙移動皮帶狀轉(zhuǎn)印板裝置59，它是采用圖13-15與圖16-17的裝置30與45特征的替代實施方案，但其避免伴隨著圖13-15實施方案的劑型于皮帶之間的轉(zhuǎn)移。一陣列劑型10，在其上方與下方表面的至少一部分上具有涂敷12，將其在連續(xù)皮帶60中形成的開孔61內(nèi)轉(zhuǎn)送。開孔61延伸經(jīng)過皮帶60，其同時充作輸送與對準格柵。如圖18中所示，其上方操作系于第一個滾筒62上，從右邊運行至左邊，然后在復(fù)制組件38與承壓滾筒64之間。組件38的第一個滾筒38a，會將含有欲被轉(zhuǎn)印的微浮凸圖樣的轉(zhuǎn)印板32加熱，此處為具有全息影像的衍射浮凸，然后將其壓入層12中，以復(fù)制結(jié)構(gòu)。皮帶張力與夾持尺寸，會設(shè)定壓力。背撐滾筒及/或轉(zhuǎn)印板優(yōu)選具有回彈性層，其會使施力大致上均勻地分布，并促使薄轉(zhuǎn)印板進入層12中，即使其在劑型的凹陷或彎曲部分中亦然。使組件38的滾筒38b冷卻，以使微浮凸定型。脫模與先前討論的實施方案一樣。
持續(xù)的輸送接著運送劑型經(jīng)過鏡像印刷組件38′與協(xié)力承壓滾筒64，它是在劑型10的相反面上復(fù)制浮凸。導(dǎo)引器66運送劑型環(huán)繞至接取輸送機68。
圖21-24顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置69，以將微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至劑型10的涂敷12中。此項實施方案使用托板組件71，其具有矩形框架70，用以支撐套準板或格柵72，其依次保持一陣列劑型10在延伸經(jīng)過格柵的開孔74中。將一個薄矩形轉(zhuǎn)印板76置于框架中，所述轉(zhuǎn)印板優(yōu)選由金屬形成，并具有微浮凸圖樣，經(jīng)蝕刻或以其他方式在一表面上形成。若期望在浮凸圖樣與劑型之間具有精確套準，則轉(zhuǎn)印板76在針銷或表面(例如框架70側(cè)壁的內(nèi)部表面)上套準。亦被固定在框架70中的彈性基底77自底部支撐劑型。其可具有對準開孔的凹陷，以順應(yīng)彎曲或厚劑型，及保護所支撐的表面使免于機械磨損。此裝置沿著大致上線性的加工路徑攜帶托板71，此加工路徑在一系列工段處包含間歇性止動銷。
這些框架在連續(xù)輸送帶上運送，在圖23中能看得最清楚，在兩個階段中，各將微浮凸圖樣16轉(zhuǎn)印至各劑型10的一個表面18上。在第二個工段82處，選取與放置機制84將板76轉(zhuǎn)移在平行轉(zhuǎn)印板-返回輸送機86上，并將其移動至框架70上，在被裝載至格柵72中的一陣列劑型10上。于工段88處，熱壓力元件90降至轉(zhuǎn)印板上，將臨近轉(zhuǎn)印板的至少部分涂敷12加熱至所要的溫度(90℃-150℃，且優(yōu)選為約125℃)，及將轉(zhuǎn)印板壓入加熱的涂層12中，以復(fù)制微浮凸圖樣。這典型上需要約1/2秒，但可落在0.3至3.0秒的范圍內(nèi)。此熱轉(zhuǎn)印元件，如在圖21中所見，優(yōu)選具有加熱的壓力板91，其大致上與轉(zhuǎn)印板同延伸，以將其加熱及均勻地對其施加壓力。如上述，回彈性層，此處為發(fā)泡橡膠基底77，有助于促進施力的均勻分布。典型壓力為每丸劑5公斤至30公斤，優(yōu)選每丸劑約10公斤優(yōu)選。于壓印后，熱轉(zhuǎn)印元件90移動并自轉(zhuǎn)印板升高，且托板71移動經(jīng)過數(shù)個空氣冷卻工段92(例如，在冷卻空氣出口93下的區(qū)域)，其會使微浮凸定型。于工段94處，接著將轉(zhuǎn)印板自托板71升高，以使其自劑型10脫模，及將其轉(zhuǎn)移至輸送機86，以再循環(huán)返回工段82。
翻轉(zhuǎn)機制98將夾在兩個框架組件間的劑型陣列，經(jīng)過180°翻轉(zhuǎn)至第二個階段的第二個線性輸送機100上。此第二個階段重復(fù)階段一的微浮凸復(fù)過程序，以將微浮凸放置在各劑型10的相反表面18上。在將轉(zhuǎn)印板32于工段94處移除后，運送套準格柵與框架環(huán)繞滾筒102，以將劑型排放至接取輸送器104，喂入收集倉106中。
圖25顯示旋轉(zhuǎn)裝置108，用于使高分辯率衍射浮凸熱成型于層12上，所述層12系在托板71中所運送的一陣列劑型10上。衍射圖樣轉(zhuǎn)印板76置于110處的各進入托板71上。然后，將此托板轉(zhuǎn)移至位置112，于此處將其夾在一對構(gòu)件114，116之間，各被支撐在借由輪轂120旋轉(zhuǎn)的臂118的末端。各對樞軸的至少一個臂118打開、關(guān)閉及朝向劑量形式加壓轉(zhuǎn)印板。當輪轂旋轉(zhuǎn)時，將被夾持的組件加熱，并于角度位置119處加壓，于位置120處冷卻，及經(jīng)由打開位置122處的構(gòu)件114，116而脫離，于此處將組件轉(zhuǎn)送至脫模與轉(zhuǎn)印板移除工段124。
圖26與27顯示根據(jù)本發(fā)明的旋轉(zhuǎn)裝置126，其接受以垂直方式喂入套準框架128中的劑型10的進入。聯(lián)合梭子裝置130移動上方微結(jié)構(gòu)(浮凸)轉(zhuǎn)印元件(“MTE”)132與下方MTE板134兩者，進出與框架128對準的位置。在入口位置126處，上方MTE132是“打開”，意即移動至側(cè)面，然而下方MTE134是“被關(guān)閉”，意即，在框架128下方的位置，以支撐劑型10在MTE128中的開孔136內(nèi)。然后，當此裝置旋轉(zhuǎn)時，劑型與MTE分別經(jīng)過熱成型與冷卻位置138與140關(guān)閉上方MTE。于位置142處，下方MTE134移動至打開位置，以允許劑型離開框架128落至斜槽、皮帶或其他取出配置。
應(yīng)明了的是，此梭子機制可包括凸輪作用或其他等效機械配置，以發(fā)展將MTE加壓朝向受熱劑型層12的力，及/或幫助劑型自MTE脫離。加壓亦可利用分別的壓力及/或熱施加構(gòu)件，以熱轉(zhuǎn)印元件90的方式操作。
圖29與30顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種裝置138，其旋轉(zhuǎn)一組片劑沖壓模140，其各具有本體142，具有界定此劑型輪廓的中央銑孔，及上方與下方穿孔器144，146，被裝載于本體142的相反兩端，以提供協(xié)調(diào)、往復(fù)的同軸移動。這些沖壓模大致上具有用于制造壓縮粉末片劑的標準設(shè)計，除了(1)各穿孔器144，146的末端表面可帶有一個其中形成有高分辯率微浮凸圖樣的可置換模，及(2)將新月形翼片148裝載于本體142側(cè)面上的槽縫150中，以在劑型于模中的位置148a(顯示于圖30的最左邊模中)與劑型逐出模的位置148b(顯示于圖30的最右邊模中)之間，執(zhí)行樞軸移動?；蛘?，一種小的可移動夾具(未示出)，可夾持與移動此劑型進入模14中，及將其保持在模14中的適當位置，然后將其自模14移除。
在裝置138中，將未在穿孔器或模中的劑型10本身，在將其引進裝置138中之前，加熱以使層12軟化。然后，將已被加熱劑型，經(jīng)過具有在位置148b中的翼片的槽縫150喂入模中。移動此劑型完全進入模中，是經(jīng)由將翼片148旋轉(zhuǎn)至位置148a而達成。然后使裝置旋轉(zhuǎn)，以使模轉(zhuǎn)位，與其中裝填的熱劑型一起，到達一個位置，于此處以軸向驅(qū)動冷穿孔器144，146，以使微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至層12。與已被加熱的劑型比較，由于這些穿孔器相對較冷，且具有大質(zhì)量，故其會迅速地冷卻層12。然后將穿孔器抽離，以使如此形成的微浮凸脫模。裝置138的進一步逐步旋轉(zhuǎn)，會將具有微浮凸16的涂敷劑型10帶至排放位置。翼片148至位置148b的操作，使劑型10自模中逐出。于是，沖壓模準備接受另一個加熱的劑型。或者，當然，可將穿孔器144，146加熱，且將劑型在室溫下引進。
圖31為流程圖，以其最一般形式說明本發(fā)明的熱成型制造方法。在方塊152處，層12是固態(tài)，用以提供硬或軟膠囊殼，無論是作為核芯14的完全或部分覆蓋物，欲將標記固著至核芯或膠囊，或其本身作為分散于其中的藥用載體。在方塊154處，無論是借由模具或孔模或直接將所述層加熱至足以接受微浮凸的程度。在方塊156處，使微浮凸圖樣轉(zhuǎn)印至所述加熱層。在方塊158處，使層12中經(jīng)如此形成的微浮凸冷卻，以使微浮凸充分定型，使其在脫模時不會降解。在方塊160處，使層12自模具(轉(zhuǎn)印板、MTE等)脫離。
圖32顯示一種直接在劑型10上的外層12中形成全息照相微浮凸圖樣的另一種配置。高能量激光源161(被顯示為兩個光源161，但典型上其是一個光源，其輸出光束被分裂)產(chǎn)生兩個激光束162，162，其會在區(qū)域164中干涉，以產(chǎn)生所要的光強度最大值與最小值的干涉圖樣16。劑型被定位，其中層12在區(qū)域164中。最大光能的線條，會在層12中產(chǎn)生相應(yīng)凹槽(微浮凸)。最小光強度的線條，會在層12中產(chǎn)生相應(yīng)背脊。微浮凸圖樣因此直接借由“被燒入”層12中的光能圖樣形成。應(yīng)指出的是，由于干涉圖樣系發(fā)生在一個區(qū)域中，故其會從完全平坦狀態(tài)，對層12的變型自動地調(diào)整。
圖33顯示根據(jù)本發(fā)明的另一種替代裝置170，其會使高分辯率微浮凸轉(zhuǎn)印至劑型10(特別是片劑)的外部涂敷12中。此項實施方案在其構(gòu)造與操作模式上，類似已知的高速印刷裝置。將劑型10喂至入口裝料斗172。進料裝置174自裝料斗172取得此劑型，使其定向與對準，并使其轉(zhuǎn)移至第一個轉(zhuǎn)送輪176。在輪176的外層中的一陣列凹陷，或其他已知配置，在輪176的外周上運送一陣列劑型。當使其旋轉(zhuǎn)，從進料器174至第二個輸送輪180時，防護柵178保持劑型10在輸送機176上的適當位置。輸送機176與180的旋轉(zhuǎn)經(jīng)協(xié)調(diào)，因此劑型會從輸送機176的外部表面，轉(zhuǎn)移至在夾持點182處的輸送機180。
輸送輪180接著使劑型旋轉(zhuǎn)至夾持點184，此處一個經(jīng)加熱筒186在其外部表面上帶有微浮凸轉(zhuǎn)印板32′。微浮凸圖樣，優(yōu)選為高分辯率衍射浮凸，系經(jīng)電成形或者使用已知技術(shù)在層板32′的外部表面上產(chǎn)生，且經(jīng)定位，以在通過夾持點184時，接觸劑型10的第一個表面上的層12。圓筒186的熱，會使層12軟化，以復(fù)制微浮凸圖樣于其上。夾持間距的大小，配合特定劑型、轉(zhuǎn)印板及載體輪構(gòu)造(例如，在劑型下方使用或未使用回彈性背層，例如在圖21-24實施方案中的層77)，會產(chǎn)生所要程度的壓力，以對特定層12及特定加熱程度，達成復(fù)制。而且，關(guān)于前述實施方案，壓力范圍為5至15公斤/丸劑，且優(yōu)選為約10公斤/丸劑。防護柵(未示出)，類似柵176，可使用于到達夾持點184的操作上，且搭配其他輸送輪操作，例如在其離開夾持點184后，保持劑型于輪180上，并持續(xù)至夾持點188，劑型于此處再一次轉(zhuǎn)移至輸送輪190。
輸送輪190，以類似輸送輪176與180的方式構(gòu)成，接受各具有微浮凸在其外層12中的劑型的陣列，并將其運送至對準輪190旋轉(zhuǎn)的第二個經(jīng)加熱筒192，以復(fù)制微浮凸于劑型的第二個表面上，以上文關(guān)于經(jīng)加熱筒186所述的方式在夾持點194處進行。在微浮凸于夾持點184與194處復(fù)制后，以上文所討論的任何方式，使層12冷卻，以保持微浮凸在層12中，且?guī)椭鷱霓D(zhuǎn)印板32′，32′脫模。
在兩個相反表面上已壓印微浮凸16后，離開夾持點194的劑型10于輸送輪190上被帶至輸出斜槽196，于此處使已脫模的劑型借助于重力自輪190掉落出，并向下滑動至斜槽196中。
已描述一種劑型，其可選擇性地保持與重建光學(xué)信息與效果，同時可與現(xiàn)代高速生產(chǎn)技術(shù)相容。此劑型可采取多種形態(tài)，包括涂層片劑，膠囊，及若所述層本身被制成區(qū)段，則其可于被制成其中吸收藥物活性劑的內(nèi)容物的核芯后，作為劑型使用。此全息影像或效果可提供品牌識別，控制仿冒及提供質(zhì)量管理。此劑型可使用具有管理條例許可，供食品或藥用的物質(zhì)制成。
也已描述多種用以制造這些劑型的機器與方法。這些機器與方法可和現(xiàn)代生產(chǎn)速度與技術(shù)相容。在制造劑量單位形式(比如片劑)時，其也會抵抗對粘作用。
雖然本發(fā)明已針對其目前優(yōu)選的實施方案加以說明，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，將發(fā)生其他修正與變型。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員將很容易理解本文中所述的產(chǎn)品、裝置及這里所描述的制作過程亦可修改以制造非藥用核芯，比如安慰劑，及包括由比如糖、膠質(zhì)、硬膠凍的物質(zhì)所制成的核芯，或多種糖食。此種修正與變型均包括在隨文所附申請專利的范疇內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥用劑型，其包括一層物質(zhì)，上面帶有輸送信息的微浮凸，所述物質(zhì)為可熱成型且穩(wěn)定。
2.根據(jù)權(quán)利要求第1項的藥用劑型，其中所述藥用劑型進一步包含核芯，此核芯包含藥物活性物質(zhì)，且所述層為固體，為全部覆蓋或部分覆蓋在所述核芯上的涂層，及所述信息為全息照相影像或效果。
3.根據(jù)權(quán)利要求第2項的藥用劑型，其中在所述層中的微浮凸可控制地回應(yīng)作用在所述層上的溫度與濕度，因此在所述全息照相影像或效果上的目視變化，是曝露至過度熱及/或濕度的指標。
4.根據(jù)權(quán)利要求第2或3項的藥用劑型，其呈片劑形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求第2或3項的藥用劑型，其呈膠囊形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求第1項的藥用劑型，其中微浮凸為衍射光柵。
7.一種藥用劑型，其包含核芯，其包含藥物活性物質(zhì)與可藥用載體；覆蓋在所述核芯上的可熱成型固體外層，及在所述層上的微浮凸。
8.根據(jù)權(quán)利要求第7項的藥用劑型，其中所述微浮凸為衍射光柵。
9.根據(jù)權(quán)利要求第8項的藥用劑型，其中所述外層完全覆蓋所述核芯。
10.根據(jù)權(quán)利要求第8項的劑型，其中所述外層部分覆蓋所述核芯。
11.根據(jù)權(quán)利要求第7項的藥用劑型，其中所述層由可熱成型物質(zhì)的水溶液構(gòu)成，所述物質(zhì)選自經(jīng)改質(zhì)的纖維素、變性食品淀粉、明膠、蠟類或植物膠及其組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求第11項的藥用劑型，其中所述經(jīng)改質(zhì)的纖維素選自包括羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求第12項的藥用劑型，其中所述層構(gòu)成所述藥用劑型的0.25-5.0重量％的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求第8或9項的藥用劑型，其中所述外層借助印刷或?qū)雍贤糠蟆?br> 15.根據(jù)權(quán)利要求第14項的藥用劑型，其中所述外層通過熱熔合或化學(xué)鍵合粘連至所述核芯。
16.根據(jù)權(quán)利要求第15項的藥用劑型，其中所述鍵合是由HPMC或HPC接觸層、蠟、植物膠、變性食品淀粉或其混合物構(gòu)成。
17.根據(jù)權(quán)利要求第7或11項的藥用劑型，其中所述層形成容納所述核芯的可食性膠囊。
18.根據(jù)權(quán)利要求第1項的藥用劑型，其基本上包含所述層，及被吸收于其中的藥物活性物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求第9與10項的藥用劑型，其中所述外層包含至少一種經(jīng)選擇的食品級物質(zhì)，以可控制地顯示熱及/或濕度對于所述微浮凸的作用。
20.根據(jù)權(quán)利要求第19項的藥用劑型，其中至少一種所述物質(zhì)為低熔點蠟。
21.根據(jù)權(quán)利要求第18項的藥用劑型，其中至少一種所述食品級物質(zhì)，會阻滯熱對于借助所述微浮凸高熔點蠟所產(chǎn)生的全息照相影像或效果的作用。
22.根據(jù)權(quán)利要求第8或9項的藥用劑型，其中所述固體外層系由經(jīng)選擇的食品級物質(zhì)形成，以可控制地顯示水份對于微浮凸的作用。
23.根據(jù)權(quán)利要求第22項的藥用劑型，其中會回應(yīng)以顯示水份對于借由所述微浮凸所產(chǎn)生的全息照相影像或效果的作用的至少一種食品級物質(zhì)，是選自包括高度易濕性糖，以及右旋糖，或增塑劑，比如丙二醇。
24.根據(jù)權(quán)利要求第22項的藥用劑型，其中所述食品級物質(zhì)會阻滯水份的作用，且包含低易濕性經(jīng)改質(zhì)的纖維素。
25.根據(jù)權(quán)利要求第4項的藥用劑型，其中核芯的外部結(jié)構(gòu)會減少盤涂敷期間的對粘作用。
26.根據(jù)權(quán)利要求第25項的藥用劑型，其中修正包括降低核芯上平坦面積的量。
27.根據(jù)權(quán)利要求第26項的藥用劑型，其中修正包括所述核芯具有至少一個以凸起方式彎曲的表面，不低于0.6弧度。
28.根據(jù)權(quán)利要求第26項的藥用劑型，其中所述核芯亦具有形成于其上的凹陷，所述凹陷具有大致上平面狀的底部表面。
29.一種在可攝食劑型上制造微浮凸的方法，所述劑型具有核芯，其可含有藥物活性物質(zhì)與可藥用載體，所述方法包括的步驟為a.以一層可熱成型物質(zhì)涂敷所述核芯，所述物質(zhì)可接受與保持全息衍射圖樣；b.提供具有全息衍射圖樣的板，所述圖樣形成于其第一個表面的至少一部分上；c.輸送所述涂敷的核芯到所述第一個表面的相反位置；d.將至少一個所述板與所述涂敷，在其呈所述相對關(guān)系期間或之前進行加熱；e.將所述第一個表面壓入所述涂敷中，以在所述涂敷中復(fù)制所述全息衍射圖樣；f.冷卻所述經(jīng)如此復(fù)制的涂敷；及g.使所述第一個板面自所述涂敷脫模。
30.根據(jù)權(quán)利要求第29項的全息照相劑型制造方法，其中所述涂敷為盤涂敷，且進一步包括控制所述涂層片劑的對粘作用的步驟。
31.根據(jù)權(quán)利要求第30項的全息照相劑型制造方法，其中所述對粘作用控制，系包括形成具有至少一個彎曲表面的核芯，所述表面接受涂敷及所述壓制。
32.根據(jù)權(quán)利要求第31項的全息照相劑型制造方法，其中所述曲率足以抵抗對粘作用，但不足以扭曲在所述涂敷中壓制的全息照相影像。
33.根據(jù)權(quán)利要求第32項的全息照相劑型制造方法，其中所述核芯表面大致上為圓形，且當在經(jīng)過此表面的平面中以一個角度度量時，其曲率在約0.6弧度至約0.9弧度的范圍內(nèi)。
34.根據(jù)權(quán)利要求第30項的全息照相劑型制造方法，無論在何處所述對粘作用控制包括形成所述核芯，在所述涂敷的至少一個表面內(nèi)具有凹陷，所述凹陷具有大致上平坦底部，以接受所述涂敷。
35.根據(jù)權(quán)利要求第34項的全息照相劑型制造方法，其中所述凹陷足夠淺，以致所述壓制可信賴地轉(zhuǎn)印所述全息照相圖樣。
36.根據(jù)權(quán)利要求第42項的全息照相劑型制造方法，其中所述凹陷系低于約0.01毫米。
37.根據(jù)權(quán)利要求第29項的衍射劑型制造方法，其中所述涂敷包括所述可熱成型物質(zhì)可信賴地與所述核芯粘結(jié)。
38.根據(jù)權(quán)利要求第29或37項的全息照相劑型制造方法，其中所述可熱成型物質(zhì)選自包括明膠、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、變性食品淀粉、蠟類、植物膠及其組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求第38項的全息照相劑型制造方法，其中所述物質(zhì)包括經(jīng)改質(zhì)纖維素、增塑劑及著色劑的固體。
40.根據(jù)權(quán)利要求第38項的全息照相劑型制造方法，其中所述涂敷產(chǎn)生一薄層，占所述劑型重量的0.25％至7.25％的范圍內(nèi)。
41.根據(jù)權(quán)利要求第29項的全息照相劑型制造方法，其中所述層板提供包括連續(xù)前進的半可撓性材料的皮帶，在其至少一個表面上含有所述圖樣，配合所述涂敷劑型的輸送。
42.根據(jù)權(quán)利要求第41項的全息照相劑型制造方法，其中所述半可撓性材料選自包括薄片金屬，橡膠，薄片金屬及與所述第一個表面相反的一層回彈性背親材料的積層物，及橡膠與金屬復(fù)合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求第42項的全息照相劑型制造方法，其中所述薄片金屬為鎳復(fù)合物，具有1密耳至5密耳厚度，且所述全息照相衍射圖樣在所述第一個表面上電成形。
44.根據(jù)權(quán)利要求第29至41項的全息照相劑型制造方法，其中所述輸送亦對準所述涂敷的核芯。
45.根據(jù)權(quán)利要求第41或43項的全息照相劑型制造方法，其中在所述壓制期間面向所述板的涂敷核芯，是非平面狀，且所述皮帶的撓性足以允許所述皮帶順應(yīng)想要進行所述壓制的非平面狀涂敷。
46.根據(jù)權(quán)利要求第41項的全息照相劑型制造方法，其中所述運送包括與所述皮帶的一部分，以平行、緊密間隔的關(guān)系，輸送所述涂敷核芯的線性陣列，及配合所述輸送，移動所述皮帶。
47.根據(jù)權(quán)利要求第46項的全息照相劑型制造方法，其中所述加熱為在所述壓制期間，所述皮帶的快速、定位的加熱。
48.根據(jù)權(quán)利要求第47項的全息照相劑型制造方法，其中所述加熱提升所述皮帶上衍射圖樣的溫度至90-150℃范圍內(nèi)的溫度。
49.根據(jù)權(quán)利要求第47項的全息照相劑型制造方法，其中所述壓制包括所述經(jīng)加熱皮帶的短暫撓曲，放置所述衍射圖樣于所述涂敷中，以造成所述衍射圖樣復(fù)制于所述涂敷中。
50.根據(jù)權(quán)利要求第29與47項的全息照相劑型制造方法，其中所述壓制發(fā)生約0.3至3.0秒。
51.根據(jù)權(quán)利要求第46項的全息照相劑型制造方法，其中所述冷卻為快速、定位的冷卻，其在所述壓制已于所述涂敷中形成所述衍射圖樣后立即開始。
52.根據(jù)權(quán)利要求第51項的全息照相劑型制造方法，其中所述脫模包括在所述冷卻已開始之后，當其持續(xù)配合移動時，恢復(fù)所述涂敷被涂敷時與所述皮帶間的相互間隔關(guān)系。
53.一種在具有核芯的可攝食劑型上連續(xù)產(chǎn)生全息圖的裝置，所述核芯可含有藥物活性物質(zhì)，且其已被涂敷可熱成型薄層，所述裝置包含輸送機，其在第一個方向上攜帶涂敷的核芯，層板，在其面向所述輸送機上涂敷核芯的一個表面上含有全息衍射圖樣，所述層板可沿著與所述輸送機的運送配合的第一個方向上移動，且其中所述一個板面與所述涂敷的核芯有間隔，加熱器，用以迅速提升其中一個層板的溫度，且所述涂敷達到其中所述涂敷可形成的程度，于所述加熱后，用以將所述一個表面壓入所述涂層中，以在所述涂敷上復(fù)制所述衍射圖樣的裝置。冷卻器，迅速降低所述涂敷的溫度，以使所述涂敷中的衍射圖樣穩(wěn)定化，及使所述一個表面與所述涂敷分離的裝置。
54.根據(jù)權(quán)利要求第53項的裝置，其中所述層板包括半可撓性材料的連續(xù)皮帶，其中所述一個表面面向外。
55.根據(jù)權(quán)利要求第54項的裝置，其中所述衍射圖樣在所述一個表面的至少部分上形成。
56.根據(jù)權(quán)利要求第54項的裝置，其中所述輸送機包含用以保持所述涂敷的核芯在預(yù)先選擇的陣列中的裝置，且所述衍射圖樣在所述皮帶的凸起或凹陷部分上形成，在所述壓制期間，其與所述涂敷的核芯對準。
57.根據(jù)權(quán)利要求第54項的裝置，其中所述皮帶由一種材料形成，此材料選自包括薄片金屬，橡膠，薄片金屬與回彈性材料的背親層，或其混合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求第54項的裝置，其中所述分離裝置包含至少一個導(dǎo)引構(gòu)件，被定位以引導(dǎo)所述皮帶與所述輸送機中至少一個，與另一個分離，以幫助脫模。
59.根據(jù)權(quán)利要求第53項的裝置，其中所述加熱器包括朝向位于所述皮帶上的所述壓制裝置之前，與面向所述皮帶的薄層之前的輻射電磁能源。
60.根據(jù)權(quán)利要求第53項的裝置，其中所述冷卻器包括在所述壓制之后，被導(dǎo)引至所述皮帶上的冷凍流體的噴射。
61.根據(jù)權(quán)利要求第53項的裝置，其中所述壓制裝置包括皮帶導(dǎo)引器，在通過所述加熱器之后，其會使所述皮帶的一部分偏轉(zhuǎn)至所述薄層中。
62.根據(jù)權(quán)利要求第53項的裝置，其中所述壓制裝置包括促動器，位于所述加熱器之后，以往復(fù)移動而與所述第一個表面相對的皮帶接觸及離開所述皮帶，以印刷所述衍射圖樣于所述涂敷中。
全文摘要
一種可食性產(chǎn)品,比如單位劑型的藥物活性物質(zhì),其包含一層可接受與保持高分辨率微浮凸的物質(zhì)的層,所述微浮凸可輸送信息。所述微浮凸為可熱成型,優(yōu)選由HPMC及/或HPC加上增塑劑與著色劑的水溶液構(gòu)成。可使用其他添加劑,比如強化劑、表面活性劑及粘連劑,依應(yīng)用而定。所述物質(zhì)經(jīng)選擇且經(jīng)調(diào)配比例,以控制經(jīng)由所述浮凸所產(chǎn)生的視覺影像或效果的顏色上的褪色或變化,以顯示曝露至無法令人接受程度的熱或濕度,所述劑型可為含浮凸層本身與其中所帶有的藥劑。在一優(yōu)選形式中,所述層是外部涂敷,覆蓋在含有藥物活性物質(zhì)的核芯上。涂層片劑經(jīng)設(shè)計以抵抗對粘作用。為制造此種劑型,將已涂敷的核芯與可撓性模具或轉(zhuǎn)印板一起輸送,所述模具或板可熱復(fù)制微浮凸于所述劑型的外層上,接著冷卻及自涂敷上移除轉(zhuǎn)印板。
文檔編號A61K9/62GK1368890SQ00811330
公開日2002年9月11日 申請日期2000年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月5日
發(fā)明者E·貝格萊特 申請人:美商戴冕勛食品公司