專利名稱：用于降低身體運(yùn)動(dòng)期間耗氧量的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些化合物、特別是活性藥物成分在制備在身體運(yùn)動(dòng)期間具有氧節(jié)省作用的產(chǎn)品中的應(yīng)用，本發(fā)明還涉及具有這種作用的新制劑。
已知肌糖原依賴于飲食，僅有某些飲食組分才適合于它的合成，并且有效的程度也不同。作為其功效的先決條件，必要的是在它們的代謝轉(zhuǎn)化期間能生成葡萄糖或能生成葡萄糖的代謝產(chǎn)物。功效事實(shí)上受到碳水化合物和蛋白質(zhì)的限制，因此進(jìn)一步必要的先決條件是它們迅速分解為它們的元素級(jí)組分，在此期間，釋放葡萄糖和能生成葡萄糖的氨基酸，能夠?qū)√窃暮铣删哂杏幸嫘Ч?br> 除了糖原以外，脂肪也可為肌肉所利用，并且能夠單獨(dú)或者與糖原一起被利用。不過(guò)，糖原和脂肪的不同之處在于，糖原與脂肪形成對(duì)比的是它不要求氧參與能量產(chǎn)生，因?yàn)閺奶窃善咸烟鞘且环N厭氧的代謝程序，在此期間從脂肪中釋放的脂肪酸經(jīng)歷需氧的利用。
在身體運(yùn)動(dòng)期間的運(yùn)動(dòng)能力、尤其是持續(xù)運(yùn)動(dòng)受到個(gè)體攝氧能力和最大個(gè)體心率的限制。不過(guò)，僅有一部分?jǐn)z氧量被用于機(jī)械運(yùn)動(dòng)，而大部分起到產(chǎn)熱的作用。機(jī)械運(yùn)動(dòng)的效率可以在寬泛的限度內(nèi)變化，不過(guò)平均僅為約20％。
減少相同機(jī)械活動(dòng)對(duì)氧的需求的活性成分增加運(yùn)動(dòng)能力。在這種意義上，貯存在肌肉中的糖原的分解有可能以天然方式增加運(yùn)動(dòng)能力。分解發(fā)生之后，在靜止期間重新生成糖原，只要消耗適合的營(yíng)養(yǎng)物即可，例如易消化的碳水化合物或幼小動(dòng)物和魚的肉。另一方面，在身體運(yùn)動(dòng)期間或之前不久所給予的營(yíng)養(yǎng)物對(duì)耗氧量沒(méi)有作用或者具有相反作用，因?yàn)樗鼈冊(cè)黾酉嗤\(yùn)動(dòng)對(duì)氧的需求。這些相互作用可歸因于由消化、吸收和代謝所導(dǎo)致的額外的需氧量。
除了這些已知的關(guān)聯(lián)以外，還已驚人地發(fā)現(xiàn)，由機(jī)械運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的耗氧量也受到大氣壓變化的影響。在這一點(diǎn)上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，壓力平均下降1毫巴，需氧量增加約4％，這意味著在低壓地區(qū)的影響下，運(yùn)動(dòng)能力可能明顯減少。已知關(guān)于這種作用尚無(wú)解釋。不過(guò)，假定血液中二氧化碳含量的變化可能引起需氧量的變化，因?yàn)橐阎?dāng)大氣壓下降時(shí)，肺泡二氧化碳濃度上升。
表1a顯示在1999年2月13日至3月6日期間，在標(biāo)準(zhǔn)條件下利用身體條件良好的男性受驗(yàn)者所得到的結(jié)果。要求受驗(yàn)者每天早晨在空腹?fàn)顟B(tài)下連續(xù)(不間斷)進(jìn)行100W、125W和150W的機(jī)械功率輸出，每項(xiàng)持續(xù)10分鐘(每次試驗(yàn)總的持續(xù)時(shí)間為30分鐘)。試驗(yàn)使用Ergo Fit(Pirmasens，Germany)的自行車測(cè)力計(jì)，借助渦流閘，在每種情況下將所需運(yùn)動(dòng)控制在每分鐘踏板轉(zhuǎn)60圈(受Seiko，Japan的節(jié)拍器控制)。心率的連續(xù)測(cè)量使用Polar Electro(Kempele，F(xiàn)inland)的心率計(jì)算機(jī)；用Altitude Instrumentation(Paris，F(xiàn)rance)的電子氣壓記錄器測(cè)量大氣壓，分辨率為0.1毫巴；用電子溫度濕度計(jì)測(cè)量溫度和相對(duì)濕度。從心率變化計(jì)算由機(jī)械活動(dòng)所誘導(dǎo)的產(chǎn)熱量。另一種可能性是在由出汗(試驗(yàn)是在封閉的房間內(nèi)進(jìn)行的)或體重減少(1g水＝2.26kJ)所導(dǎo)致的濕度增加的基礎(chǔ)上測(cè)定之。在試驗(yàn)的三周持續(xù)時(shí)間內(nèi)，受驗(yàn)者接受高碳水化合物飲食，主要由糊狀物以及幼小動(dòng)物(小牛、小雞、魚)的肉組成，目的是確保蛋白質(zhì)的充分供應(yīng)。表1a關(guān)于“平均心率”的數(shù)值在每種情況下都是試驗(yàn)的30分鐘持續(xù)時(shí)間內(nèi)的平均值；關(guān)于耗氧量的相對(duì)值是以已知方式確定在心率的基礎(chǔ)上的，表1a所示相對(duì)值是基于第一天(＝100％)的耗氧量的；表1a中“產(chǎn)熱量”一欄所列數(shù)值給出產(chǎn)熱量的偏差百分比，這是確定在出汗的基礎(chǔ)上、從全部試驗(yàn)的平均值得到的。
大氣壓變化對(duì)由身體運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的耗氧量的作用
*來(lái)自全部實(shí)驗(yàn)平均值的偏差已知通過(guò)測(cè)量心率，作為機(jī)械運(yùn)動(dòng)的函數(shù)，可以測(cè)定攝氧量。這種測(cè)力方法是基于通過(guò)心臟的搏動(dòng)確定氧轉(zhuǎn)運(yùn)體積的。由于心搏量本質(zhì)上是恒定的，與機(jī)械運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度無(wú)關(guān)，由運(yùn)動(dòng)增加所導(dǎo)致的需氧量增加進(jìn)而導(dǎo)致心率增加，通過(guò)測(cè)定由運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的額外脈搏，可以確定氧的轉(zhuǎn)運(yùn)量。在世界各地的生理學(xué)研究學(xué)會(huì)和健身俱樂(lè)部中都使用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的3-級(jí)測(cè)力計(jì)。
運(yùn)動(dòng)中的肌肉利用糖原和脂肪酸一起獲得能量。肌糖原被厭氧分解。脂肪酸的分解取決于分子氧。如果糖原儲(chǔ)備被耗盡，并且僅剩脂肪可用，那么需氧量增加，因而心率也增加。在恒定的運(yùn)動(dòng)下，如果存在肌糖原，那么在機(jī)械運(yùn)動(dòng)開始后心率僅略微增加，并且保持在低水平下，只要糖原是可利用的即可。被耗盡后，重新增加至較高水平，這歸因于脂肪的排他性利用。心臟搏動(dòng)的氧轉(zhuǎn)運(yùn)體積因此可以這樣測(cè)定，如果為供應(yīng)能量而對(duì)肌糖原的利用在試驗(yàn)期間由于肌糖原在參與機(jī)械運(yùn)動(dòng)的肌肉的身體運(yùn)動(dòng)測(cè)定方法之前直接完全分解或者由于它的節(jié)省氧的反應(yīng)被有效劑量抗糖尿病活性劑給藥阻滯而被切斷了，這有利于脂肪的排他性利用，那么通過(guò)機(jī)械運(yùn)動(dòng)(例如各自至少5分鐘)確定兩種不同身體運(yùn)動(dòng)下的脈搏次數(shù)，不過(guò)二者各自是保持恒定的。試驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)每次心臟搏動(dòng)的氧轉(zhuǎn)運(yùn)體積基于標(biāo)準(zhǔn)壓力為36ml氧。然后可以從機(jī)械運(yùn)動(dòng)差異和相應(yīng)的脈搏次數(shù)差異計(jì)算氧轉(zhuǎn)運(yùn)體積，出于本發(fā)明的目的，在假定攝氧量的五分之一用于機(jī)械運(yùn)動(dòng)、其余用于產(chǎn)熱的基礎(chǔ)上，效率為20％。利用1千卡的代謝需氧量為200ml。
從表1a可明顯看出，當(dāng)壓力下降時(shí)，耗氧量明顯上升，并且隨著低壓的持續(xù)而保持在高水平上。在耗氧量與涉及天氣的相對(duì)濕度之間發(fā)現(xiàn)沒(méi)有相互關(guān)系。另一方面，由產(chǎn)熱所導(dǎo)致的出汗(相應(yīng)的封閉房間濕度增加可以發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn))顯示變化基本上與耗氧量平行，也就是說(shuō)當(dāng)壓力下降時(shí)它同樣上升?？梢韵胂?，大氣壓對(duì)產(chǎn)熱量的作用是由溫度調(diào)節(jié)系統(tǒng)所導(dǎo)致的，因?yàn)閴毫ο陆翟谡Ｇ闆r下伴隨溫度下降。血液二氧化碳的突然上升可以通過(guò)等長(zhǎng)收縮增加肌肉張力，這種反應(yīng)也發(fā)生在體溫下降時(shí)。
由機(jī)械運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的、基本上平行的脈搏次數(shù)、產(chǎn)熱量和需氧量變化也得到匯集在表1b中的結(jié)果的證明，這些結(jié)果是利用相似試驗(yàn)獲得的，受驗(yàn)者相同(靜止脈搏率為50min-1)，封閉房間約20m3，試驗(yàn)周期為41分鐘，每種情況下的機(jī)械運(yùn)動(dòng)恒定。計(jì)算是基于下列關(guān)系的1g水＝2.26kJ，20kJ＝1l氧(大氣壓)。
表1b心臟功能、需氧量和產(chǎn)熱量之間的關(guān)系
*200W和125W功率輸出下的數(shù)值比例已經(jīng)公開了大量這樣的產(chǎn)品，它們首先含有能量供應(yīng)組分，其次含有其代謝所必需的維生素，并且試圖確保最佳能量攝取、維持合成代謝或者對(duì)抗維生素缺乏。另外，還已知各種這樣的藥物產(chǎn)品，除了活性藥物成分以外，還可以含有維生素與碳水化合物、蛋白質(zhì)或乙醇。不過(guò)，以前公開的產(chǎn)品通常既沒(méi)有針對(duì)于、也沒(méi)有成功地減少耗氧量。
例如，US-A 5,292,538描述了一種果糖/葡萄糖/蛋白質(zhì)混合物，除了葡萄糖聚合物、果糖、部分水解的蛋白質(zhì)和酌情的脂質(zhì)來(lái)源以外，還含有鎂配合物和維生素，例如維生素A、B1、B2、B5、B6、B12、C、D、E、葉酸、煙酰銨和生物素，該混合物試圖提高耐久性和合成代謝。
WO-A 90/02489公開了一種供應(yīng)能量的飲食產(chǎn)品，通過(guò)結(jié)合快糖和慢糖，使立即的與持續(xù)的能量分布成為可能，并且包覆有含有維生素B1和/或B2的巧克力涂層。
FR-A 2,704,392公開了一種用于提高體力與腦力運(yùn)動(dòng)能力的可吸收的補(bǔ)充食品，含有鎂和維生素C與B1以及一種載體，該載體優(yōu)選地可以由纖維素、葡萄糖、硬脂酸鎂和胡蘿卜粉組成。這種情況的試圖是利用這樣一個(gè)事實(shí)，維生素C增加肌肉的運(yùn)動(dòng)能力，另一方面，鎂和維生素B1是糖與脂肪的酶分解所需的。另外，據(jù)說(shuō)鎂的存在能減少耗氧量。
EP-A 0,087,068公開了一種營(yíng)養(yǎng)添加劑，含有硒、半胱氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸和酌情的其他成分，例如果糖、維生素B1、維生素C和鈣鹽，據(jù)說(shuō)適合于代替因過(guò)度酒精消耗而耗盡的必需營(yíng)養(yǎng)成分。
US-A 5,039,668描述了一種用于治療維生素缺乏并且作為咳嗽抑制劑的組合物，除了液體蜂蜜、組氨酸、賴氨酸、色氨酸和鈣或鐵鹽以外，還含有維生素，例如維生素B12與葉酸或維生素B1、B6和B12，和煙酸。
EP-A 0,482,715提出了一種基于不含蛋白質(zhì)的碳水化合物和植物脂肪以及必需氨基酸的組合物，試圖提供營(yíng)養(yǎng)物的平衡供應(yīng)，具有免疫刺激作用，而且——由于必需氨基酸的特定比例——試圖使NNU(凈氮利用)值更高成為可能。所提出的組合物——除了氨基酸異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸和纈氨酸以外——含有碳水化合物，選自蔗糖、麥芽糖和山梨糖醇；極不飽和植物脂肪，選自紅花油、向日葵油和玉米油；和維生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、K、生物素、葉酸、α-生育酚、煙酰胺和泛酸。
JP-A 07/330583公開了一種液體制劑，適合作為外科手術(shù)或灼傷患者的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物，除了氨基酸以外，還可以優(yōu)選地含有無(wú)機(jī)鹽、糊精、大豆油和維生素A、B1、B2、B6、B12、C、D、E、K、葉酸和生物素。
JP-A 05/124974提供了一種基于靈芝的制劑，試圖促進(jìn)貯存在肝內(nèi)的糖原的分解。它例如可以制成飲料的形式，除了真菌提取物以外，還可以含有麥芽糖、寡糖、葉酸、維生素C、維生素B12和鐵。
JP-A 02/078624公開了竹芽纖維提取物用于治療風(fēng)濕病的用途，描述了一種制劑，除了該提取物以外，還含有乙醇、維生素B1和維生素L
JP-A 02/078625描述了輪葉沙參(Adenophora triphylla)提取物以及維生素B1用于治療花粉病的用途，公開了乙醇制劑。
JP-A 52/143255提供了一種用于掩蔽藥物物質(zhì)味道的藥物飲料，除了藥物物質(zhì)以外，例如大蒜、人參、老鸛草、維生素A、B1、B2等，還含有通過(guò)表層發(fā)酵所得到的啤酒，酒精含量為0.2至3重量％。
此外，WO-A 98/08521公開了這樣的產(chǎn)物，含有(a)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第一組分，和(b)有效量的硫胺、藥學(xué)上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第二組分，其條件是如果D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經(jīng)由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的氨基酸或這樣一種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽用做第一組分，那么該第二組分是硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽。所公開的產(chǎn)品減少身體運(yùn)動(dòng)期間的需氧量，它們的作用是基于它們對(duì)由糖原儲(chǔ)備分解所導(dǎo)致的耗氧量增加的對(duì)抗作用的。
現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，具有含氮雜環(huán)、并且環(huán)中至少一個(gè)氮原子具有甲基取代基的藥物以及咪達(dá)唑侖能減少由機(jī)械運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的耗氧量，而且它們能夠?qū)固貏e是由低大氣壓或壓力下降所導(dǎo)致的耗氧量增加。它們因此適合于明顯提高機(jī)械運(yùn)動(dòng)的效率，由此能夠顯著減少相同機(jī)械運(yùn)動(dòng)的需氧量。由于需氧量增加導(dǎo)致心率增加和出汗增加(這是由產(chǎn)熱量增加所導(dǎo)致的)，因此所述藥物還能夠同時(shí)降低心率和出汗或產(chǎn)熱量。
已知人的大多數(shù)攝氧量用于產(chǎn)熱，目的是維持體溫。假定靜止期的產(chǎn)熱量根據(jù)環(huán)境溫度變化而變化，系數(shù)一般大約為4，而在恒定的環(huán)境溫度下經(jīng)過(guò)身體劇烈運(yùn)動(dòng)，結(jié)果系數(shù)可以上升至大約10。
按照本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的作用原因是未知的。不過(guò)，似乎至少在部分程度上可歸因于這樣的事實(shí)，產(chǎn)熱所消耗的氧越少，一方面可供身體運(yùn)動(dòng)所利用的氧比例越高，另一方面，另外減少了出汗。因此可以假定，該化合物可能減少或防止二氧化碳對(duì)產(chǎn)熱量的作用。
本發(fā)明因此涉及選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥學(xué)活性成分在制備用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間的耗氧量的產(chǎn)品中的應(yīng)用。由于心率、需氧量與產(chǎn)熱量(或出汗)之間的所述聯(lián)系，這些活性成分和產(chǎn)品不僅適合于減少由身體運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的需氧量增加，而且適合于減少由身體運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的心率增加和減少由身體運(yùn)動(dòng)所誘導(dǎo)的產(chǎn)熱量(或出汗)增加。
按照本發(fā)明可以使用的產(chǎn)品的給藥適合于需氧量限制身體運(yùn)動(dòng)能力的所有情況，尤其是攝氧能力因下列因素而減少的情況心血管系統(tǒng)與肺的病理改變、老年人、食物攝取后與高原身體活動(dòng)、由需氧量受天氣影響而增加所導(dǎo)致的疲勞、和用于防止藥物對(duì)需氧量的不良副作用，特別是安定藥、安眠藥、抗抑郁藥和神經(jīng)安定藥。它們適合于預(yù)防性或治療性用途，根據(jù)給藥劑型應(yīng)當(dāng)優(yōu)選地在所需作用發(fā)生之前至少約半小時(shí)服用。
適合本發(fā)明的活性藥物成分例如可以是生物堿或生物堿類似物。不過(guò)，化合物是否具有生物堿樣結(jié)構(gòu)，物質(zhì)是否是合成的或天然存在的，或者它們是否已知用于另一種醫(yī)療適應(yīng)癥，原則上對(duì)根據(jù)本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的作用都沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。相反，關(guān)鍵是除了咪達(dá)唑侖以外，它們具有驚人地相同有效性，而且另一方面，它們都具有N雜環(huán)，并且在環(huán)氮原子上具有至少一個(gè)甲基。
而且，根據(jù)本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的作用與已知治療作用無(wú)關(guān)，并且不限于具有特定醫(yī)療適應(yīng)癥的化合物。這是因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)咳藥、例如雙氫可待因、諾司卡品、可待因和右美沙芬，止痛藥、例如嗎啡和雙氫可待因，麻醉藥、例如可卡因，安眠藥、例如咪達(dá)唑侖和氟硝西泮，抗組胺藥、例如賽庚啶、氯馬斯汀和甲亢平，安定藥、例如地西泮，抗抑郁藥、例如二苯西平和氯噻平，神經(jīng)安定藥、例如硫利達(dá)嗪，鎮(zhèn)靜藥、例如佐匹克隆等，都是適合的。而且，適合于本發(fā)明的化合物通常在非常少的用量下是有效的；例如，在已知活性藥物成分的情況下，足夠的劑量經(jīng)常低于以前已知的醫(yī)療適應(yīng)癥100倍。
另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，如果不具有甲基取代的環(huán)氮原子，那么具有同一已知醫(yī)療適應(yīng)癥和/或相似結(jié)構(gòu)的活性成分顯示沒(méi)有節(jié)省氧的作用或者甚至具有拮抗活性。例如，多西拉敏、奧沙西泮、甲氨二氮、溴西泮、硝西泮、米帕明、曲米帕明、阿米替林、奧匹哌醇、氯米帕明、氯普噻噸、勞拉西泮或氟哌噻噸給藥后的需氧量沒(méi)有減少，甚至偶爾增加。特別是在安定藥、抗抑郁藥和神經(jīng)安定藥中已經(jīng)觀察到后者現(xiàn)象，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，由它們給藥所導(dǎo)致的需氧量增加可以通過(guò)適合于本發(fā)明的化合物的額外給藥加以防止。
適合于本發(fā)明的藥學(xué)活性成分可以使用其本身或它們的藥學(xué)上可接受的鹽。它們可以是單環(huán)化合物，或者優(yōu)選地具有多環(huán)結(jié)構(gòu)，帶有橋連環(huán)和/或稠合環(huán)。適合的活性成分特別可以在環(huán)中具有N-甲基取代的胺或酰胺基。帶有N-甲基的N雜環(huán)可以是飽和、部分不飽和或芳族環(huán)，具有飽和或部分不飽和的、非芳族N-甲基取代的N雜環(huán)的活性成分通常是優(yōu)選的。
適合于本發(fā)明的活性成分特別可以提到的是-具有N-甲基取代的哌啶環(huán)的化合物，該環(huán)可以是飽和的或部分不飽和的(例如N-甲基哌啶衍生物賽庚啶、硫利達(dá)嗪和佐匹克隆)和/或可以是2-甲基-2-氮雜雙環(huán)并[3.3.1]壬烷結(jié)構(gòu)的一部分(尤其是N-甲基嗎啡喃衍生物，例如雙氫可待因、可待因、嗎啡、蒂巴因和右美沙芬)或2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的一部分(例如諾司卡品)；-具有N-甲基取代的二氮雜環(huán)的化合物，特別是N-甲基苯并二氮雜，例如地西泮、氟硝西泮、二苯西平和氯巴占；-具有N-甲基取代的哌嗪環(huán)的化合物，例如氯噻平；-具有N-甲基取代的吡咯烷環(huán)的化合物，例如氯馬斯??；-具有N-甲基取代的咪唑環(huán)的化合物，例如甲亢平，和N-甲基嘌呤衍生物，例如咖啡因；-具有N-甲基取代的嘧啶環(huán)的化合物，例如咖啡因。
按照本發(fā)明特別優(yōu)選使用的活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達(dá)唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達(dá)嗪、佐匹克隆、甲亢平、可待因和咖啡因。
利用常規(guī)的賦形劑，藥物產(chǎn)品可以按照已知或本質(zhì)上已知的方法制備。所有常規(guī)的給藥模式和方式原則上都是適合的，但是應(yīng)當(dāng)注意，商業(yè)上可得到的產(chǎn)品多數(shù)對(duì)本發(fā)明的用途來(lái)說(shuō)劑量過(guò)高。
如果需要的話，藥學(xué)活性成分或它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以以水溶液或懸液的形式給藥。不過(guò)，優(yōu)選的產(chǎn)品含有膠凝劑，適合的膠凝劑是可膠凝的聚合碳水化合物，例如瓊脂或果膠或可膠凝的蛋白質(zhì)，特別是明膠。這是因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常可能的是使用諸如明膠等膠凝劑來(lái)減少劑量，并且活性成分的活性更少受到其親水性或親脂性的影響，然而一般可能地和優(yōu)選地是在沒(méi)有膠凝劑的存在下使用親脂性活性成分。
含有膠凝劑的產(chǎn)品可以按照本身已知的方法加以制備，例如通過(guò)將活性成分或其鹽的水溶液或混懸液與膠凝劑混合，使其膠凝，或者加工活性成分或其鹽的溶液或混懸液，其中含有膠凝劑，噴霧得到微球(beadlet)，優(yōu)選為明膠珠粒。適合于制備微球的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如參照維生素A明膠微球的制備。如果需要的話，可以將微球本身給藥，或者按照本身已知的方法進(jìn)一步加工得到適合的給藥劑型。
除了藥學(xué)活性成分和可選的膠凝劑以外，產(chǎn)品還可以優(yōu)選地含有WO-A 98/08521所公開的組分組合，它們對(duì)抗由糖原儲(chǔ)備分解所導(dǎo)致的耗氧量增加。以這種方式有可能在每種情況下都實(shí)現(xiàn)最佳的節(jié)省氧的作用，而與耗氧量增加是否是由糖原儲(chǔ)備分解、低大氣壓或藥物所導(dǎo)致的無(wú)關(guān)。
本發(fā)明因此同樣涉及用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間耗氧量的產(chǎn)品，包含(a)有效量的選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥學(xué)活性成分作為第一組分，(b)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺(glucogenic amine)、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，和(c)有效量的硫胺、藥學(xué)上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若該第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經(jīng)由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的氨基酸或這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽，則該第三組分是硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽。
術(shù)語(yǔ)“二肽”出于本發(fā)明的目的包含能生成葡萄糖的或者能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸的二肽，特別是兩個(gè)同一氨基酸的二肽，例如H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH和H-Glu-Glu-OH。術(shù)語(yǔ)“能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸”出于本發(fā)明的目的特別是適于核酸合成的氨基酸。
按照優(yōu)選的方面，產(chǎn)品可以含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，并且可以是用膠凝劑膠凝的。如果第二組分是D-葡萄糖或D-麥芽糖，那么優(yōu)選使用的膠凝劑是可膠凝的聚合碳水化合物，特別是瓊脂或果膠，如果第二組分是能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽，那么優(yōu)選使用的膠凝劑是可膠凝的蛋白質(zhì)，特別是明膠。含有明膠的產(chǎn)品是特別優(yōu)選的。
產(chǎn)品還可以優(yōu)選地含有吡哆辛(維生素B6)或藥學(xué)上可接受的吡哆辛鹽(例如鹽酸吡哆辛)，抗壞血酸(維生素C)或藥學(xué)上可接受的抗壞血酸鹽、例如抗壞血酸鈉，和/或生物素(維生素H)。
按照第一種實(shí)施方式，組合產(chǎn)品可以優(yōu)選地含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，含有硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進(jìn)一步含有膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。還有可能采用水果或水果產(chǎn)品代替純的D-葡萄糖。其他可以用作第二組分的物質(zhì)實(shí)例是能生成葡萄糖的氨基酸例如有L-丙氨酸、L-絲氨酸、L-半胱氨酸、L-胱氨酸、L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸、L-鳥氨酸、L-蘇氨酸、L-纈氨酸、L-異亮氨酸、L-脯氨酸、L-羥脯氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-甲硫氨酸和L-組氨酸，能夠轉(zhuǎn)化為乙醛酸鹽的有氨基酸例如有甘氨酸、L-絲氨酸和L-谷氨酸，能生成葡萄糖或能夠轉(zhuǎn)化為乙醛酸鹽的氨基酸的二肽例如有H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH和H-Tyr-Tyr-OH，能生成葡萄糖或能夠被轉(zhuǎn)化為乙醛酸鹽的氨基酸的藥學(xué)上可接受的有鹽例如有L-谷氨酸一鈉和L-天冬氨酸一鈉，和能生成葡萄糖的胺例如有L-谷氨酰胺和L-天冬酰胺。若使用L-天冬氨酸、L-天冬氨酸鹽、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸和/或L-色氨酸作為第二組分，使用硫胺作為第三組分，則產(chǎn)物可以優(yōu)選地另外含有維生素C、維生素B12，如果需要的話，還進(jìn)一步含有明膠和/或維生素B6(吡哆辛)。通常優(yōu)選的是使用甘氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酸(或L-谷氨酸鹽)和/或其二肽，它們可以優(yōu)選地與葉酸、維生素B12和/或明膠一起使用。
按照另一種實(shí)施方式，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以含有乙醇作為第二組分，含有硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，含有生物素作為其他組分，或者按照另一種可選實(shí)施方式，含有乙醇作為第二組分，或者含有葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。在這兩種情況下，可能的和優(yōu)選的是該產(chǎn)物是以水溶液的形式。
按照特別優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以含有選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥學(xué)活性成分，例如咖啡因，含有選自H-Gly-Gly-OH、H-Ser-Ser-OH、H-Glu-Glu-OH、甘氨酸、絲氨酸和谷氨酸(或谷氨酸鹽)的化合物，另外含有葉酸、氰鈷胺和明膠。這樣的組合產(chǎn)品也適合于對(duì)抗由蔗糖、具有抗糖尿病活性的磺酰脲衍生物、胰島素、糖皮質(zhì)激素等給藥所導(dǎo)致的需氧量增加，這明顯可歸因于厭氧肌肉ATP合成的刺激作用。
關(guān)于該組合產(chǎn)品的適量第二、第三和任意其他組分進(jìn)一步與維生素的組合，可以參照WO-A 98/08521。
按照本發(fā)明可以使用的N-甲基N雜環(huán)通常在低至約1-5mg或以下的劑量下是有效的，即使它們不與膠凝劑結(jié)合也是如此，而在咖啡因的情況下，優(yōu)選給藥的劑量為約10-100mg，特別是約25-57mg。不過(guò)，如果N-甲基N雜環(huán)是與膠凝劑結(jié)合給藥的，例如明膠，那么在咖啡因的情況下劑量可以減少至約1-5mg，在其他N-甲基N雜環(huán)的情況下劑量通常減少至約0.1-1.0mg或以下。
正如上文已經(jīng)提到的，根據(jù)本發(fā)明所得產(chǎn)品可以按照本身已知的方法制成常規(guī)的液體、固體或半固體劑型，例如水溶液或懸液(例如可飲用的溶液)、泡騰粉劑、顆粒劑或片劑、微粒劑等，如果需要的話，含有常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，例如碳酸氫鈉、檸檬酸、甘露糖醇、滑石、玉米淀粉、甘油單硬脂酸酯、食用色素、較味劑等。如果需要的話，藥學(xué)活性成分、維生素和能量供應(yīng)物質(zhì)還可以單獨(dú)給藥，因?yàn)楦鹘M分是分開還是與組合產(chǎn)品一起服用對(duì)節(jié)省氧和增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)的作用來(lái)說(shuō)不是關(guān)鍵。
由于WO-A 98/08521所公開的藥學(xué)活性成分和組合都是迅速起效的，按照本發(fā)明可以使用的產(chǎn)品可以在身體運(yùn)動(dòng)之前或期間服用，目的是實(shí)現(xiàn)需氧量的減少和生力效果。本發(fā)明因此提供用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間耗氧量的方法，通過(guò)將根據(jù)本發(fā)明所得產(chǎn)品在身體運(yùn)動(dòng)之前和/或期間給藥，在大量活性組分給藥的情況下，后者有可能作為組合產(chǎn)品給藥或者單獨(dú)而同時(shí)給藥。
下列實(shí)施例進(jìn)一步闡述發(fā)明。實(shí)施例所述相對(duì)耗氧量值是用關(guān)于表1所述方法測(cè)量的。
實(shí)施例1在標(biāo)準(zhǔn)化的條件下，身體條件良好的男性受驗(yàn)者進(jìn)行下述一系列試驗(yàn)。除非另有指定，試驗(yàn)均在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行，在一個(gè)或多個(gè)10分鐘試驗(yàn)階段均要求受驗(yàn)者的機(jī)械功率輸出為100W、125W或150W。試驗(yàn)使用Ergo Fit(Kaiserslautern，Germany)的自行車測(cè)力計(jì)，借助渦流閘，在每種情況下將所需運(yùn)動(dòng)控制在每分鐘踏板轉(zhuǎn)60圈(受Seiko，Japan的節(jié)拍器控制)。心率的連續(xù)測(cè)量使用Polar Electro(Kempele，F(xiàn)inland)的心率計(jì)算機(jī)；用Altitude Instrumentation(Paris，F(xiàn)rance)的電子氣壓記錄器測(cè)量大氣壓，分辨率為0.1毫巴；用電子溫度濕度計(jì)測(cè)量溫度和相對(duì)濕度。表中所示“平均心率”在每種情況下是特定試驗(yàn)階段的平均值。在一系列試驗(yàn)期間，受驗(yàn)者接受高碳水化合物飲食，主要由糊劑和幼小動(dòng)物(小牛、小雞、魚)的肉組成，目的是確保蛋白質(zhì)的充分供應(yīng)。每天僅進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)。
a)在第一系列試驗(yàn)中，研究了各種N雜環(huán)的活性，在每種情況下測(cè)定10分鐘試驗(yàn)期間在恒定的125W功率輸出下的平均心率、耗氧量和產(chǎn)熱量。在每種情況下首先進(jìn)行5分鐘準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)后，記錄10分鐘對(duì)照試驗(yàn)期間125W功率輸出下的脈搏，然后將藥學(xué)活性成分的稀水溶液(20ml水)給藥，之后立即進(jìn)行實(shí)際的試驗(yàn)。所用活性成分與劑量及其對(duì)心率、需氧量和產(chǎn)熱量的作用(以全部試驗(yàn)的平均產(chǎn)熱量的偏差表示)匯集在表2中，產(chǎn)熱量是在封閉試驗(yàn)房間內(nèi)的濕度變化的基礎(chǔ)上計(jì)算而來(lái)的。結(jié)果顯示，咪達(dá)唑侖和具有N-甲基取代的N雜環(huán)的化合物即使在低劑量下也引起心率、耗氧量和產(chǎn)熱量的顯著減少，而其他在環(huán)氮原子上沒(méi)有甲基的藥學(xué)活性成分沒(méi)有導(dǎo)致顯著作用，或者甚至引起產(chǎn)熱量增加。
b)在另一系列試驗(yàn)中，研究了活性與非活性物質(zhì)之間的拮抗作用，在每種情況下測(cè)定兩個(gè)10分鐘試驗(yàn)期間在恒定的100W功率輸出下的平均心率、耗氧量和產(chǎn)熱量。在每種情況下首先進(jìn)行5分鐘準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)后，記錄10分鐘對(duì)照試驗(yàn)期間100W功率輸出下的脈搏，然后將第1劑量非活性物質(zhì)(20ml水溶液)給藥，之后立即測(cè)定10分鐘試驗(yàn)期間對(duì)心率、耗氧量和產(chǎn)熱量的作用；暫停5分鐘后，將第2劑量活性物質(zhì)(20ml水溶液)給藥，之后再次立即測(cè)定第二個(gè)10分鐘試驗(yàn)期間的作用。所用物質(zhì)與劑量及其對(duì)心率和需氧量的作用匯集在表3中，其中第2次給藥后的耗氧量變化在每種情況下都涉及第1次給藥后所測(cè)量的耗氧量變化。結(jié)果顯示，第一次給藥在每種情況下都引起心率和耗氧量的顯著增加，第二次給藥引起顯著減少，第二次給藥后的數(shù)值在每種情況下事實(shí)上都低于第一次給藥前的對(duì)照值。關(guān)于產(chǎn)熱量也測(cè)量到相應(yīng)的結(jié)果，其中第1次給藥引起產(chǎn)熱量增加13-55％，第2次給藥引起產(chǎn)熱量減少26-45％。按照本發(fā)明可以使用的活性成分因而適合于防止由藥物所導(dǎo)致的需氧量、心率和產(chǎn)熱量增加。
表2藥學(xué)活性成分在身體運(yùn)動(dòng)期間對(duì)需氧量和產(chǎn)熱量的作用
*來(lái)自全部試驗(yàn)平均值的偏差表3具有與沒(méi)有減少需氧量作用的活性成分之間的拮抗作用
c)在另一系列試驗(yàn)中，研究了另外給藥的蔗糖和WO-A 98/08521所公開的氨基酸/維生素產(chǎn)品的作用，在每種情況下測(cè)定連續(xù)10分鐘時(shí)間期間在恒定的100W功率輸出下的平均心率和耗氧量。在每種情況下首先進(jìn)行5分鐘準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)后，記錄10分鐘對(duì)照試驗(yàn)期間100W功率輸出下的脈搏，然后將活性成分(稀水溶液，第1次給藥)、2.5g蔗糖(第2次給藥)、其他活性成分(稀水溶液，第3次給藥)和含有100mg谷氨酸鈉、0.3mg葉酸、5μg氰鈷胺和10mg明膠的氨基酸/維生素產(chǎn)品給藥(第4次給藥)，4次給藥各自間隔10分鐘，在每次給藥之后立即測(cè)定10分鐘試驗(yàn)期間對(duì)心率和耗氧量的作用。所用活性成分與劑量和四次給藥對(duì)心率和需氧量的作用匯集在表4中，其中耗氧量變化在每種情況下都涉及前次給藥后所測(cè)量的耗氧量變化。結(jié)果顯示，按照本發(fā)明可以使用的藥學(xué)活性成分獨(dú)自不適合于代償由蔗糖給藥所導(dǎo)致的心率和耗氧量增加；減少作用僅發(fā)生在WO-A98/08521所公開的產(chǎn)品給藥之后。
表4藥學(xué)活性成分與氨基酸/維生素產(chǎn)品之間的協(xié)同作用
第二次給藥劑量2.5g蔗糖第四次給藥劑量在10mg明膠中的100mg谷氨酸鈉，0.3mg葉酸和5μg氰鈷胺實(shí)施例2在類似于實(shí)施例1的試驗(yàn)條件下的另一系列試驗(yàn)中，在恒定的125W機(jī)械功率輸出下研究了心率對(duì)大氣壓的依賴性和地西泮的作用。每天僅進(jìn)行一項(xiàng)試驗(yàn)。匯集在表5中的結(jié)果證實(shí)，心率和耗氧量在低壓環(huán)境下增加，地西泮給藥能夠代償大氣壓的這種作用。
表5地西泮預(yù)先給藥或不給藥的心率，為大氣壓的函數(shù)
實(shí)施例3將200重量份Gly-Gly、3重量份葉酸、0.05重量份氰鈷胺、1重量份地西泮和200重量份明膠加熱溶于10000重量份水。將溶液噴霧制得明膠微粒，可以進(jìn)一步加工成藥物劑型。
實(shí)施例4將100重量份酪氨酸、50重量份硫胺、50重量份吡哆辛、100重量份抗壞血酸、0.05重量份氰鈷胺、1重量份右美沙芬和200重量份明膠加熱溶于10000重量份水。將溶液噴霧制得明膠微粒，可以進(jìn)一步加工成藥物劑型。
實(shí)施例5將150mg谷氨酸一鈉、0.3mg葉酸、5μg氰鈷胺、0.1mg可待因和5mg明膠加熱溶于1ml水，與9ml的4％乙醇水溶液混合。10ml溶液相當(dāng)于單一劑量。
實(shí)施例6類似于實(shí)施例1，在30分鐘試驗(yàn)中，在恒定的125W機(jī)械功率輸出下研究抗壞血酸、蔗糖、格列本脲和H-Arg-Asp-OH在獨(dú)自給藥后或者在與咖啡因/氨基酸/維生素組合產(chǎn)品(含有5mg H-Gly-Gly-OH、250μg葉酸、5μg氰鈷胺、1mg咖啡因和1mg明膠，類似于實(shí)施例3制備)一起給藥后對(duì)需氧量和產(chǎn)熱量的作用。結(jié)果匯集在表6中，耗氧量是在預(yù)先測(cè)定的心臟每次收縮耗氧29ml(在標(biāo)準(zhǔn)壓力下)的基礎(chǔ)上從心率計(jì)算而來(lái)的，產(chǎn)熱量是在每g水的汽化熱為2.26kJ的基礎(chǔ)上從水分因出汗損失(根據(jù)封閉試驗(yàn)房間內(nèi)的濕度變化測(cè)定)計(jì)算而來(lái)的。結(jié)果顯示，該組合產(chǎn)品適合于補(bǔ)償由試驗(yàn)物質(zhì)所導(dǎo)致的耗氧量和產(chǎn)熱量增加。
表6身體運(yùn)動(dòng)期間與食物或藥物有關(guān)的需氧量與產(chǎn)熱量增加的防止
*與沒(méi)有試驗(yàn)物質(zhì)的對(duì)照試驗(yàn)相比的變化產(chǎn)品A5mg H-Gly-Gly-OH、250μg葉酸、5μg氰鈷胺、1mg咖啡因和1mg明膠表7活性因與明膠結(jié)合而增加
實(shí)施例7在類似于實(shí)施例1的試驗(yàn)中，利用類似于實(shí)施例3-5制備的明膠產(chǎn)品進(jìn)行表7所示試驗(yàn)。在每種情況下首先進(jìn)行5分鐘準(zhǔn)備運(yùn)動(dòng)后，記錄10分鐘對(duì)照試驗(yàn)期間在100W機(jī)械功率輸出下的脈搏，然后進(jìn)行第1次給藥，之后立即測(cè)量10分鐘試驗(yàn)期間在100W功率輸出下的心率。在第2次給藥的情況下，在第一試驗(yàn)階段之后立即進(jìn)行該次給藥和第二個(gè)10分鐘試驗(yàn)階段。表7結(jié)果顯示，如果與明膠結(jié)合給藥，那么按照本發(fā)明可使用的活性成分的劑量通?？梢悦黠@減少至1mg以下。另外，結(jié)果還顯示，如此低劑量的活性成分能夠代償其他藥物對(duì)耗氧量和心率的增加作用，而與后者是與按照本發(fā)明可使用的活性成分一起給藥還是單獨(dú)給藥無(wú)關(guān)。
權(quán)利要求
1.選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在制備用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間的耗氧量的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
2.選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在制備用于減少由身體運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的心率增加的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
3.選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥物活性成分在制備用于減少由身體運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的產(chǎn)熱量增加的產(chǎn)品中的應(yīng)用。
4.如權(quán)利要求1至3中任何一個(gè)要求保護(hù)的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)活性成分是具有橋連和/或稠合環(huán)的多環(huán)化合物。
5.如權(quán)利要求1至4中任何一個(gè)要求保護(hù)的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)活性成分具有N-甲基取代的哌啶、二氮雜、哌嗪、吡咯烷、咪唑或嘧啶環(huán)或者2-甲基-2-氮雜雙環(huán)并[3.3.1]壬烷或2-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉環(huán)的結(jié)構(gòu)或者是咪達(dá)唑侖。
6.如權(quán)利要求1至5中任何一個(gè)要求保護(hù)的應(yīng)用，其特征在于所述藥學(xué)活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達(dá)唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達(dá)嗪、甲亢平、可待因、咖啡因、雙氫可待因、嗎啡、蒂巴因、諾司卡品、氯巴占、佐匹克隆或其藥學(xué)上可接受的鹽。
7.如權(quán)利要求1至6中任何一個(gè)要求保護(hù)的應(yīng)用，其用于制備水溶液或混懸液或者含有膠凝劑的產(chǎn)品，優(yōu)選明膠珠粒。
8.如權(quán)利要求1至7中任何一個(gè)要求保護(hù)的用于制備一種產(chǎn)品的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)品還另外含有有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，和有效量的硫胺、藥學(xué)上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若所述第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經(jīng)由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的氨基酸或這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽，則所述第三組分是硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽。
9.如權(quán)利要求8要求保護(hù)的用于制備一種產(chǎn)品的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)品還另外含有吡哆辛或藥學(xué)上可接受的吡哆辛鹽、抗壞血酸或藥學(xué)上可接受的抗壞血酸鹽和/或生物素。
10.如權(quán)利要求1至9中任何一個(gè)要求保護(hù)的用于制備一種產(chǎn)品的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)品還另外含有D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，含有硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進(jìn)一步含有膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。
11.如權(quán)利要求10要求保護(hù)的用于制備一種產(chǎn)品的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)品含有甘氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酸和/或其二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，如果需要的話，進(jìn)一步含有葉酸、維生素B12和/或明膠作為其他組分。
12.如任意權(quán)利要求1至8所要求保護(hù)的用途，用于制備產(chǎn)品，該產(chǎn)品另外包含乙醇作為第二組分，包含硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，包含生物素作為其他組分。
13.如權(quán)利要求1至8中任何一個(gè)要求保護(hù)的用于制備一種產(chǎn)品的應(yīng)用，其中所述產(chǎn)品還另外含有乙醇作為第二組分，包含葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。
14.一種用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間耗氧量的產(chǎn)品，其包含(a)有效量的選自咪達(dá)唑侖和含氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥學(xué)活性成分作為第一組分，(b)有效量的D-葡萄糖、D-麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，和(c)有效量的硫胺、藥學(xué)上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分，其條件是若所述第二組分是D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不能經(jīng)由乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的氨基酸或這樣一種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽，則該第三組分是硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽。
15.如權(quán)利要求14要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于該藥學(xué)活性成分是右美沙芬、賽庚啶、氯噻平、地西泮、咪達(dá)唑侖、氟硝西泮、氯馬斯汀、二苯西平、硫利達(dá)嗪、甲亢平、可待因、咖啡因、雙氫可待因、嗎啡、蒂巴因、諾司卡品、氯巴占或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16.如權(quán)利要求14或15要求保護(hù)的產(chǎn)品，它是水溶液或混懸液的形式，或者是含有膠凝劑的產(chǎn)品，優(yōu)選為明膠珠粒的形式。
17.如權(quán)利要求14至16中任何一個(gè)要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于它另外包含吡哆辛或藥學(xué)上可接受的吡哆辛鹽、抗壞血酸或藥學(xué)上可接受的抗壞血酸鹽和/或生物素。
18.如權(quán)利要求14至17中任何一個(gè)要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于它包含D-葡萄糖、D-麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖或能夠經(jīng)由乙醛酸鹽被代謝的氨基酸或者這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，包含硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，如果需要的話，進(jìn)一步包含膠凝劑、維生素C和/或維生素B12作為其他組分。
19.如權(quán)利要求18要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于它包含甘氨酸、L-絲氨酸、L-谷氨酸和/或其二肽或藥學(xué)上可接受的鹽作為第二組分，如果需要的話，進(jìn)一步包含葉酸、維生素B12和/或明膠作為其他組分。
20.如權(quán)利要求14至16中任何一個(gè)要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于它包含乙醇作為第二組分，包含硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽作為第三組分，進(jìn)一步包含生物素作為其他組分。
21.如權(quán)利要求14至16中任何一個(gè)要求保護(hù)的產(chǎn)品，其特征在于它包含乙醇作為第二組分，包含葉酸與氰鈷胺的組合作為第三組分。
全文摘要
本發(fā)明涉及選自咪達(dá)唑侖和氮雜環(huán)的環(huán)上氮原子被甲基取代的化合物的藥學(xué)活性物質(zhì)。這些物質(zhì)用于減少身體運(yùn)動(dòng)期間的耗氧量。它們能夠與有效量的D－葡萄糖、D－麥芽糖、乙醇、能生成葡萄糖的胺、能生成葡萄糖的氨基酸或可被乙醛酸鹽代謝的氨基酸或者這樣一種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽、和有效量的硫胺、藥學(xué)上可接受的硫胺鹽或葉酸與氰鈷胺的組合一起給藥,其條件是若該第二組分是D－葡萄糖、D－麥芽糖、能生成葡萄糖的胺、不可被乙醛酸鹽代謝的能生成葡萄糖的氨基酸或這種氨基酸的二肽或藥學(xué)上可接受的鹽,則該第三組分是硫胺或藥學(xué)上可接受的硫胺鹽。
文檔編號(hào)A61K31/375GK1365279SQ00810920
公開日2002年8月21日 申請(qǐng)日期2000年7月21日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月28日
發(fā)明者奧斯瓦爾德·維斯 申請(qǐng)人:奧斯瓦爾德·維斯