專利名稱：用于形成顆粒的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及形成物質(zhì)顆粒的方法。它還涉及用于形成物質(zhì)顆粒的混合室。
當(dāng)前所應(yīng)用的技術(shù)有幾項(xiàng)與這一現(xiàn)象有關(guān)，其一叫做超臨界溶液的快速膨脹(RESS)，另一項(xiàng)被稱為氣體反溶劑(gas anti-solvent)沉淀(GAS)。在GAS技術(shù)中，將感興趣的物質(zhì)溶解在傳統(tǒng)溶劑中，向該溶液中引入諸如二氧化碳之類的超臨界流體，從而導(dǎo)致溶液體積的快速膨脹。結(jié)果，溶解本領(lǐng)在短時(shí)間內(nèi)急劇降低，從而誘發(fā)顆粒沉淀。有關(guān)這方面的文獻(xiàn)例如有，J.W.Tom和P.G.Debenedetti的文章，氣溶膠科學(xué)(J.Aerosol SCI.)，22(1991)，555～584；P.G.Debenedetti等人的文章，控制釋放(J.Controlled Release)，24(1993)，27～44以及J.W.Tom等人的文章，ACS會議論文集(ACSSymp Ser)514(1993)238～257；EP 437 451和EP 322 687。
最近，開發(fā)了該GAS系統(tǒng)的一種改進(jìn)方案，被稱作SEDS(solutionenhanced dispersion by supercritical fluid)方法，利用超臨界流體技術(shù)來形成顆粒。
該技術(shù)描述在WO95/01221中，其公開了粒狀產(chǎn)品的形成方法，其包含將超臨界流體和在溶液或懸浮體中包含至少一種物質(zhì)的載體體系共同引入到顆粒形成容器中。控制顆粒形成容器內(nèi)的溫度和壓力，以便載體的分散和萃取借助超臨界流體的作用而基本同時(shí)發(fā)生。
上述文獻(xiàn)中所描述的方法特別地開發(fā)用于氣體反溶劑(GAS)技術(shù)。這類技術(shù)在感興趣的固體不溶解于超臨界流體或者在超臨界流體中的溶度非常低的情況下有用。于是，溶質(zhì)在第一步中溶解在傳統(tǒng)溶劑中。溶劑與該物質(zhì)的溶液通常被稱為“載體體系”。術(shù)語“載體”在這里是指流體，它溶解一種或多種固體而形成溶液，或者形成在該流體中不溶或溶度很低的一種或多種固體的懸浮體。載體可以由一種或多種流體構(gòu)成。
在該程序的第二步中，載體被超臨界流體萃取，該流體當(dāng)處于超臨界狀態(tài)時(shí)對所涉及的載體具有足夠的溶度。結(jié)果，通過超臨界流體的作用，載體的萃取和液滴形成基本上同時(shí)發(fā)生。由載體體系中此前攜帶的物質(zhì)按此方式所形成的顆粒被收集在顆粒容器中，而余下的超臨界流體和載體產(chǎn)品可任選地通過凈化系統(tǒng)以供可能的再利用。這里使用的術(shù)語“顆?！笨砂▎谓M分或多組分中的產(chǎn)品，作為一種組分在另一種形式的基體中的混合物。
在上述方法的描述中，已指出對工作條件，特別是壓力維持控制的重要性。因此，必須消除沿顆粒形成容器的任何非受控壓力脈動(dòng)，并保證載體的均勻分散。通過對載體體系和超臨界流體的溫度、壓力和流率等參數(shù)進(jìn)行高度控制并且向顆粒形成容器中同時(shí)共同引入載體體系和超臨界流體，當(dāng)各個(gè)流體彼此接觸時(shí)便發(fā)生液滴的形成。
在文獻(xiàn)WO95/01221中，進(jìn)一步是用于實(shí)施所述方法的設(shè)備。該設(shè)備具有用于將載體體系和超臨界流體共同引入到顆粒形成容器中的裝置。該裝置由噴嘴構(gòu)成，該噴嘴具有若干個(gè)同軸通道，分別用于輸送載體體系和超臨界流體的流動(dòng)。顆粒形成室的出口端呈錐形，其錐削角一般介于10～50度。該文獻(xiàn)還給出，可利用加大該角度來提高引入噴嘴的超臨界流體的速度，從而增加超臨界流體與載體體系之間的物理接觸量。還指出，對所形成的顆粒產(chǎn)品的粒度和形狀等參數(shù)的控制將取決于多個(gè)變量，包括超臨界流體和/或包含該物質(zhì)的載體體系的流率、該物質(zhì)在載體體系中的濃度以及顆粒形成容器內(nèi)的溫度和壓力。
在另一專利文獻(xiàn)WO96/00610中，通過引入第二種載體對該方法做了改進(jìn)，該載體既與第一種載體基本混溶，又基本可溶于超臨界流體中。結(jié)果，相應(yīng)的設(shè)備便具有至少三個(gè)同軸通道。這些通道在噴嘴的出口端以彼此緊鄰或者基本緊鄰的方式終止，該出口端與顆粒形成容器相通。在噴嘴的一個(gè)實(shí)施方案中，至少一個(gè)內(nèi)噴嘴通道的出口位于它的其中一個(gè)外圍通道出口的上游(在應(yīng)用中)一小段距離。這使得溶液或懸浮體，也就是第一載體體系，與第二載體之間得以在噴嘴內(nèi)部發(fā)生一定程度的混合。溶液與第二載體的預(yù)混合并不涉及超臨界流體。實(shí)際上據(jù)信，從噴嘴的外通道冒出的高速超臨界流體使來自內(nèi)通道的流體被破碎為流體單元。載體被超臨界流體從這些流體單元中萃取出來，從而導(dǎo)致此前溶解在第一載體中的固體形成顆粒。錐形端的有用的最大錐度在該文獻(xiàn)中也被加大到60度。
采用近臨界和超臨界反溶劑(antisolvent)的另一種顆粒沉淀技術(shù)其后公開在WO97/31691中。該文獻(xiàn)提到特種噴嘴的應(yīng)用，旨在生成流態(tài)分散體的超細(xì)液滴霧。該方法涉及使流態(tài)分散體流過第一通道和第一通道出口進(jìn)入沉淀區(qū)，該區(qū)含有處于近或超臨界狀態(tài)的反溶劑。同時(shí)將供能氣體流輸送并通過緊挨第一流態(tài)分散體出口的第二通道出口。供能氣體流的輸送在緊鄰第一通道出口處產(chǎn)生供能氣體的高頻波，從而將流態(tài)分散體打碎成小液滴。
通過利用超臨界流體作為反溶劑將所需要的物質(zhì)從溶液或懸浮體中釋放出來而制造小顆粒的已公開現(xiàn)有技術(shù)，全都試圖對壓力和溫度等參數(shù)實(shí)現(xiàn)控制，以期控制由所涉及的物質(zhì)形成的顆粒的形態(tài)、粒度和粒度分布。
然而，例如來自制藥工業(yè)對生產(chǎn)具有窄粒度分布和特種形態(tài)的小顆粒的需求，確實(shí)引發(fā)了對比已公開現(xiàn)有技術(shù)中所提到的技術(shù)甚至更好的顆粒形成技術(shù)的需要。在顆粒形成中具有新性狀的新物質(zhì)確實(shí)也需要新的和改良的方法，用以控制并在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)所需的特定要求。本發(fā)明的目的是提供用以生產(chǎn)具有窄粒度分布和均一形態(tài)的小顆粒的方法和混合室。
這里，“流態(tài)氣體”的定義包括處于超臨界和近超臨界狀態(tài)的物質(zhì)以及壓縮氣體。流態(tài)氣體可以是但不限于，二氧化碳、一氧化二氮、六氟化硫、氙、乙烷、乙烯、丙烷、三氟氯甲烷以及三氟甲烷。例如，近超臨界狀態(tài)的溫度下限，對于二氧化碳是0.65×Tc，而對于丙烷是0.30×Tc，其中Tc是具體物質(zhì)的臨界溫度。
當(dāng)在流態(tài)氣體或載體體系的流動(dòng)中刻意產(chǎn)生紊流或無序時(shí)，這就顯著不同于該領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。已知紊流是極其敏感的狀態(tài)，其中局部壓力難以具體描述，即便在理想、不可壓縮氣體的情況下。采用紊流與已知其性質(zhì)將隨著壓力等條件的改變而急劇改變的流態(tài)氣體的組合，可能會預(yù)期到缺少對生成小而均一的顆粒所需的控制的混沌狀態(tài)。然而，現(xiàn)已表明，在引入到顆粒形成室之前在流態(tài)氣體或載體體系中產(chǎn)生紊流，對顆粒的粒度和分布具有顯著和穩(wěn)定的影響。
優(yōu)選的是，對紊流加以控制，以形成至少一種特定物質(zhì)的所需顆粒。根據(jù)不同的物質(zhì)和載體，很可能需要對該紊流進(jìn)行調(diào)整，以產(chǎn)生具有所需性能的顆粒。
受控?zé)o序可通過所述流體中的至少一個(gè)與混合室內(nèi)部之間的相互作用而適宜地產(chǎn)生。于是，混合室的設(shè)計(jì)應(yīng)適合于當(dāng)所述流體遇到混合室內(nèi)部時(shí)在流體的至少一個(gè)中產(chǎn)生受控?zé)o序。
優(yōu)選的是，所述流態(tài)氣體和所述載體體系的至少一個(gè)中的紊流發(fā)生在靠近或緊鄰所述混合室的出口孔的區(qū)域中，據(jù)信成核在此處發(fā)生。對所生成顆粒的影響似乎與當(dāng)流體流動(dòng)的至少一個(gè)受到某種程度擾動(dòng)時(shí)所建立起來的改變了的結(jié)晶環(huán)境有關(guān)。它還可能增加不同流體之間的相互混合，從而增加流體之間進(jìn)行反應(yīng)時(shí)可利用的總表面。
本發(fā)明還涉及根據(jù)前言的顆粒形成室或混合室，并且其中配置了至少一種擾流手段以便與由至少一個(gè)供應(yīng)元件所供應(yīng)的流態(tài)氣體或載體體系的至少一個(gè)相互作用，從而在流態(tài)氣體或載體體系的至少一個(gè)中造成紊流，以便在流態(tài)氣體或載體體系的至少一個(gè)的流動(dòng)中產(chǎn)生受控?zé)o序，從而控制所述混合室中的顆粒形成。擾流手段是指為處于兩個(gè)流體其一的通道中的流動(dòng)建立障礙，從而產(chǎn)生所需的紊流，其隨后又將影響顆粒形成室中形成的顆粒的物理性質(zhì)。
適宜地設(shè)計(jì)所述擾流手段以便造成受控的紊流，從而形成至少一種特定物質(zhì)的所需顆粒。具有不同性質(zhì)的不同物質(zhì)似乎需要不同種類和量的紊流，以達(dá)到顆粒形成的優(yōu)化。
擾流裝置可在混合室內(nèi)部形成。因此，進(jìn)入混合室的流體將遇到混合室內(nèi)部的擾流裝置。
優(yōu)選的是，將擾流裝置配置成以便在靠近或緊鄰所述混合室的所述出口部分的區(qū)域內(nèi)在所述超臨界流體和所述載體體系的至少一個(gè)中產(chǎn)生紊流，據(jù)信成核在該處發(fā)生。
優(yōu)選的是，擾流裝置由該室內(nèi)部的凸起元件構(gòu)成。此種元件將為流動(dòng)建立有效的障礙，并從而產(chǎn)生紊流。
適宜的是，所述擾流裝置由混合室壁中的至少一個(gè)架座(shelf)構(gòu)成，在應(yīng)用中，所述架座與所述流動(dòng)的方向相對。此種架座將使流動(dòng)的動(dòng)能有效地折反到倒流方向上，從而在所述架座的周圍區(qū)域中產(chǎn)生紊流。
優(yōu)選的是，擾流裝置由至少兩個(gè)獨(dú)立的元件構(gòu)成。這些元件可以是混合室壁中的兩個(gè)架座，或者是一個(gè)架座和至少一個(gè)從所述混合室壁延伸出的擋板。擾流裝置的選擇優(yōu)選與所要形成顆粒的物質(zhì)相適應(yīng)。
優(yōu)選的是，混合室可包含第一和第二主體部分，二者以可拆分的方式彼此聯(lián)結(jié)。
將混合室制造成兩個(gè)獨(dú)立的部分，其優(yōu)點(diǎn)在于混合室容易清理。在現(xiàn)有技術(shù)中，常常發(fā)生顆粒在混合室中結(jié)團(tuán)并堵住混合室出口孔的問題。當(dāng)采用對開式的混合室時(shí)，這類顆?？赏ㄟ^簡單地打開并清理混合室而很容易地除掉。
圖2是結(jié)合本發(fā)明使用的噴嘴實(shí)施方案的剖面。
圖3是根據(jù)本發(fā)明的混合室實(shí)施方案的剖面。
圖4是裝配了圖2噴嘴的圖3混合室的剖面。
圖5是根據(jù)本發(fā)明的混合室另一個(gè)實(shí)施方案的剖面，與圖3類似，只是制造成對開式的。
圖6是根據(jù)本發(fā)明的混合室第三個(gè)實(shí)施方案的剖面。
圖7是與圖2噴嘴呈裝配狀態(tài)的圖6混合室的剖面。
圖8是根據(jù)本發(fā)明的混合室第四個(gè)實(shí)施方案的剖面。
圖8a是圖8混合室的縱向剖面。
圖9a是從采用現(xiàn)有技術(shù)混合室并以非洛地平作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。
圖9b是從采用圖8混合室并以非洛地平作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。


圖10a，與圖9a相同。
圖10b是從采用圖6混合室并以非洛地平作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。
圖11a是從采用現(xiàn)有技術(shù)混合室并以candesartan cilexetil作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。
圖11b是從采用圖5混合室并以candesartan cilexetil作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。
圖12a，與圖11a相同。
圖12b是從采用圖6混合室并以candesartan cilexetil作為顆粒形成物質(zhì)的實(shí)驗(yàn)獲得的掃描電子顯微鏡照片。
圖13是表示當(dāng)采用非洛地平作為顆粒形成物質(zhì)并采用三種不同的混合室時(shí)顆粒的粒度分布圖。
發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的詳述下面將描述本發(fā)明的實(shí)施方案，但只作為說明性且非限制性的實(shí)例。
在圖1中，表示了現(xiàn)有技術(shù)已知的用于生產(chǎn)顆粒的示意性系統(tǒng)。載體體系1，由含有其顆粒有待形成的物質(zhì)的溶液或懸浮體構(gòu)成，通過第一通道2經(jīng)由噴嘴7引入到混合室或顆粒形成室8中。流態(tài)氣體形式的反溶劑4通過第二通道5經(jīng)由噴嘴7共同引入到混合室8中?；旌鲜?位于烘箱內(nèi)，并具有通往用于收集根據(jù)本發(fā)明方法形成的顆粒的容器6的孔。在應(yīng)用中，當(dāng)在混合室8內(nèi)部在反溶劑4處于流態(tài)氣體狀態(tài)的受控溫度和壓力條件下相互混合時(shí)，反溶劑4將載體從載體體系1中萃取出來。當(dāng)改變混合室8內(nèi)的條件時(shí)，載體被反溶劑4萃取出來，導(dǎo)致載體體系1中攜帶的所述物質(zhì)迅速形成顆粒。顆粒收集在容器6中，同時(shí)反溶劑4和萃取出來的溶劑通過背壓調(diào)節(jié)器(back-pressure regulator)排出。此種設(shè)備中的噴嘴7可以是根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的二或三組件噴嘴7。
噴嘴7可按現(xiàn)有技術(shù)制成，如圖2所示，具有第一通道2用于溶液或載體體系1和第二通道5用于反溶劑4，二者同軸配置，以便基本同時(shí)地將流體1、4引入到混合室8中。如圖2實(shí)例所示，中心的第二通道5可配置成比外圍的第一通道2更進(jìn)一步延伸到混合室8內(nèi)。噴嘴裝置7也由連接器部分9構(gòu)成，以連接到混合室8上。
圖3表示根據(jù)本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的混合室8。混合室8的外部形狀簡單地適應(yīng)于可被噴嘴裝置7的連接器部分9所容納即可。混合室8相應(yīng)地具有孔10，用于容納第一通道5和第二通道2。按照本發(fā)明，混合室8也具有擾流裝置11，當(dāng)使用時(shí)，用于擾動(dòng)來自第一通道5的和第二通道2的流體流動(dòng)。在該實(shí)施方案中，兩個(gè)在混合室8壁中的倒棱架座12構(gòu)成擾流裝置11。
在圖4中，表示裝配了圖2噴嘴裝置7的圖3混合室8。由該圖容易知道，分別從通道2和5冒出的流體流動(dòng)將受到由架座12構(gòu)成的擾流裝置11的擾動(dòng)，當(dāng)該設(shè)備處于使用中時(shí)。
在圖5中，表示出混合室8，它類似于圖3的混合室但由兩個(gè)獨(dú)立的部件構(gòu)成，一個(gè)進(jìn)口端部件13和一個(gè)出口端部件14。這兩個(gè)部件13和14，彼此可拆分地連接，并要求其在使用時(shí)相互聯(lián)結(jié)，而構(gòu)成功能性混合室8。將進(jìn)口端部件13與出口端部件14分開的可能性，提供了更易于清理混合室8的優(yōu)點(diǎn)，顆粒在該出口端中傾向于結(jié)成團(tuán)，封住通往容器6的狹窄通道。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，具有各種設(shè)計(jì)的出口端部件14和進(jìn)口端部件13很容易就可彼此互換。
根據(jù)本發(fā)明的混合室8的另一實(shí)施方案表示在圖6中。它由出口端部件14和進(jìn)口端部件13按照與上面提到的實(shí)施方案相同的方式構(gòu)成。擾流裝置11由插塞15構(gòu)成，它以密封的方式引入到出口端部件13的開口端。插塞15進(jìn)一步具有中心通孔16，該孔16提供了相對于混合室8的中心軸線傾斜的通道，其也是流體從噴嘴7中冒出的方向。在使用時(shí)，通孔16將產(chǎn)生剪切力，作用于流體流動(dòng)上，致使流過的流體旋轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生在混合室8內(nèi)擴(kuò)展的紊流。因此，具有孔16的插塞15在該特定實(shí)施方案中實(shí)現(xiàn)擾流裝置11的作用。
在圖7中，表示出與噴嘴裝置7組裝的圖6混合室8。鑒于圖7中各部分之間的比例，顯然在這種情況下紊流將首先出現(xiàn)在中心通道5的開口的上游，并接著很可能在混合室8內(nèi)擴(kuò)展。
根據(jù)本發(fā)明的混合室8的另一實(shí)施方案表示在圖8中。該混合室8具有進(jìn)口端部件13和出口端部件14。擾流裝置11由兩個(gè)獨(dú)立的裝置構(gòu)成。出口端部件14，其具有兩個(gè)倒棱架座12，類似于圖2的架座，構(gòu)成第一個(gè)擾流裝置。進(jìn)口端部件具有第二個(gè)擾流裝置11，其包含從混合室8的壁上延伸出的兩個(gè)擋板17。這一點(diǎn)可從圖8b更清楚地看出，擋板17僅延伸到剛好使中心通道5從它們之間穿過。擋板17進(jìn)一步配置成與混合室8的中心軸線成一定角度，以便增加其對流動(dòng)的影響。
擾流裝置11的效果在下面的實(shí)驗(yàn)中將可清楚地看出。在所有這些實(shí)驗(yàn)中，采用SEDS設(shè)備來制備顆粒。溶液和反溶劑(CO2)通過位于烘箱內(nèi)的噴嘴引入。在受控的壓力和溫度條件下，反溶劑將溶劑從溶液中萃取出來。
借助非洛地平這種低分子量和結(jié)晶性的試驗(yàn)物質(zhì)，采用根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的混合室以及根據(jù)圖8所示本發(fā)明實(shí)施方案的混合室進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)。乙酸乙酯用作溶劑并以CO2作為反溶劑。操作條件是80巴和60℃。反溶劑的流率是9.0毫升/分鐘，而溶液流率是0.1毫升/分鐘。隨后，對每個(gè)實(shí)驗(yàn)中形成的顆粒的掃描電子顯微鏡照片進(jìn)行研究。在圖9a中，給出了采用現(xiàn)有技術(shù)的掃描電子顯微鏡照片，而圖9b中給出了采用圖8混合室的掃描電子顯微鏡照片。很清楚地看出，根據(jù)本發(fā)明的混合室提供的顆粒不同于且更好于現(xiàn)有技術(shù)形成的顆粒。按本發(fā)明方法形成的顆粒比現(xiàn)有技術(shù)方法制取的顆粒明顯更小且更均勻。
第三個(gè)實(shí)驗(yàn)是采用非洛地平和圖6混合室進(jìn)行的。試驗(yàn)條件與采用非洛地平的第一個(gè)實(shí)驗(yàn)相同。這里，顆粒形態(tài)和粒度都明顯不同于采用現(xiàn)有技術(shù)的實(shí)驗(yàn)，從掃描電子顯微鏡照片(圖10a和b)可以看出。采用圖6混合室獲得的形態(tài)遠(yuǎn)優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)顆粒的形態(tài)，因?yàn)轭w粒更均一且更為光滑得多。
采用非洛地平以不同混合室獲得的粒度分布示于圖13中。根據(jù)本發(fā)明的兩個(gè)混合室均表現(xiàn)出更窄的粒度分布，該分布還向著更小粒度的方向移動(dòng)。如圖所示，對于此種特定物質(zhì)，根據(jù)圖8的混合室表現(xiàn)出比圖6的混合室更好的結(jié)果。為達(dá)到最佳結(jié)果，每種物質(zhì)都應(yīng)當(dāng)與專門適合于該物質(zhì)以及所述物質(zhì)的所需顆粒形成的混合室一起使用。
另一種試驗(yàn)物質(zhì)，candesartan cilexetil被用于采用了圖5和圖6混合室的類似實(shí)驗(yàn)中。所獲得的掃描電子顯微鏡照片分別示于圖11a和b，以及12a和b中。這些實(shí)驗(yàn)中的操作條件是210巴和64℃。反溶劑(CO2)的流率是12毫升/分鐘，而溶劑(丙酮)的流率是0.3毫升/分鐘。采用現(xiàn)有技術(shù)時(shí)和采用根據(jù)本發(fā)明的混合室的不同實(shí)施方案時(shí)所得到的顆粒之間的差異非常明顯，這一點(diǎn)從掃描電子顯微鏡照片可清楚地看出。同樣地，顆粒的形態(tài)和粒度分布受到了單個(gè)流體流動(dòng)或多個(gè)流體流動(dòng)中的受控?zé)o序的有利影響。
可以知道，該方法涉及受控?zé)o序的產(chǎn)生以及在混合室中涉及擾流裝置的形狀和定位的許多不同的實(shí)施方案均可在本發(fā)明范圍內(nèi)制定出來。擾流裝置例如可以成形為類似從混合室壁上延伸出的擋板、類似混合室壁中的溝槽或凸起，或者通過以旨在使混合室內(nèi)的流體旋轉(zhuǎn)的方式插入一些通道而構(gòu)成。還可設(shè)想在進(jìn)入混合室之前在噴嘴通道內(nèi)產(chǎn)生紊流?；旌鲜业耐獠啃问斤@然可具有與所用噴嘴的形狀適合的多種不同的形狀。
根據(jù)形成某種物質(zhì)顆粒的需要，可將處于混合室前端或末端部份中的不同擾流裝置結(jié)合在一起。進(jìn)入混合室8內(nèi)的通道2、5的長度對紊流的產(chǎn)生可能具有影響。
要知道，雖然本文給出的實(shí)施例僅限于兩個(gè)引導(dǎo)流態(tài)氣體和載體體系的通道，但本發(fā)明很容易用三個(gè)或更多個(gè)通道來實(shí)現(xiàn)。在這樣的實(shí)施方案中，因而可在本發(fā)明方法中同時(shí)使用一種以上的溶液。
權(quán)利要求
1.形成物質(zhì)顆粒的方法，包含下列步驟向溫度和壓力受控的混合室(8)中引入流態(tài)氣體(4)和至少一種在溶液或懸浮體中包含至少一種物質(zhì)的載體體系(1)，以便通過該流態(tài)氣體(4)的作用使載體的液滴形成和萃取基本上同時(shí)發(fā)生；其中在所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)中造成紊流，從而在流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)的流動(dòng)中產(chǎn)生受控?zé)o序，以便控制所述混合室(8)中的顆粒形成，所述受控?zé)o序是由至少一種擾流裝置(11)產(chǎn)生的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中對紊流實(shí)施控制以形成至少一種特定物質(zhì)的所需顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中受控?zé)o序是通過流體與混合室(8)的內(nèi)部的相互作用而產(chǎn)生的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3任何一項(xiàng)的方法，其中在所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)中的所述受控?zé)o序是在靠近或緊鄰所述混合室(8)出口孔的區(qū)域內(nèi)造成的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任何一項(xiàng)的方法，其中所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)的所述紊流或無序是通過流體與配置在所述混合室(8)內(nèi)部的至少一種擾流裝置(11)的相互作用而產(chǎn)生的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5任何一項(xiàng)的方法，其中所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)的所述紊流或無序是通過流體與至少一種擾流裝置(11)的相互作用而產(chǎn)生的，該裝置被配置在至少一個(gè)將流體引入混合室的通道中。
7.用于形成物質(zhì)顆粒的混合室(8)，所述混合室(8)包括室，該室具有入口，用于容納至少一個(gè)具有用于供應(yīng)流態(tài)氣體(4)的出口的第一供應(yīng)元件(5)和至少一個(gè)第二供應(yīng)元件(2)，該元件具有用于供應(yīng)在溶液或懸浮體中包含至少一種物質(zhì)的載體體系(1)的出口，并且該室具有出口，用于排出室內(nèi)形成的顆粒，其中配置了至少一種擾流裝置(11)以便與由至少一個(gè)供應(yīng)元件(4、5)供應(yīng)的流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)相互作用，從而在流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)中造成紊流，以便在流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)的流動(dòng)中產(chǎn)生受控?zé)o序，以控制所述混合室(8)中的顆粒形成。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的混合室，其中設(shè)計(jì)所述擾流裝置(11)以便造成受控的紊流，從而形成至少一種特定物質(zhì)的所需顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8任何一項(xiàng)的混合室，其中所述擾流裝置(11)由配置在所述室內(nèi)的擾流元件構(gòu)成。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的混合室，其中擾流元件(11)在該室內(nèi)壁的輪廓中形成。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10任何一項(xiàng)的混合室，其中擾流元件(11)由該室內(nèi)部中的凸起元件構(gòu)成。
12.根據(jù)權(quán)利要求9～11任何一項(xiàng)的混合室，其中所述擾流元件(11)由混合室(8)壁中的至少一個(gè)架座(12)構(gòu)成。
13.根據(jù)權(quán)利要求9～11任何一項(xiàng)的混合室，其中所述擾流元件(11)由至少一個(gè)從所述混合室壁延伸出的擋板(17)構(gòu)成。
14.根據(jù)權(quán)利要求7～12任何一項(xiàng)的混合室，其中配置了擾流裝置(11)，以便在靠近或緊鄰所述混合室(8)的所述出口部分的區(qū)域內(nèi)在所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)中造成紊流。
15.根據(jù)權(quán)利要求9～14任何一項(xiàng)的混合室，其中所述擾流裝置(11)由配置在混合室中的插塞(15)構(gòu)成，所述插塞(15)具有通道(16)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的混合室，其中所述插塞(15)中通道(16)的方向相對于混合室(8)中流體流動(dòng)的方向傾斜。
17.根據(jù)權(quán)利要求13的混合室，其中所述擾流元件(11)由從混合室相對的壁面上延伸出的兩個(gè)擋板(17)構(gòu)成。
18.根據(jù)權(quán)利要求13或17的混合室，其中所述擋板(17)相對于混合室(8)的中心軸線傾斜。
19.根據(jù)權(quán)利要求7～18任何一項(xiàng)的混合室，其中混合室(8)包含第一和第二主體部分(13、14)，二者可拆分地彼此聯(lián)結(jié)。
20.生產(chǎn)粒狀產(chǎn)品的設(shè)備，由載體體系供應(yīng)、流態(tài)氣體供應(yīng)、根據(jù)權(quán)利要求7～19任何一項(xiàng)的混合室(8)、用于將載體體系和流態(tài)氣體共同引入到混合室中的第一通道和第二通道構(gòu)成。
21.通過權(quán)利要求1的方法形成的粒狀產(chǎn)品，其中物質(zhì)是非洛地平或candesartan cilexetil。
22.通過權(quán)利要求20的設(shè)備形成的粒狀產(chǎn)品，其中物質(zhì)是非洛地平或candesartan cilexetil。
全文摘要
本發(fā)明涉及形成物質(zhì)顆粒的方法,包含下列步驟:向溫度和壓力受控的混合室(8)中引入流態(tài)氣體(4)和至少一種在溶液或懸浮體中包含至少一種物質(zhì)的載體體系(1),以便通過流態(tài)氣體(4)的作用使載體的液滴形成和萃取基本上同時(shí)發(fā)生。在所述流態(tài)氣體(4)和所述載體體系(1)的至少一個(gè)中造成紊流,從而在流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)的流動(dòng)中產(chǎn)生受控?zé)o序,以便控制所述混合室(8)中的顆粒形成,所述受控?zé)o序是由至少一種擾流裝置(11)產(chǎn)生的。本發(fā)明還涉及混合室,它具有至少一種擾流裝置(11),配置其用于與由至少一個(gè)供應(yīng)元件(4、5)供應(yīng)的流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)相互作用,以便在流態(tài)氣體(4)或載體體系(1)的至少一個(gè)中造成紊流或受限的無序。
文檔編號A61K9/16GK1350475SQ0080730
公開日2002年5月22日 申請日期2000年5月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年5月7日
發(fā)明者C·博伊斯?fàn)? H·格拉德 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司