專利名稱：血管緊張肽原酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的哌啶衍生物、其制造和作為藥物的用途。尤其是，本發(fā)明涉及具有通式I的哌啶衍生物 其中R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k為2、3或4；b)-(CH2)k-O-R3，其中k為2、3或4；c)-(CH2)m-R5，其中m為1或2；或d)-(CH2)l-R6，其中l(wèi)為1、2或3；R2是低級環(huán)烷基烷基、1，1，1-三氟乙基、苯基或芐基，其中苯基或苯基視需要獨立地被1-3個鹵素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；R3為氫原子或C1-C3烷基；R4是氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺?；?、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺?；?、氨基羰基；R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；R6是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通過C-N-鍵鍵接，l為2或3；及其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及包含結構式(I)化合物和藥物可接受載體和/或助劑的藥物組合物。
本發(fā)明的哌啶衍生物對天然酶血管緊張肽原酶具有抑制活性。它們可因此用于治療與再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全有關的病癥。因此，本發(fā)明涉及一種預防和/或治療處理與再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全有關的病癥的方法，該方法包括將結構式(I)化合物向人或動物給藥。另外，本發(fā)明涉及這些化合物在制備用于治療與再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全有關的病癥的藥物中的應用。
本發(fā)明還涉及制備結構式(I)化合物的方法。
WO97/09311公開了具有類似結構的哌啶衍生物。但這些四氫喹啉化合物具有低的體外效力。
除非另有所指，以下定義用于說明并定義在此用于描述本發(fā)明的各術語的含義和范圍。
在本說明書中，術語“低級”用于指一種由1-7，優(yōu)選1-4個碳原子組成的基團。
術語“烷基”是指具有1-20個碳原子，優(yōu)選1-16個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族烴基團。
術語“低級烷基”是指具有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術語的例子進一步為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基之類的基團。
術語“環(huán)烷基”是指3-10個碳原子，優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團。
術語“環(huán)烷基烷基”是指具有3-10個碳原子，優(yōu)選3-6個碳原子的一價碳環(huán)基團的具有1-5個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂族碳基團。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是優(yōu)選的。
術語“烷氧基”是指基團R’-O-，其中R’是烷基。
術語“烷基磺?；笔侵富鶊F-SO2-R’，其中R’是低級烷基。
術語“氨基磺?；笔侵富鶊FNH2-SO2-。
術語“烷基氨基磺?；笔侵富鶊FR’-NH-SO2-，其中R’是烷基。
術語“烷基氨基羰基”是指基團R’-NH-C(O)-，其中R’是烷基。
術語“烷基羰基”是指基團R’-C(O)-，其中R’是烷基。
術語“氨基羰基”是指基團H2N-C(O)-。
術語“烷氧基羰基”是指基團R’-C(O)-，其中R’是烷氧基。
術語“二-烷基氨基羰基”是指基團R’R”N-C(O)-，其中R’和R”是烷基。
術語“藥物可接受的鹽”包括結構式(I)化合物與無機或有機酸如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸和類似物的鹽，它們對活的有機體無毒。
具體地，本發(fā)明涉及具有結構式(I)的化合物 其中R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k為2、3或4；b)-(CH2)k-O-R3，其中k為2、3或4；c)-(CH2)m-R5，其中m為1或2；或d)-(CH2)l-R6，其中l(wèi)為1、2或3；
R2是低級環(huán)烷基烷基、1，1，-三氟乙基、苯基或芐基，其中苯基或苯基視需要獨立地被1-3個鹵素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；R3為氫原子或C1-C3烷基；R4是氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺?；?、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；R6是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通過C-N-鍵鍵接，l為2或3；及其藥物可接受的鹽。
結構式(I)化合物具有至少兩個非對稱的碳原子且可以旋光純對映異構體或消旋體的形式存在，其中兩個哌啶環(huán)取代基的相對構型必須為反式，如結構式(I)所示。本發(fā)明包括所有的這些形式。
更具體地，本發(fā)明涉及具有以上結構式(I)的化合物，其中R1是-(CH2)k-N(R3，R4)，優(yōu)選-(CH2)2-N(R3，R4)。甚至更優(yōu)選，R1是乙基乙酰胺。這些物質的殘基R3優(yōu)選為氫原子。
在本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案中，R1是-(CH2)k-O-R3，其中k是2，3或4，更優(yōu)選其中R1是-(CH2)2-O-R3或-(CH2)3-O-R3，甚至更優(yōu)選-(CH2)3-O-R3的化合物，例如其中R1是甲氧基丙基或羥丙基的化合物。這些物質的殘基R3優(yōu)選為氫原子和C1-C3烷基，更優(yōu)選氫原子和甲基。
此外，本發(fā)明涉及這樣的化合物，其中R2為視需要被獨立地選自1-3個鹵素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基的基團取代的芐基，優(yōu)選地，R2為視需要被獨立地選自1-3個C1-C3烷氧基如甲氧基的基團取代，更優(yōu)選被一個C1-C3烷氧基如甲氧基取代的芐基。在一個優(yōu)選實施方案中，上述取代基如甲氧基位于提供與結構式(I)化合物的苯基哌啶的連接的取代基的鄰位。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案中，R2是被1-3個C1-C3烷氧基和1-3鹵素取代的芐基。優(yōu)選地，該芐基被一個C1-C3烷氧基和1-3個鹵素取代。在一個更優(yōu)選的實施方案中，烷氧基是甲氧基并位于提供與結構式(I)化合物的苯基哌啶的連接的取代基的鄰位，且鹵素是氟。
在另一優(yōu)選實施方案中，R4是被C1-C3烷基磺?；?、氨基磺?；?、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺?；被驶駽1-C3烷基羰基，更優(yōu)選甲磺?；?、氨基磺?；⒁阴；?、三氟乙酰基、三氟甲磺?；虬被驶踔粮鼉?yōu)選C1-C3烷基羰基，最優(yōu)選乙酰基。
在另一優(yōu)選實施方案中，R5是氰基或氨基羰基且R6是咪唑基。
本發(fā)明尤其公開了結構式(I)化合物及其藥物可接受的鹽，選自1.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；2.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；3.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酰胺；4.(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；5.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙醇；6.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；7.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；8.(3R，4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺；9.(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲基胺；10.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基胺；
11.(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺；12.(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丁基胺；13.(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉；14.(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉；15.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基胺；16.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙腈；17.(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基丙氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉；18.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；19.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；20.(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺；21.(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；22.(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
23.(3R，4R)-7-[4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉；和24.(3R，4R)-1-(3-甲氧基丙基)-7-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1，2，3，4-四氫喹啉；及其藥物可接受的鹽。
特別優(yōu)選的化合物是(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺及其藥物可接受的鹽。
其它特別優(yōu)選的化合物是(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇和(3R，4R)-N-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉及其藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及包含定義如上的化合物和藥物可接受的載體和/或助劑的藥物組合物。該藥物組合物可另外包含一種或多種對再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全有活性的化合物。這些其它化合物的例子是血管緊張素轉化酶抑制劑，如卡托普利、賴諾普利、依那普利、和cilazapril；血管緊張素-(1)-受體拮抗物，如lorsartan和valsartan；利尿藥，如氫氯噻嗪、美夫西特和呋塞米；內皮(endothesin)受體拮抗物，如bosentan；內皮轉化酶抑制劑或中性內肽酶抑制劑；鈣管阻滯劑(拮抗物)，如硝苯地平、維拉帕米、和地爾硫??；硝酸酯，如甘油三硝酸酯(硝酸甘油)和硝酸異山梨酯；β-受體阻滯劑，如carvedilol、alprenolol和普萘洛爾；α-1腎上腺受體拮抗物，如哌唑嗪和四唑嗪；和利血平。
本發(fā)明的另一實施方案涉及定義如上的化合物在制備藥物中的應用，該藥物包含定義如上的化合物以治療再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全。
本發(fā)明的另一實施方案涉及一種預防和/或治療處理其中血管緊張肽原酶明顯起病理作用的病癥，尤其是再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全的方法，該方法包括將定義如上的化合物向人或動物給藥。
定義如上的化合物可通過從結構式(II)化合物中分裂出保護基團而制成 其中P1表示保護基團且其它符號具有以上給出的含義。
保護基團P1的分裂可以一種本身已知的方式來進行。保護基團P1的例子為常見的氨基保護基團如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、和三氯乙氧基羰基。
這些保護基團的分裂可通過酸性或堿性水解，通過還原法或利用Lewis酸或氟化物鹽來進行。無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和類似物在惰性溶劑或溶劑混合物中的溶液有利地用于酸性水解。合適的溶劑是醇如甲醇或乙醇、醚如四氫呋喃或二噁烷、氯化烴如二氯甲烷、和類似物。堿金屬氫氧化物和堿金屬碳酸鹽如氫氧化鉀或氫氧化鈉或碳酸鉀或碳酸鈉、有機胺如哌啶、和類似物可用于堿性水解。以上在酸性水解時所提及的惰性有機溶劑可用作加溶劑。酸性和堿性水解時的反應溫度可在0℃至回流溫度的范圍內變化，其中反應優(yōu)選在約0℃至室溫下進行。叔丁氧基羰基最好在惰性溶劑的存在或不存在下被氫氯酸、氯化氫、三氟乙酸或甲酸分裂出。另外，叔丁氧基羰基最好在惰性溶劑，優(yōu)選二氯甲烷的存在下利用無水溴化鋅而分裂。三氯乙氧基羰基的分裂可有利地用冰乙酸中的鋅還原性地進行。反應溫度為0-40℃，其中反應優(yōu)選在室溫下進行。2-(3-甲基甲硅烷基)乙氧基羰基的分裂可在惰性溶劑如乙腈、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或四氫呋喃的存在下利用氟化物離子，優(yōu)選在四氫呋喃中利用四丁基氟化銨，在約0℃至室溫的溫度下進行。
結構式(II)化合物可按照以下方案來制備方案I 具有結構式1的化合物已描述于WO97/09311且可用作制備具有結構式2的化合物的起始原料?；鶊F-(CH2)3-O-R2/P2的分裂可通過與帶有合適離去基團的所要引入基團的衍生物進行反應而選擇性地進行，但該所需基團也可逐步增大或可包含合適保護的官能團(P2)，這樣可在合成的隨后階段進一步進行結構改性。氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸鹽或甲磺?；紤]用作烷基化試劑。與酚類醇的選擇性鍵接按照本身已知的烷基化方法，在堿如碳酸鉀的存在下，在一種于反應條件下惰性的溶劑，如醚如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷、或極性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮、甲乙酮或吡啶中，在0-140℃的溫度下來進行。
具有通式3和4的化合物可通過用一種在7位具有被離去基團如溴化物、氯化物、甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸倌芑膩喖谆暮线m喹啉或四氫喹啉衍生物進行烷基化而得自2。仲醇的烷基化按照本身已知的方法，例如在其中于反應條件下惰性的溶劑中，如在醚溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，或在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中，在成醇化物的堿如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在0-40℃的溫度下來進行。作為烷基化試劑，可以使用一種在7位具有被離去基團如溴化物、氯化物、甲苯磺?；趸蚣谆酋；趸倌芑膩喖谆暮线m喹啉或四氫喹啉衍生物。作為合適的喹啉衍生物，可以優(yōu)選使用7-溴甲基-喹啉氫溴酸化物[美國化學學會雜志，77，1054(1955)]。在四氫喹啉作為烷基化試劑的情況下，氮可被保護基團或被最終所需或適用作中間體的取代基所取代。
具有通式3的喹啉衍生物可使用硼氫化鈉，在鎳(II)-或鈷(II)-鹽的存在下，在醇溶液中，例如在甲醇或在乙醇中，在0-40℃的溫度下還原成具有通式4的四氫喹啉衍生物。
如果所引入的4’-取代基包含保護官能P2且不表示最終所需的取代基，該保護官能，如四氫吡喃基團可在引入喹啉基甲基單元之后去除。去保護的伯醇可隨后轉化成甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或合適的鹵化物并在醚溶劑如四氫呋喃中，或在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中與醇化物如環(huán)丙基甲醇化物或三氟乙醇化物反應得到所需的4’-取代基。
通式4化合物中的四氫喹啉部分的N-烷基化可用烷基化試劑如鹵素、甲苯磺?；趸?或甲磺?；趸?烷醇或烷基醚、或鹵素-乙酸酯、鹵素-乙酰胺、鹵素-乙腈、鹵素-丙酸酯或鹵素-N-烷基酰胺，在堿如氫化鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉或三乙胺的存在下，在溶劑如甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、丙酮、甲乙酮、N-甲基-吡咯烷酮或吡啶中，在0-140℃的溫度下，并最終在可以是無機碘化物鹽如碘化鈉、碘化鋰，優(yōu)選碘化鉀、或有機碘化物鹽如四甲基銨-或四丁基銨碘化物的催化劑的存在下進行。
所用的烷基化試劑可包含整個所需取代基或視需要合適保護的官能團，這樣可在合成的隨后階段進一步進行結構改性。其它的結構變化可包括i)將腈官能還原成氨基官能，或ii)將醇轉化成胺或疊氮化物。腈的還原可使用硼氫化鈉在鎳(II)-或鈷(II)-鹽的存在下，在醇溶劑如甲醇或乙醇中，在0-40℃的溫度下進行。所得胺可以是通過文獻中熟知的方法，例如通過轉化成酰胺、磺酰胺、脲或磺?；逖苌锒M一步衍生的對象。醇至胺或疊氮化物的轉化可通過將該醇轉化成鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽并隨后用伯、仲或叔胺取代或用疊氮化物基團取代來進行，其中所述疊氮化物基團可隨后通過文獻中熟知的方法還原成伯胺。
Boc-保護基團P1的最終去除可在酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸在存在下，在各種溶劑如醇和醇/水混合物、醚和氯化烴中進行。Boc-保護基團也可用無水溴化鋅，在惰性溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中去除。
因此，本發(fā)明包括一種上述方法，包括將結構式1化合物 其中P1定義如上，與具有結構式-(CH2)3-R2/P2的活化衍生物進行反應，其中R2定義如上且P2是R2的保護基團；然后將具有結構式2的所得化合物
與在7位上具有亞甲基的活化喹啉或四氫喹啉衍生物進行反應，并視需要將喹啉產物還原，得到具有結構式4的化合物 隨后用烷基化試劑將結構式4化合物進行N-烷基化，得到結構式5化合物 其中-(CH2)n-R1/P3表示視需要帶有附加保護基團的定義如上的R1，并視需要隨后分裂出所有的保護基團，得到定義如上的結構式(I)化合物。
起始化合物1是本領域已知的且可按照描述于WO97/09311的方法或按照以下反應來制備將結構式7化合物 其中A是亞芳基如苯基；R1’是-C*R3’R4’R5’；R2’是-O-烷基、-O-環(huán)烷基、-O-鏈烯基、-O-芳基、-O-芳烷基、-O-芳烷氧基烷基、-O-烷基磺酰基、-O-芳基磺?；?、氯、溴或碘；R3’是氫原子；R4’是芳基；R5’是烷基、環(huán)烷基、芳基、烷氧基芳基或羥基烷基；且C*是非對稱碳原子；硼氫化得到具有結構式8的化合物 視需要隨后分離出所需的立體異構體。硼氫化反應可如同本領域已知的任何硼氫化反應，例如用非手性或手性硼氫化試劑來進行。這些化合物的優(yōu)選例子為NaBH4/BF3·Et2O、BH3-THF、BH3-二甲基硫化物配合物、BH3-三乙胺配合物、9-硼雙環(huán)(3.3.1)-壬烷或異松蒎基硼烷或任何一種上述化合物的化學等同物。特別優(yōu)選的是上述方法，其中將結構式2化合物與NaBH4/BF3·Et2O、BH3-THF、或異松蒎基硼烷進行反應。最優(yōu)選的是NaBH4/BF3·Et2O和異松蒎基硼烷。最后，手性輔助基團R1’和R2’醚官能可通過描述于文獻的已知方法，如氫解而分裂出。哌啶部分可隨后用定義如上的保護基團P1進行保護。
本發(fā)明涉及所有的結構式(I)化合物，例如通過上述方法之一而制成。
本發(fā)明還涉及用于治療與高血壓和心肌機能不全、以及青光眼、心肌梗塞形成、腎機能不全和再狹窄有關的病癥的定義如上的化合物。
結構式(I)化合物及其藥物可用的鹽對天然酶血管緊張肽原酶有抑制活性。后者由腎進入血液并造成血管緊張素原分裂形成十肽菌素血管緊張素I，并隨后在肺、腎和其它器官中分裂成八肽菌素血管緊張素II。血管緊張素II不僅通過動脈收縮而直接，而且通過從腎上腺釋放出保留鈉離子的荷爾蒙醛甾酮而增加血壓，后者與細胞外流體體積的增加有關。這種增加有助于血管緊張素II自身或七肽菌素血管緊張素III的功用，后者作為分裂產物而形成。血管緊張肽原酶酶活性的抑制劑降低了血管緊張素I的形成，并因此形成了少量的血管緊張素II。這種活性肽荷爾蒙的濃度下降是血管緊張肽原酶抑制劑降低血壓的活性的直接原因。
血管緊張肽原酶抑制劑的體外效力可如W.Fischli等人在高血壓，第18卷(1)，22-31(199)或高血壓，第22卷(1)，9-17(1993)中所述，通過以下描述的試驗進行實驗說明。這些試驗可類似于D.T.Pals等人在高血壓，第8卷，1105-1112(1986)或J.Boger等人在J.Med.Chem.，28，1779-1790(1985)或J.F.Dellaria等人在J.Med.Chem.，30，2137-2144(1987)或T.Kokubu等在Biochem.Biophys.Res.，第118欄，929-933(1984)中所述來進行。
純的人體血管緊張肽原酶的體內試驗該試驗在Eppendorf試驗管中進行。孵化混合物由(1)100微升在緩沖液A(0.1M磷酸鈉溶液，pH值7.4，包含0.1％牛血清白蛋白、0.1％疊氮化鈉和1mM乙二胺四乙酸)中的人血管緊張肽原酶，足夠2-3納克血管緊張素I/毫升/小時的血管緊張肽原酶活性；(2)145微升的緩沖液A；(3)30微升的10mM人十四肽血管緊張肽原酶基質(hTD)，在10mM氫氯酸中；(4)15微升的二甲基亞砜，有或沒有抑制劑；和(5)10微升的0.03M羥基喹啉硫酸鹽水溶液。
將樣品分別在37℃和4℃下孵化3小時，一式三份。每個試驗管使用2×100微升的樣品，通過RIA(標準放射免疫分析；臨床分析固相設備)測定血管緊張素I的生產情況。用于RIA的抗體的交叉反應性為血管緊張素I100％；血管緊張素II0.0013％；hTD(血管緊張素I-Val-Ile-His-Ser-OH)0.09％。血管緊張素I的生產通過在37℃和4℃下試驗的差值來測定。
進行以下對照(a)hTD樣品在沒有血管緊張肽原酶和沒有抑制劑時在37℃和4℃下的孵化。這兩個值之間的差值給出了血管緊張素I生產的基礎值。
(b)hTD樣品在有血管緊張肽原酶但沒有抑制劑時在37℃和4℃下的孵化。這兩個值之間的差值給出了血管緊張素I生產的最大值。
在每個樣品中，從所測定的血管緊張素I生產值中減去血管緊張素I生產的基礎值。最大值與基礎值之間的差值給出了通過血管緊張肽原酶的最大基質水解(＝100％)值。
結果以IC50給出，它表示酶活性受抑制50％時的抑制劑濃度。IC50值由對數-對數圖的線性回歸曲線得到。
在該試驗中得到的結果匯總于下表表化合物IC50值，nM/lA0.05B0.05C0.08D0.02E0.04F0.05
G0.07H0.07I0.06J0.09K0.05A＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；B＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；C＝(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；D＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；E＝(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；F＝(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉；G＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙腈；H＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；I＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；J＝(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；K＝(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺。
可以理解，本發(fā)明具有通式(I)的化合物可在官能團上進行衍生，得到能夠在體內轉化回到母體化合物的藥物前體衍生物。這些藥物前體的例子包括生理可接受的和新陳代謝不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯和新戊酰氧基甲酯。此外，類似于新陳代謝不穩(wěn)定的酯，通式(I)化合物的任何能夠在體內生成通式(I)母體化合物的生理可接受的等同物都在本發(fā)明的范圍內。
如上所述，包含結構式(I)化合物的藥物也是本發(fā)明的一個主題如同這些藥物的制造方法，該方法包括，將一種或多種結構式(I)化合物與根據需要的一種或多種其它的治療有價值的物質形成一種草本制劑給藥的形式。
該藥物組合物可口服給藥，例如為片、包衣片、糖衣藥丸、硬或軟膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式。給藥也可以直腸方式，例如使用栓劑；局部或經皮方式，例如使用軟膏、霜、凝膠或溶液；或不經腸方式，例如靜脈內、肌內、皮下、鞘內或經眼，例如使用可注射溶液來進行。此外，給藥可舌下方式或作為眼用(opthalmological)制劑或作為氣溶膠，例如以噴劑的形式進行。
對于片劑、包衣片、糖衣藥丸、或硬膠囊的制備，可將本發(fā)明化合物與藥物惰性的、無機或有機賦形劑進行混合。適用于片劑、包衣片、糖衣藥丸、或硬膠囊的賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其鹽。
適用于軟膠囊的賦形劑的例子包括，例如植物油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等；但按照活性成分的性質，軟膠囊可以根本不需要任何賦形劑。
對于溶液和糖漿的制備，可以使用的賦形劑包括，例如水、多元醇、多糖、轉化糖和葡萄糖。
對于可注射的溶液，可以使用的賦形劑包括，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
對于栓劑、以及局部或經皮場合，可以使用的賦形劑包括，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半固體或液體多元醇。
該藥物組合物還可包含防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖液、涂料或抗氧化劑。如上所述，它們還可包含其它的治療有價值的試劑。
先決條件是，用于制造制劑的所有助劑都是無毒的。
靜脈內、肌內、和口服給藥是優(yōu)選的應用形式。其中結構式(I)化合物以有效量給藥的劑量取決于特定活性成分的性質、患者的年齡和要求、以及給藥方式。一般來說，可以考慮日劑量為約1-1000毫克，優(yōu)選10-300毫克/天。
以下實施例說明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但無意于限定本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1(a)將16.50克(56.24毫摩爾)的(3R，4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液順序用12.68克(59.06毫摩爾)1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基苯(WO97/09311)和12.44克(90.00毫摩爾)碳酸鉀進行處理。將該混合物在120℃下攪拌26小時。隨后，過濾出鹽并用二氯甲烷洗滌。將濾液在高真空下濃縮以去除大多數的N，N-二甲基甲酰胺，倒入300毫升冰/水混合物中并用100毫升二氯甲烷萃取水相3次。用少量水一次洗滌合并的有機相，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷與甲醇的99∶1混合物作為洗脫劑，將如此得到的粗品(31.64克)在硅膠上分離，得到25.4克(53.85毫摩爾，理論值的95.8％)的(3R，4R)-3-羥基-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS489(M+NH4+)+。
(b)將3.40克(7.20毫摩爾)的(3R，4R)-3-羥基-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.18克(7.20毫摩爾)7-溴甲基-喹啉氫溴酸化物(1∶1)[美國化學學會雜志，77，1054(1955)]在氬氣下溶解在50毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中，然后在室溫下以小批量地加入0.83克(19.0毫摩爾)氫化鈉分散體(在礦物油中的55％)。隨后，將該混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取產物3次，用蒸餾水洗滌合并的有機相2次，然后在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。用乙酸乙酯/己烷2∶1在硅膠上將粗品(5.2克，黃色油)進行色譜處理，得到3.77克(6.15毫摩爾，理論值的85.4％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色油；MS613(M+H)+。
(c)將3.77克(6.15毫摩爾)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.73克(3.08毫摩爾，0.5當量)的六水合氯化鎳(II)溶解在50毫升甲醇中。在0℃下在30分鐘內以小批量地加入0.93克(24.8毫摩爾)硼氫化鈉。隨后將所得黑色懸浮液在0℃下攪拌1小時，和在室溫下攪拌2小時。將反應混合物慢慢倒入150毫升5％氯化銨溶液和400毫升醚的劇烈攪拌混合物中。在進一步攪拌30分鐘之后，分離出有機相。用50毫升醚進一步萃取淺藍色水相5次。用蒸餾水洗滌合并的有機相2次，然后在硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。用乙酸乙酯/己烷1∶1在硅膠上將粗品(3.2克，黃色油)進行色譜處理，得到2.92克(4.73毫摩爾，理論值的77.0％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色油；MS617(M+H)+。
(d)將2.07克(3.36毫摩爾)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在6毫升乙腈中的溶液順序用0.82克(6.72毫摩爾，2.0當量)N-2-氯乙基乙酰胺、0.53克(5.04毫摩爾，1.5當量)無水碳酸鈉、和0.056克(0.34毫摩爾，0.1當量)碘化鉀進行處理。將該混合物回流48小時。隨后，將它倒入冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相3次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用乙酸乙酯作為洗脫劑在硅膠上分離如此得到的粗品，得到0.91克(1.30毫摩爾，理論值的39.2％)的(3R，4R)-3-[1-(2-乙?；被一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS702(M+H)+。
(e)將0.88克(1.25毫摩爾)的(3R，4R)-3-[1-(2-乙?；被一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在9毫升1，2-二氯乙烷中的溶液用0.62克(2.75毫摩爾，2.2當量)的無水溴化鋅進行處理。將懸浮液在氬氣氣氛下在50℃下攪拌2小時。隨后，將它倒入100毫升冰/水和10毫升飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中。用50毫升乙酸乙酯萃取水相5次。用20毫升水洗滌合并的有機相3次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的100∶10∶1 v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.36克(0.60毫摩爾，理論值的48.0％)的(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺，一種黃色油；MS602(M+H)+。
實施例2(a)類似于實施例1(a)所述的步驟，將(3RS，4RS)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(WO97/09311)用1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基苯(WO97/09311)處理成(3RS，4RS)-3-羥基-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色固體；MS489(M+NH4+)+。
(b)類似于實施例1(b)所述的步驟，將(3RS，4RS)-3-羥基-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用7-溴甲基-喹啉氫溴酸化物[美國化學學會雜志，77，1054(1955)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無定形淺黃色固體；MS613(M+H)+。
(c)類似于實施例1(c)所述的步驟，將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化鎳(II)的存在下用硼氫化鈉還原，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS617(M+H)+。
(d)將0.67克(1.09毫摩爾)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下順序用0.21克(1.30毫摩爾，1.2當量)溴乙酸乙酯和0.057克(1.30毫摩爾，1.2當量)氫化鈉分散體(在礦物油中的55％)進行處理。然后將該混合物在80℃下攪拌2小時。隨后加入0.047克(1.09毫摩爾，1.0當量)氫化鈉分散體(在礦物油中的55％)和0.18克(1.09毫摩爾，1.0當量)溴乙酸乙酯，然后將該懸浮液在80℃再攪拌8小時。隨后，將該懸浮液倒入100毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相3次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷與乙酸乙酯的19∶1混合物作為洗脫劑在硅膠上色譜純化如此得到的粗品，得到0.25克(0.36毫摩爾，理論值的33.0％)的(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS703(M+H)+。
(e)類似于實施例1(e)所述的步驟，在二氯乙烷中用溴化鋅將(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保護，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]乙酸乙酯，一種黃色油；MS603(M+H)+。
實施例3(a)類似于實施例2(d)所述的步驟，將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例2(c)]用碘乙酰胺進行烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(1-氨基甲酰基-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS674(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3RS，4RS)-3-(1-氨基甲?；?甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化鋅去保護，得到(3RS，4RS)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]乙酰胺，一種無色油；MS574(M+H)+。
實施例4(a)將2.08克(3.37毫摩爾)(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例1(c)]、和1.41克(10.14毫摩爾，3.0當量)3-溴-1-丙醇在10毫升甲苯和0.1毫升N-甲基-吡咯烷酮中的溶液用1.44克(10.14毫摩爾，3.0當量)無水磷酸氫二鈉進行處理。將懸浮液在惰性氣氛下回流24小時。隨后，將反應混合物倒入200毫升冰/水混合物中并用150毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相5次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的1∶1混合物作為洗脫劑在硅膠上色譜純化如此得到的粗品，得到1.94克(2.87毫摩爾，理論值的85.2％)的(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS675(M+H)+。
(b)將0.200克(0.296毫摩爾)的(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1.5毫升甲醇中的溶液用1.5毫升HCl 2N/甲醇進行處理。將該混合物在50℃下攪拌6小時。將反應混合物倒入100毫升冰/水與10毫升飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中。用50毫升乙酸乙酯萃取水相5次。用20毫升水洗滌合并的有機相3次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.126克(0.219毫摩爾，理論值的74.1％)的(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶，一種淺黃色油；MS575(M+H)+。
實施例5(a)類似于實施例4(a)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例1(c)]用2-溴-1-乙醇進行烷基化，得到(3R，4R)-3-[1-(2-羥基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS661(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-羥基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇去保護，得到(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙醇，一種淺黃色油；MS561(M+H)+。
實施例6(a)將0.133克(0.189毫摩爾)(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例2(d)]在5毫升乙醇中的溶液用0.10克(0.72毫摩爾)無水碳酸鉀進行處理。將懸浮液在25℃下攪拌1小時。過濾出鹽并將濾液濃縮。使用己烷與乙酸乙酯的2∶1混合物作為洗脫劑在硅膠上色譜純化如此得到的粗品，得到0.060克(0.087毫摩爾，理論值的46.1％)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS689(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在二氯乙烷中用溴化鋅進行去保護，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯，一種無色油；MS589(M+H)+。
實施例7(a)類似于實施例4(a)所述的步驟，將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例2(c)]用3-溴丙醇酸甲酯烷基化，得到(4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色油；MS703(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保護，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]丙酸甲酯，一種無色油；MS603(M+H)+。
實施例8(a)剛好在實施例4(a)所述的步驟之后，將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例2(c)]用3-溴-1-丙醇烷基化，得到(4RS，5RS)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色油；MS675(M+H)+。
(b)向0.040克(0.059毫摩爾)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.078克(0.077毫摩爾，1.3當量)在2毫升二氯甲烷中的三乙胺的冰冷卻溶液中滴加0.074克(0.065毫摩爾，1.1當量)甲磺酰氯。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，在室溫下攪拌1小時，倒入100毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相3次，在硫酸鎂上干燥，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的2∶1混合物作為洗脫劑在硅膠上色譜純化如此得到的粗品，得到0.029克(0.039毫摩爾，理論值的66.1％)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS753(M+H)+。
(c)將0.029克(0.039毫摩爾)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶解在1毫升33％甲基胺乙醇溶液中。在25℃下攪拌5小時之后，將反應混合物倒入冰/水混合物中并用25毫升二氯甲烷萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的100∶10∶1 v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.019克(0.028毫摩爾，理論值的71.8％)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲基氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS688(M+H)+。
(d)類似于實施例4(b)所述的步驟，用HCl/甲醇將(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲基氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保護，得到(3RS，4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺，一種淺黃色油；MS588(M+H)+。
實施例9(a)類似于實施例8(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-羥基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用甲磺酰氯進行處理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；趸一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS739(M+H)+。
(b)類似于實施例8(c)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用甲基胺進行處理，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS674(M+H)+。
(c)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺，一種黃色油；MS574(M+H)+。
實施例10(a)類似于實施例8(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例4(a)]用甲磺酰氯進行處理，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它直接用于下一步驟，無需進一步表征。
(b)將0.200克(0.266毫摩爾)的粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1.8毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.025克(0.398毫摩爾，1.5當量)無水疊氮化鈉進行處理，然后在50℃下攪拌45分鐘。然后將反應混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的3∶1混合物作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到0.162克(0.231毫摩爾，理論值的86.8％)的(3R，4R)-3-[1-(3-疊氮基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS700(M+H)+。
(c)將0.026克(0.695毫摩爾，3.0當量)的硼氫化鈉分4批加入0.162克(0.231毫摩爾)(3R，4R)-3-[1-(3-疊氮基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.028克(0.116毫摩爾，0.5當量)六水合氯化鎳(II)在1.5毫升甲醇中的攪拌良好的溶液中。在25℃下攪拌15分鐘之后，將反應混合物倒入50毫升冰水與10毫升飽和氯化銨溶液的攪拌良好的溶液中，并攪拌15分鐘。用50毫升乙酸乙酯萃取淺藍色水相3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的140∶10∶1v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.120克(0.178毫摩爾，理論值的77.1％)的(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS674(M+H)+。
(d)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基胺，一種黃色油；MS574(M+H)+。
實施例11(a)向0.070克(0.104毫摩爾)的(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例10(c)]和0.013克(0.125毫摩爾，1.2當量)三乙胺在1毫升二氯甲烷中的冰冷卻溶液中滴加0.009克(0.114毫摩爾，1.1當量)氯乙酰。將反應暖至室溫，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用乙酸乙酯作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到0.068克(0.095毫摩爾，理論值的91.3％)的(3R，4R)-3-[1-(3-乙?；被?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS716(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-乙?；被?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化鋅進行處理，得到(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺，一種淺黃色油；MS616(M+H)+。
實施例12(a)向0.200克(0.266毫摩爾)的粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例10(a)]在1.8毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中的攪拌良好的溶液中加入0.026克(0.399毫摩爾，1.5當量)氰化鉀。在50℃下攪拌45分鐘之后，將反應暖至室溫，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的2∶1混合物作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到0.130克(0.190毫摩爾，理論值的71.4％)的(3R，4R)-3-[1-(3-氰基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS684(M+H)+。
(b)向0.130克(0.190毫摩爾)(3R，4R)-3-[1-(3-氰基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.5毫升無水THF的攪拌良好的溶液中滴加1毫升的硼烷-THF配合物在THF中的1M溶液。在70℃下攪拌3小時之后，讓反應暖至室溫，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的140∶10∶1v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.090克(0.131毫摩爾，理論值的68.9％)的(3R，4R)-3-[1-(4-氨基丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS688(M+H)+。
(c)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(4-氨基丁基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丁基胺，一種淺黃色油；MS588(M+H)+。
實施例13(a)將0.220克(0.298毫摩爾)的(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；趸一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例9(a)]和0.30克(0.446毫摩爾，1.50當量)咪唑在1.8毫升無水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在80℃下攪拌4小時。將反應暖至室溫，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升二乙醚萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇的20∶1v/v混合物作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到0.067克(0.094毫摩爾，理論值的31.5％)的(3R，4R)-3-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS711(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉，一種黃色油；MS611(M+H)+。
實施例14(a)向0.240克(0.319毫摩爾)粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例10(a)]在3毫升無水甲醇中的冰冷卻溶液中加入0.017克(0.383毫摩爾，1.2當量)氫化鈉(在礦物油中的55％懸浮液)。反應隨后在50℃下攪拌6小時，冷卻至室溫，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到0.143克(0.208毫摩爾，理論值的65.2％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS689(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶，一種黃色油；MS589(M+H)+。
實施例15(a)類似于實施例10(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；趸一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例9(a)]用疊氮化鈉進行處理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-疊氮基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS686(M+H)+。
(b)類似于實施例10(c)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-疊氮基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化鎳(II)的存在下用硼氫化鈉還原，得到(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS660(M+H)+。
(c)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉1-基]-乙基胺，一種淺黃色油；MS560(M+H)+。
實施例16(a)將2.50克(4.05毫摩爾)(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例1(c)]和0.968克(8.10毫摩爾，2.0當量)溴乙腈在15毫升甲苯和2毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液用2.88克(20.27毫摩爾，5.0當量)無水磷酸氫二鈉進行處理。將該懸浮液在50℃下攪拌18小時，冷卻至室溫，倒入100毫升冰/水混合物中并用200毫升乙酸乙酯萃取3次。用50毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷與乙酸乙酯的10∶1v/v混合物作為洗脫劑，在硅膠上將如此得到的粗品進行色譜處理，得到2.28克(3.48毫摩爾，理論值的85.9％)的(3R，4R)-3-(1-氰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS656(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-(1-氰基甲基-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉1-基]-乙腈，一種黃色油；MS556(M+H)+。
實施例17(a)類似于實施例14(a)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；趸一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例9(a)]用甲醇/氫化鈉進行處理，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS675(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉，一種淺黃色油；MS575(M+H)+。
實施例18(a)在0℃下，向0.250克(0.379毫摩爾)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例15(b)]和0.049克(0.493毫摩爾，1.3當量)三乙胺在5毫升二氯甲烷中的冰冷卻溶液中滴加0.047克(0.417毫摩爾，1.1當量)甲磺酰氯。在0℃下攪拌30分鐘之后，將反應混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的1∶2v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.247克(0.335毫摩爾，理論值的88.3％)的(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS736(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；被一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶，一種淺黃色油；MS638(M+H)+。
實施例19(a)將0.100克(0.150毫摩爾)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例15(b)]和0.029克(0.303毫摩爾，2.0當量)磺酰胺在3毫升四氫呋喃中的溶液回流72小時。將反應混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.071克(0.096毫摩爾，理論值的63.2％)的(3R，4R)-3-[1-(2-氨磺酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS739(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-氨磺酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1，2-二氯乙烷中用溴化鋅進行去保護，得到(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺，一種黃色油；MS639(M+H)+。
實施例20(a)類似于實施例8(c)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺?；趸一?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例9(a)]用乙醇中的二甲基胺進行處理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS688(M+H)+。(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺，一種黃色油；MS588(M+H)+。
實施例21(a)向0.103克(0.156毫摩爾)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例15(b)]在2毫升四氫呋喃中的溶液中加入0.101克(1.56毫摩爾，10.0當量)氰酸鈉在1毫升水中的溶液。將所得懸浮液冷卻至0℃并滴加0.156毫升(0.156毫摩爾，1.0當量)1N HCl溶液。用塞子塞住反應燒瓶并將懸浮液在25℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入50毫升冰/水混合物中，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節(jié)至8，然后用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氫氧化銨溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作為洗脫劑將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到0.106克(0.133毫摩爾，理論值的85.3％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-脲基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS799(M+H)+。
(b)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-脲基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲，一種黃色油；MS603(M+H)+。
實施例22(a)類似于實施例11(a)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例15(b)]用三氟乙酰氯進行?；?，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS756(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-[2-(2，2，2-三氟乙?；被?乙基]-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化鋅進行去保護，得到(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺，一種黃色油；MS656(M+H)+。
實施例23(a)類似于實施例1(a)所述的步驟，將(3R，4R)-3-羥基-4-(4-羥基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃[美國化學學會雜志，53，(1988)，25，5903-5908]和碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺中進行反應，得到(3R，4R)-3-羥基-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS435(M+H)+。
(b)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3R，4R)-3-羥基-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的1∶1混合物與7-溴甲基-喹啉氫溴酸化物(1∶1)[美國化學學會雜志，77，1054(1955)]，在N，N-二甲基甲酰胺中，在氫化鈉懸浮液的存在下進行反應，得到(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS577(M+H)+。
(c)向(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氫-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在25毫升甲醇中的冰冷卻溶液中加入25毫升HCl 2N/甲醇。讓該混合物暖至室溫并攪拌1小時。將反應混合物倒入200毫升冰/水混合物中，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節(jié)至8，然后用200毫升乙酸乙酯萃取水相4次。用25毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。將如此得到的粗品通過從醚中重結晶而純化，得到5.40克(10.96毫摩爾，理論值的72.3％)的(3R，4R)-4-[4-(3-羥基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種白色固體；MS493(M+H)+。
(d)類似于實施例8(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-羥基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與甲磺酰氯進行反應，得到(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺?；趸趸?-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，-種無色固體；MS571(M+H)+。
(e)向(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺酰基氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4.97毫升(4.42克，61.33毫摩爾，10.0當量)氯丙基卡必醇在25毫升四氫呋喃中的冰冷卻溶液中分批加入0.535克(12.27毫摩爾，2.0當量)氫化鈉分散體(在礦物油中的55％)。將該混合物暖至55℃并攪拌1.5小時。將反應混合物倒入200毫升冰/水混合物中，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將pH值調節(jié)至8，然后用200毫升乙酸乙酯萃取水相4次。用25毫升水洗滌合并的有機相2次，減壓蒸發(fā)并在高真空下干燥。使用己烷與乙酸乙酯的1∶2v/v混合物作為洗脫劑，將如此得到的粗品在硅膠上進行色譜純化，得到3.32克(6.07毫摩爾，理論值的99.0％)的(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色油；MS547(M+H)+。
(f)類似于實施例1(c)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化鎳(II)的存在下用硼氫化鈉進行還原，得到(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS551(M+H)+。
(g)類似于實施例4(a)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與1-溴-3-羥基-丙烷進行反應，得到(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS609(M+H)+。
(h)類似于實施例8(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與甲磺酰氯進行反應，得到粗(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它無需進一步純化或表征就可使用。
(i)類似于實施例14(a)所述的步驟，將粗(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用氫化鈉/甲醇進行處理，得到(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種黃色油；MS623(M+H)+。
(j)類似于實施例4(b)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇進行去保護，得到(3R，4R)-7-[4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉，一種淺黃色油；MS523(M+H)+。
實施例24(a)類似于實施例23(e)所述的步驟，將(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺?；趸趸?-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[實施例(d)]與2，2，2-三氟乙醇和氫化鈉懸浮液(在四氫呋喃中)進行反應，得到(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種無色固體；MS575(M+H)+。
(b)類似于實施例1(c)所述的步驟，將(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯還原成(3R，4R)-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS579(M+H)+。
(c)類似于實施例4(a)所述的步驟，將(3R，4R)-3-(1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用1-溴-3-羥基-丙烷進行烷基化，得到(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS637(M+H)+。
(d)類似于實施例8(b)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-羥基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與甲磺酰氯進行反應，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺?；趸?-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它無需進一步純化或表征就可使用。
(e)類似于實施例14(a)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與氫化鈉/甲醇進行處理，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一種淺黃色油；MS651(M+H)+。
(f)類似于實施例1(e)所述的步驟，將(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保護成(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶，一種黃色油；MS551(M+H)+。
實施例A膠囊組成1)結構式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺50毫克2)中鏈甘油單酯、二酯950毫克生產2)通過輕微加熱而液化并將1)溶解在2)中。將該混合物填充到具有合適尺寸的硬或軟膠囊中。硬膠囊可例如使用Quali-Seal技術進行密封。
實施例B混合膠束溶液形式的注射溶液組成結構式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7-[4- 3.0毫克[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；乙醇酸鈉98.5毫克大豆卵磷脂 158.2毫克磷酸二氫鈉 1.8毫克磷酸氫二鈉 9.5毫克用于注射用途的水添加至1.0毫升生產將結構式I化合物、乙醇酸鈉和大豆卵磷脂溶解在所需量的乙醇(或合適的揮發(fā)性溶劑)中。在減壓和輕微加熱下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶解在緩沖的水相中。用常規(guī)技術處理該溶液。
實施例C片劑組成1)結構式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7- 200毫克[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；2)無水乳糖 160毫克3)羥丙基甲基纖維素 18毫克4)鈉-羧甲基纖維素 20毫克5)硬脂酸鎂 2毫克片劑重量 400毫克生產將1)和2)充分混合。隨后用3)的水溶液潤濕該混合物并捏合，然后將所得物質造粒，干燥并篩分。將顆粒與4)和5)進行混合并壓成合適尺寸的片劑。
權利要求
1.通式I的化合物 其中R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k為2、3或4；b)-(CH2)k-O-R3，其中k為2、3或4；c)-(CH2)m-R5，其中m為1或2；或d)-(CH2)l-R6，其中l(wèi)為1、2或3；R2是低級環(huán)烷基烷基、1，1，-三氟乙基、苯基或芐基，其中苯基或苯基視需要獨立地被1-3個鹵素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；R3為氫原子或C1-C3烷基；R4是氫原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺?；被酋；1-C3烷基氨基磺?；?、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺?；?、氨基羰基；R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；R6是咪唑基或三唑基；前提是，如果咪唑基或三唑基通過C-N-鍵鍵接，l為2或3；及其藥物可接受的鹽。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k為2、3或4。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R1是-(CH2)2-N(R3，R4)。
4.根據權利要求3的化合物，其中R1是乙基乙酰胺。
5.根據權利要求1-4的化合物，其中R3是氫原子。
6.根據權利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)k-O-R3且其中k為2、3或4。
7.根據權利要求6的化合物，其中R1是-(CH2)2-O-R3或-(CH2)3-O-R3，優(yōu)選R1是甲氧基丙基或羥基丙基。
8.根據權利要求6-7的化合物，其中R3是氫原子或C1-C3烷基。
9.根據任何權利要求1或8的化合物，其中R2是視需要被獨立地選自1-3個鹵素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基的基團取代的芐基。
10.根據任何權利要求1-9的化合物，其中R2是視需要被獨立地選自1-3個C1-C3烷氧基的基團取代的芐基。
11.根據任何權利要求1-10的化合物，其中R2是被一個C1-C3烷氧基取代的芐基。
12.根據任何權利要求1-9的化合物，其中R2是視需要被獨立地選自1-3個C1-C3烷氧基和1-3個鹵素的基團取代的芐基。
13.根據權利要求12的化合物，其中R2是被一個C1-C3烷氧基和1-3個鹵素取代的芐基。
14.根據任何權利要求1-13的化合物，其中R4是C1-C3烷基磺?；?、氨基磺酰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺?；虬被驶?br> 15.根據任何權利要求1-14的化合物，其中R4是甲磺?；被酋；?、乙?；?、三氟乙?；⑷谆酋；虬被驶?br> 16.根據任何權利要求1-15的化合物，其中R4是C1-C3烷基羰基。
17.根據任何權利要求1-16的化合物，其中R4是乙酰基。
18.根據任何權利要求1-17的化合物，其中R5是氰基或氨基羰基。
19.根據任何權利要求1-18的化合物，其中R6是咪唑基。
20.根據權利要求1的化合物，特征在于所述化合物選自1.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；2.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；3.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酰胺；4.(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；5.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙醇；6.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；7.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；8.(3R，4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺；9.(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲基胺；10.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基胺；11.(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺；12.(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丁基胺；13.(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氫喹啉；14.(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉；15.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基胺；16.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙腈；17.(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基丙氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉；18.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；19.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；20.(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺；21.(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；22.(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；23.(3R，4R)-7-[4-[4-(3-環(huán)丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉；和24.(3R，4R)-1-(3-甲氧基丙基)-7-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1，2，3，4-四氫喹啉。
21.根據權利要求1的化合物，它是(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺。
22.根據權利要求1的化合物，它是(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氫-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇。
23.根據權利要求1的化合物，它是(3R，4R)-N-[4-[4-[3-(2-甲氧基-芐氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氫喹啉。
24.一種藥物組合物，包含根據權利要求1-23中任何一項的化合物和藥物可接受的載體和/或助劑。
25.根據權利要求24的藥物組合物，還包含針對再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全的任何活性化合物。
26.根據任何權利要求1-23所定義的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物包含根據任何權利要求1-23的用于治療或預防再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全的化合物。
27.一種預防和/或治療處理其中血管緊張肽原酶明顯起病理作用的病癥，尤其是再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全的方法，該方法包括將根據任何權利要求1-23的化合物向人或動物給藥。
28.一種用于制備根據任何權利要求1-23所定義的化合物的方法，該方法包括，從結構式(II)化合物中分裂出保護基團P1 其中R1和R2定義如權利要求1且P1是NH-保護基團。
29.根據權利要求28的方法，其中所述NH-保護基團是叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基和三氯乙氧基羰基。
30.根據權利要求1-23中任何一項的化合物，它通過權利要求28和29的方法而制成。
31.根據權利要求1-23中任何一項的化合物，它用于治療與再狹窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血壓和末端器官損傷，如心肌機能不全和腎機能不全有關的病癥。
32.具有結構式(II)的化合物 其中R1和R2定義如權利要求1且P1是NH-保護基團。
33.新化合物、工藝和方法以及這些化合物的用途，基本上如上所述。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結構式(I)的化合物,其中R
文檔編號A61P13/12GK1349524SQ00806798
公開日2002年5月15日 申請日期2000年4月20日 優(yōu)先權日1999年4月27日
發(fā)明者V·布里尤, D·布爾, H－P·米爾奇, E·維拉, W·沃斯特爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司