專利名稱：吡咯并苯并二吖庚因酰胺血管加壓素激動劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作血管加壓素V2激動劑的三環(huán)苯并雜環(huán)酰胺以及利用這些化合物的治療方法和藥物組合物。
背景技術(shù)：
血管加壓素(制尿激素，ADH)-一種非肽激素和神經(jīng)遞質(zhì)，是在大腦的下丘腦的超視覺(supraoptic)神經(jīng)核中合成，通過超視覺垂體束傳送到垂體后葉并且在這里儲存下來的。當大腦滲透壓感受器感受到血漿滲透壓濃度增加或者血液體積或血壓減小(通過壓力感受器和體積感受器檢測)時，血管加壓素被釋放到血液循環(huán)中，使血管上的血管加壓素V1a受體活化，引起血管收縮，血壓升高；使腎臟的腎單位的血管加壓素V2受體活化，引起主要為水和少量電解質(zhì)的重吸收，使得血液體積增大(Cervoni and Chan，Diuretic Agents，in Kirk-Othmer，Encylopedia of Chemical Technology，4th.版，Wiley，Volume8，398-432，(1993))。早在1895年就已知在垂體中存在有血管加壓素(Oliver and Schaefer，J.Physiol.(London)，18，277-279，(1895))。血管加壓素結(jié)構(gòu)的測定及其總合成是由DuVigneaud及其同事于1954年完成的(du Vigneaud，Gish andKatsoyannis，J.Am.Chem.Soc.，76，4751-4752，(1954))。
血管加壓素V1a受體是通過磷脂酰肌醇途徑介導(dǎo)而發(fā)生作用的。血管加壓素V1a受體的活化引起血管的平滑肌收縮，使血壓升高。血管加壓素V2受體是通過腺苷酸環(huán)化酶體系的活化和胞內(nèi)cAMP水平的升高的介導(dǎo)而發(fā)生作用的。由血管加壓素或血管加壓素類似(多肽或非多肽的)化合物引起的血管加壓素V2受體的活化增大了腎單位的收集管對水的通透性，允許大量的游離水發(fā)生重吸收。最終的結(jié)果是形成濃縮的尿并且排泄出去，減少了尿液的體積，增大了尿液的滲透壓濃度。
血管加壓素通過濃縮腎臟的收集管處的尿液而在水的保持中起著至關(guān)重要的作用。相對來說，在受體處不存在血管加壓素時腎臟的收集管是不通透水的，因此，在通過腎小球過濾，穿過鄰近的腎曲小管、亨勒襻和遠端的腎曲小管后，形成了低滲流體，并將以稀的尿液排泄出去。然而，在脫水、減液或失血期間，血管加壓素從大腦中釋放出來，將腎臟收集管中的血管加壓素V2受體活化，使得收集管很容易通透水，從而把水重新吸收，排泄出濃縮的尿液。在患有中樞性或神經(jīng)原性尿崩癥的病人和動物中，大腦中血管加壓素的合成存在缺陷，因此使得他們只生產(chǎn)很少的或者不生產(chǎn)血管加壓素，但是他們的腎臟中血管加壓素受體卻是正常的。因為他們不能濃縮尿液，因此他們能生產(chǎn)多達健康的人或動物10倍體積的尿液，而且他們對血管加壓素和血管加壓素V2激動劑的作用很敏感。血管加壓素和作為天然血管加壓素的多肽類似物的去氨加壓素被用于患有中樞神經(jīng)性尿崩癥的病人。血管加壓素V2也可用于治療夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁，并且在需要時暫時性地延遲排尿。
血管加壓素通過活化其V1a受體而發(fā)揮收縮血管的作用，從而升高血壓。血管加壓素V1a受體的拮抗劑將會抵消這種作用。血管加壓素和血管加壓素類似物的激動劑釋放因子VIII和von Willebrand因子，因此它們可用于治療出血癥例如血友病。血管加壓素和血管加壓素類似物激動劑還向血液循環(huán)中釋放組織型纖維蛋白溶酶活化因子(t-PA)，因此它們可用于溶解血塊，例如患有心肌梗塞和其它血栓栓塞的病人中的血塊(Jackson，“Vasopressin and other agentsaffecting the renal conservation of water”，in Goodman andGilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics，9th ed.，Hadman，Limbird，Molinoff，Ruddon and Gilman Eds.，McGraw-Hill，New York，pp.715-731(1996)；Lethagen，Ann.Hematol.69，173-180(1994)；Cash et al.，Brit.J.Haematol.，27，363-364(1974)；Dayid，Regulatory Peptides，45，311-317(1993)；Burggraaf et al.，Cli.Sci.，86，497-503(1994))。
下列現(xiàn)有技術(shù)參考文獻描述了多肽型血管加壓素拮抗劑Manning et al.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；Manning et al.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；Gavras and Lammek，USPatent5,070,187(1991)；Manning and Sawyer，USPatent5,055,448(1991)；Ali，US Patent4,766,108(1988)；Ruffolo et al.，Drug News and Perspectives4(4)，217(May1991)；Albright and Chan，Curr.Pharm.Des.3(6)，615(1997)。William等人報道了一種有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，這種拮抗劑還與V1和V2受體結(jié)合，對血管加壓素產(chǎn)生弱的拮抗作用。多肽型血管加壓素拮抗劑缺乏口服活性，這些多肽中的許多是非選擇性的拮抗劑，因為它們還具有部分激動劑的活性。
最近公開了非肽型血管加壓素拮抗劑。Albright等人在US5,516,774(1996)中描述了三環(huán)吖庚因(azepines)用作血管加壓素和催產(chǎn)素的拮抗劑；在JP0801460-A(1996)中公開了四氫苯并二吖庚因衍生物用作血管加壓素的拮抗劑；Ogawa等人在WO9534540-A中公開了苯并雜環(huán)衍生物用作血管加壓素和催產(chǎn)素的拮抗劑以及用作血管加壓素的激動劑；以及Venkatesan等人在US5,521,173(1996)中公開了三環(huán)苯并吖庚因衍生物用作血管加壓素和催產(chǎn)素的拮抗劑。
如上所述，去氨加壓素(1-去氨基(desamino)-8-D-精氨酸血管加壓素)(Huguenin and Boissonnas，Helv.Chim.Acta，49，695(1966))是一種血管加壓素的激動劑，該化合物是一種具有不同的生物可利用度的合成多肽。鼻腔給藥方式難以忍受，而用于夜間遺尿的口服制劑需要的劑量比鼻腔內(nèi)給藥大10-20倍。
Albright等人在US5,512,563(1996)、US5,516,774(1996)、US5,624,923(1997)、US5,733,905(1998)、US5,736,540(1998)、EP640592A1(1995)、EP0636625A2(1995)中廣義地公開了一小組本申請的三環(huán)吡咯并苯并二吖庚因吲哚酰胺，它們用作V1和/或V2血管加壓素受體的拮抗劑和催產(chǎn)素受體的拮抗劑。
Albright等人教導(dǎo)，上述申請的方案4中的通式結(jié)構(gòu)16b的化合物具有血管加壓素和催產(chǎn)素受體的拮抗劑活性。 16b，方案4(Albright等人)其中Y＝(CH2)n，并且n＝1-2；和R4＝H或(C1-C3)低級烷基然而，出人意料地發(fā)現(xiàn)，上述通式結(jié)構(gòu)16b的吲哚酰胺在活體內(nèi)是血管加壓素受體V2的激動劑，因而具有與原始公開的那些化合物不同的生物學(xué)性狀和臨床用途。因此，它們不是具有排泄水(aquaretic)的作用，而是出人意料地引起水的重新吸收，即它們減少了尿液的體積，增大了尿液的滲透壓濃度。
本發(fā)明的化合物是非肽型的，并且具有良好的口服生物可利用度。它們是血管加壓素V2受體的激動劑，因而能促進水的重新吸收。它們不具有血管加壓素V1a受體激動劑的活性，因而不會使血壓升高，相比之下，現(xiàn)有技術(shù)的化合物(WO9534540-A中的某些化合物除外)既是V1a受體的血管加壓素拮抗劑，又是V2受體的血管加壓素拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自通式(I)的新化合物和已知化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X、Y和Z獨立地選自O(shè)、S、CH、CH2、N或NR4；W是選自(CH2)n的基團；n＝1-2；R1和R2獨立地為H、(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、鹵素、(C1-C6)直鏈或支鏈烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羥基(C1-C6)烷基；R4選自H或(C1-C6)低級烷基；和R5選自H或鹵素。
其中，下列結(jié)構(gòu)所代表的優(yōu)選基團 為下列基團 本領(lǐng)域技術(shù)人員將會明白，由R1、R2、R3和R4的定義確定的本發(fā)明的一些化合物可以含有一個或多個不對稱中心，因而會產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對映體。本發(fā)明包括具有上述活性的這些旋光異構(gòu)體和非對映體及其外消旋的和經(jīng)過拆分的對映體純的R和S立體異構(gòu)體。可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準方法得到純粹的旋光異構(gòu)體。也應(yīng)當明白，本發(fā)明包括具有上述活性的所有可能的位置異構(gòu)體(regioisomers)和其混合物?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標準的分離方法得到純粹的這種位置異構(gòu)體。
本發(fā)明還提供一種治療、減輕或預(yù)防那些借助于血管加壓素受體激動劑的活性而治愈或減輕的疾病的方法。用于在哺乳動物中誘導(dǎo)血管加壓素激動的本發(fā)明的方法包括但是不限于治療、減輕或預(yù)防尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血癥和凝血癥，以及所要的人或其它哺乳動物暫時性地排尿延遲的方法，包括給人和其它哺乳動物服用有效量的本發(fā)明的化合物或藥物組合物。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明的化合物和與其混合或締合的藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。具體地，本發(fā)明提供一種包含有效量的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
組合物優(yōu)選適用于口服，然而，組合物也可以適用于其它給藥方式，例如適用于患有凝血癥的病人以非腸胃方式給藥。
為了得到給藥的一致性，優(yōu)選本發(fā)明的組合物以單位劑量形式存在。合適的單位劑型包括片劑、膠囊和袋裝或瓶裝的粉劑。這樣的單位劑型可以包含0.1-1000mg，優(yōu)選包含2-50mg本發(fā)明的化合物。更進一步優(yōu)選的單位劑型包含5-25mg本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以以大約0.01-100mg/kg或者優(yōu)選0.1-10mg/kg的劑量口服。這樣的組合物每天可以服用1-6次，更通常地每天服用1-4次?？梢杂贸Ｓ玫馁x形劑例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、調(diào)味劑等配制本發(fā)明的組合物。按照常規(guī)方式例如以與已知的降壓藥、利尿劑和β-阻斷劑相似的方式配制本發(fā)明的組合物。
本發(fā)明還提供生產(chǎn)本發(fā)明的化合物的方法。
本發(fā)明的方法本發(fā)明的通式(I)的化合物可以方便地按照方案1中所示的方法制備。
方案1
這樣，式3(其中W是(CH2)n，并且n＝1-2，而R1、R2和R3如上所定義)被式(2)的適當活化的雜芳基羧酸衍生物處理，得到所要的式(I)化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定義。
可以把通式(1)的雜芳基羧酸活化為它們的酰鹵，優(yōu)選酰氯(2，J＝COCl)，并且與式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在無機堿例如碳酸鉀存在下，在極性的非質(zhì)子性溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中；或者在有機堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下在非質(zhì)子性溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃中，在-40℃至50℃的溫度下反應(yīng)。
另外，式(2)的?；瘎┛梢允窍鄳?yīng)羧酸的混合酸酐，例如用2，4，6-三氯苯甲酰氯在一種非質(zhì)子性的有機溶劑如二氯甲烷中，按照Inanaga等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，52，1989(1979)中所述的方法，處理所說的酸而制得的酸酐。用式(3)的吡咯并苯并二吖庚因在非質(zhì)子性的溶劑例如二氯甲烷中，在有機堿例如4-二甲基氨基吡啶存在下，在0℃至溶劑的回流溫度下，處理通式(2)的混合酸酐，得到式(I)的化合物，其中W、n、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z如上所定義。
另外，通式(1)的羧酸的活化可以通過使所說的酸與其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的肽偶聯(lián)劑在非質(zhì)子性的有機溶劑例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在-40℃至120℃的溫度下反應(yīng)而實現(xiàn)。
用于活化式(1)羧酸的試劑是根據(jù)它與基團R4和R5的相容性以及它與式(3)的三環(huán)吡咯并苯并二吖庚因的反應(yīng)性而最終選定的。
方案1的羧酸中間體(1)可以通過商業(yè)獲得，或者是本領(lǐng)域中已知的，或者可以容易地按照與文獻中已知化合物相似的方式制備。
按照下列方法試驗了本發(fā)明的主題化合物的生物學(xué)活性。試驗化合物在喝足了水的有正常知覺的大鼠中對血管加壓素V2的激動作用給體重350-500g的血壓正常的雄性或雌性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，Inc.，Kingston，NY)隨意地喂食標準的嚙齒類膳食(Purina Rodent Lab.Chow5001)和水。在試驗的那天，把大鼠單個地放進代謝籠中，代謝籠裝有把糞便和尿液分開的裝置和收集尿液的容器。以10mg/Kg的劑量按照10mL/Kg的體積口服試驗化合物或參考試劑。所用的載體是20％的二甲基亞砜(DMSO)(在2.5％預(yù)先煮沸的玉米淀粉中)。在服用試驗化合物30分鐘后，使用飼喂針以30mL/Kg的量給大鼠的胃中強制灌水。在試驗期間，不給大鼠提供水或食物。服用試驗化合物后花4小時的時間收集尿液，在4小時結(jié)束時，測定尿液的體積。使用Fiske One-Ten滲透壓測定儀(FiskeAssociates，Norwood，MA，02062)或Advanced CRYOMATIC滲透壓測定儀，Model 3C2(Advanced Instruments，Norwood，MA)測定尿液滲透壓濃度。使用離子特異性電極在Beckman SYNCHRON EL-ISEElectrolyte System分析儀中測定Na+、K+和Cl-離子。尿液的滲透壓濃度應(yīng)當按比例地增大。在篩選試驗中，針對每個化合物使用兩只大鼠。如果兩只大鼠的尿液體積相差50％以上，則使用第3只大鼠。
該研究結(jié)果如表1中所示。
表1
a在10mg/Kg劑量下，與對照組相比尿液體積減少的百分數(shù)b在10mg/Kg劑量下，與對照組相比滲透壓濃度變化的百分數(shù)c所用的大鼠模型Sprague-Dawley(CD)提供下列實施例以進一步詳細說明本發(fā)明，而不是限定本發(fā)明的保護范圍。
實施例1(5H-10，11-二氫-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基酮(methanone)步驟A. 1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯在氮氣氣氛和攪拌下，把吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，14.3mmol)的干燥四氫呋喃(20ml)溶液滴加到用己烷洗滌過的氫化鉀(1.63g，14.3mmol，油中的35％)的漿液中。當氫氣停止逸出時，向攪拌著的溶液中加入碘甲烷(1.3ml，21.5mmol)。在室溫下再過30分鐘后，把沉淀過濾出來，用乙醚洗滌，在真空下濃縮濾液，用己烷研制殘留物，得到黃色固體的標題化合物(2.6g)。
NMR(CDCl3，400MHz)δ3.82(s，3H)，3.93(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.10(d，1H)，7.32(d，1H)，7.92(dd，1H)，8.39(s，1H)MS(EI，m/z)189[M]+，158，130步驟B. 1-甲基-吲哚-5-甲酸把含有2.5NNaOH水溶液(3∶1，v/v)的步驟A的1-甲基-吲哚-5-甲酸甲酯(2.5g，13.2mmol)的乙醇(40ml)溶液加熱回流1小時，在真空下濃縮反應(yīng)混合物，殘留物在乙醚和1NHCl之間分配。有機層用鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干，得到淺白色固體的標題化合物(1.82g)。NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.82(s，3H)，6.58(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.48(d，1H)，7.75(d，1H)，8.22(s，1H)，12.38(寬單峰，1H)步驟C.(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮在無水條件和攪拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩爾量的步驟B的1-甲基-吲哚-5-甲酸(0.327g，1.87mmol)和三乙胺在干燥的四氫呋喃(0.1-0.3摩爾)中的溶液中。當酸酐的形成完成后，把沉淀過濾出來，用四氫呋喃洗滌。在真空下濃縮濾液，把殘留物溶于二氯甲烷中，加入到等摩爾量的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.514g，2.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶的二氯甲烷溶液，繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)完全(TLC)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜(Merck-60硅膠，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫)純化，在乙醚中重結(jié)晶，得到純粹的白色固體的標題化合物(0.160g)，熔點為172-173℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.71(s，3H)，5.1(寬單峰，2H)，5.32(寬單峰，2H)，5.92(m，2H)，6.35(m，1H)，6.81(m，2H)，7.03(m，2H)，7.11(m，1H)，7.22(d，1H)，7.30(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.55(s，1H)MS(EI，m/z)341[M]+，183，158C22H19N3O的分析計算值C 77.40；H 5.61；N 12.31測定值C 76.87；H 5.69；N 12.42實施例2苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在無水條件和攪拌下，把2，4，6-三氯苯甲酰氯一次性地加入到等摩爾量的3，4-亞甲二氧基苯甲酸(0.332g，2mmol)和三乙胺在干燥的二氯甲烷(25-50ml)中的溶液中。當酸酐的形成完成后，向澄清的溶液中加入10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368g，2mmol)和4-二甲基氨基吡啶，繼續(xù)攪拌直到反應(yīng)完全(TLC)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜(Merck-60硅膠，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫)純化，在乙醚中重結(jié)晶，得到純粹的白色固體的標題化合物(0.179g)，熔點為171℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.0-5.35(寬單峰，4H)，5.92(m，2H)，5.97(s，2H)，6.78(m，4H)，6.91(d，1H)，7.17(m，2H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)332[M]+，149C20H16N2O3的分析計算值C 72.28；H 4.85；N 8.43測定值C 71.70；H 4.95；N 8.17實施例3(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮基本上按照與實施例2同樣的方式，從2，3-二氫苯并呋喃-5-甲酸(0.328g，2mmol)和10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.368，2mmol)制備。在乙醚中重結(jié)晶后，得到白色固體的標題化合物(0.160g)，熔點為161℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.05(t，3H)，4.48(t，3H)，5.0-5.35(寬單峰，4H)，5.91(m，2H)，6.52(d，2H)，6.90(dd，2H)，7.15(m，2H)，7.22(s，1H)，7.45(d，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，183，147C21H18N2O2的分析計算值C 76.34；H 5.49；N 8.48測定值C 76.24；H 5.62；N 8.39實施例4(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮步驟A.苯并噻唑-6-甲酰氯在無水條件和室溫下，把含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的苯并噻唑-6-甲酸(1.0g，5.6mmol)和草酰氯(0.5ml，5.6mmol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物攪拌3小時，在真空下除去溶劑，定量地得到淡棕色固體的酰氯，該產(chǎn)物直接用于下一步。步驟B.(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在氮氣氣氛和室溫下，把等摩爾量的步驟A的粗苯并噻唑-6-甲酰氯(0.55g，2.78mmol)、10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.49g，2.7mmol)和碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物攪拌1.5小時。反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，通過硫酸鈉干燥。通過一個薄的Merck-60硅膠墊過濾溶液，把濾液蒸發(fā)至干，得到油狀的標題化合物，后者在乙醚中以白色固體(0.495g)結(jié)晶出來，熔點185-187℃。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.34(寬，2H)，5.92(m，2H)，6.83(s，1H)，6.92(m，1H)，7.01(t，1H)，7.12(t，1H)，7.37(d，1H)，7.45(d，1H)，8.17(s，1H)，9.40(s，1H)MS(EI.m/z)345[M]+，317，183，162
實施例5苯并[2]氧雜[1，3]二唑-5-基-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在無水條件和室溫下，攪拌等摩爾量的苯并呋咱-5-甲酰氯(0.5g，2.75mmol)、10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.5g，2.75mmol)和三乙胺在二氯甲烷中的混合物，直到反應(yīng)完全(TLC)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。除去溶劑后，把留下的殘留物通過閃蒸色譜(Merck-60硅膠，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫)純化，在二氯甲烷-乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到白色固體的標題化合物(0.370g)，熔點為216-217℃。
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.35(寬，4H)，5.91(m，1H)，5.99(s，1H)，6.84(m，1H)，7.10(m，3H)，7.45(d，1H)，7.47(d，1H)，7.93(d，1H)，7.98(s，1H)MS(EI，m/z)330[M]+，313，183實施例6(6-溴苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮在無水條件下，向含有催化量的N，N-二甲基甲酰胺的6-溴-1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸(0.150g，0.61mmol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(1.1當量)。當氣體停止逸出時，把上述溶液一次性地加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因(0.121g，0.65mmol)和三乙胺(1當量)的二氯甲烷溶液中。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，通過硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，得到的粗產(chǎn)物通過閃蒸色譜(Merck-60硅膠，用4∶1的己烷-乙酸乙酯洗脫)純化，得到純粹的琥珀色無定形固體的標題化合物(0.085g)。NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.27(寬的多重峰，4H)，5.88(m，1H)，5.98(s，3H)，6.80(m，1H)，6.92(寬的單重峰，1H)，7.10(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)MS(EI，m/z)410[M]+，331，227，18權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中X、Y和Z獨立地選自O(shè)、S、CH、CH2、N或NR4；W是選自(CH2)n的基團；n＝1-2；R1，R2獨立地為H、(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)烷氧基烷基、鹵素、(C1-C6)直鏈或支鏈烷氧基、OH、CF3或(C2-C6)全氟代烷基；R3是H或(C1-C6)直鏈烷基、(C3-C7)支鏈烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C2-C7)烷氧基烷基或羥基(C1-C6)烷基；R4選自H或(C1-C6)低級烷基；和R5選自H或鹵素。
2.權(quán)利要求1的化合物，它是(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲基酮。
3.權(quán)利要求1的化合物，它是苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
4.權(quán)利要求1的化合物，它是(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
5.權(quán)利要求1的化合物，它是(苯并噻唑-6-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
6.權(quán)利要求1的化合物，它是(苯并[2]氧雜[1，3]二唑-5-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)-甲基酮。
7.權(quán)利要求1的化合物，它是(6-溴苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-(5H-10，11-二氫吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二吖庚因-10-基)甲基酮。
8.一種治療那些借助于血管加壓素激動劑的活性而治愈或減輕的哺乳動物疾病的方法，包括給需要治療的哺乳動物服用藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求3的方法，其中借助于血管加壓素激動劑的活性而治愈或減輕的疾病選自尿崩癥、夜間遺尿、夜尿癥、尿失禁、出血癥和凝血癥或暫時性的排尿延遲。
10.一種藥物組合物，含有藥學(xué)上有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中:X、Y和Z獨立地選自O(shè)、S、CH、CH
文檔編號A61P7/04GK1339037SQ00803461
公開日2002年3月6日 申請日期2000年1月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月4日
發(fā)明者R·J·斯蒂芬, A·A·費利 申請人:美國家用產(chǎn)品公司