專利名稱：：含有磺酰胺的吲哚化合物的制作方法技術(shù)范圍本發(fā)明涉及含有磺酰胺的吲哚化合物及其血管生成抑制作用。更詳細(xì)地說(shuō)，就是涉及基于血管生成抑制作用的抗腫瘤劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、關(guān)節(jié)風(fēng)溫病治療劑、血瘤治療劑。在癌組織同時(shí)不斷發(fā)生癌細(xì)胞的增殖和凋亡，其平衡決定了癌癥的進(jìn)行或休眠。血管生成抑制劑不直接殺滅癌細(xì)胞，而是切斷其營(yíng)養(yǎng)來(lái)源使平衡向凋亡方向移動(dòng)，而使癌縮小或休眠，可望成為長(zhǎng)期治療仍具有優(yōu)良效果(延長(zhǎng)壽命、抑制復(fù)發(fā)、抑制轉(zhuǎn)移)的藥物。目前有基于各種作用機(jī)制的血管生成抑制劑處于臨床階段，但臨床前抗腫瘤作用不強(qiáng)的物質(zhì)其臨床效果也值得懷疑，所以期待作用確實(shí)的血管生成抑制劑。此外，已知視網(wǎng)膜癥或炎癥涉及血管生成。視網(wǎng)膜上如果血管增殖則視力衰退，嚴(yán)重的要失明。目前還沒(méi)有有效的治療藥物。WO9301182中公開(kāi)了基于具有吲哚骨架化合物特異的酪氨酸激酶抑制活性的抗腫瘤劑，其吲哚基亞甲基-2-吲哚滿酮化合物和本發(fā)明不同。同樣地，WO964016也公開(kāi)了基于具有吲哚骨架化合物的特異性酪氨酸激酶抑制活性的抗腫瘤劑，其2-吲哚滿酮-3-亞甲基衍生物和本發(fā)明不同。特開(kāi)平7-165708和特開(kāi)平8-231505公開(kāi)了具有吲哚骨架的磺酰胺衍生物。但是，特開(kāi)平7-165708中具體公開(kāi)的化合物僅限于吲哚環(huán)上除芳香基(或雜環(huán)芳香基)磺酰氨基之外具有2個(gè)取代基的化合物，其取代基的組合只有①3-Cl，4-Cl、②3-Cl，4-OCH3、③3-Cl，4-OH、④3-Cl，4-CH3、⑤3-Cl，4-CN和⑥3-CN，5-Br等六種，沒(méi)有(a)3-CN，4-CH3、(b)3-Cl，5-Br、(c)3-Cl，4-CH3等組合。4-鹵素取代體中記載的4-Br衍生物的磺酰基部分只有對(duì)-硝基苯基衍生物。此外，特開(kāi)平8-231505公開(kāi)的吲哚衍生物只有3-鹵素或3-氰基取代物。這些專利完全沒(méi)有記載涉及血管生成抑制的作用，也沒(méi)有對(duì)此作出暗示。本發(fā)明者們進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述通式所示的含有磺酰胺的吲哚化合物能夠達(dá)到所期待的目的，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明為下述通式(I)所示的含有磺酰胺的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物。式中R1表示氫原子、鹵素原子或氰基；R2和R3相同或不同，表示氫原子、C1～C4的低級(jí)烷基或鹵素原子，R4表示氫原子、C1～C4的低級(jí)烷基，環(huán)A表示氰基苯基、氨基磺?；交?、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、鹵代吡啶基或氰基苯硫基。但是，R1、R2和R3全部為氫原子、R2和R3都為氫原子、還有環(huán)A為氨基磺?；交襌1和R2都為鹵素原子的情況除外。此外，環(huán)A為氰基苯基、2-氨基-5-吡啶基或2-鹵素-5-吡啶基且R1為氰基或鹵素原子時(shí)，R2和R3中至少一個(gè)不為氫原子。本發(fā)明將上述吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物以藥理學(xué)有效劑量給予患者，抑制腫瘤、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病或糖尿病性視網(wǎng)膜癥的部位的血管生成，是預(yù)防、治療這些疾病的有效方法。此外，為了將血管生成抑制劑制成預(yù)防、治療這些疾病的有效藥物，使用吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物。更進(jìn)一步，本發(fā)明為將上述吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的血管生成抑制劑、抗腫瘤劑、胰臟癌治療劑、大腸癌治療劑、胃癌治療劑、乳腺癌治療劑、前列腺治療劑、肺癌治療劑、卵巢癌治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑或血管瘤治療劑。本發(fā)明為使用藥物預(yù)防、治療、改善上述任一病癥的方法。此外，為上述化合物在制造這些任一個(gè)藥物中的應(yīng)用。上述通式(I)中，鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。C1-C4的低級(jí)烷基表示直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等。上述通式(I)所示的吲哚化合物可形成酸或堿的鹽。本發(fā)明也包括吲哚化合物(I)的鹽。作為酸的鹽，例如有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽，乙酸、乳酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、苯甲酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)酸的鹽。此外，作為堿鹽，例如有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無(wú)機(jī)鹽，三乙胺、精氨酸、賴氨酸等有機(jī)堿的鹽。此外，當(dāng)然也包括這些化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽的水合物。此外，本發(fā)明化合物顯示出強(qiáng)大的血管生成抑制作用，但還包括其在機(jī)體內(nèi)經(jīng)氧化、還原、水解、復(fù)合等代謝而顯示出血管生成抑制作用的化合物。更進(jìn)一步，本發(fā)明也包括受到機(jī)體內(nèi)氧化、還原、水解等代謝而生成本發(fā)明化合物的化合物。本發(fā)明化合物(I)可以以各種方法制得，其中代表性的方法如下所示。用通式(II)(式中Aa環(huán)表示氰基苯基、氨基磺?；交?、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、鹵化吡啶基或氰基苯硫基。)所示的磺酸或其反應(yīng)性衍生物和通式(III)(式中R1a表示氫原子、鹵素原子或氰基；R2a和R3a相同或不同，表示氫原子、C1～C4的低級(jí)烷基或鹵素原子。但是除去R1a、R2a和R3a全部為氫原子，或者R2a和R3a都為氫原子的情況。)所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)制得。作為磺酸(II)的反應(yīng)性衍生物，例如有磺酰鹵化物、磺酸酐、N-磺?；溥虻纫话愠Ｓ玫姆磻?yīng)性衍生物，特別適合的有磺酰鹵化物。反應(yīng)所用的溶劑沒(méi)有特殊的限定，只要是溶解原料物質(zhì)、且不與之反應(yīng)的就可以，例如可以使用吡啶、四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、或者從它們中選出的2種以上的混合溶劑。此外，本反應(yīng)中如果使用磺酰鹵化物，隨著反應(yīng)的進(jìn)行伴隨著酸游離出來(lái)，此時(shí)反應(yīng)優(yōu)選在適當(dāng)脫酸劑的存在下進(jìn)行，特別優(yōu)選使用吡啶等堿性溶劑。使用中性溶劑時(shí)，可以添加堿金屬碳酸鹽、有機(jī)叔胺等堿性物質(zhì)。不用說(shuō)，所用的溶劑并不僅限于此。本反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行，可根據(jù)需要冷卻或加熱。反應(yīng)時(shí)間通常為10分鐘～20小時(shí)，可根據(jù)原料化合物的種類、反應(yīng)溫度而任意選擇。在所得的生成物中，氨基被保護(hù)時(shí)，可以進(jìn)行酸處理、堿處理、催化還原等通常的脫保護(hù)法，得到具有游離氨基的吲哚化合物(I)。接著說(shuō)明制造本發(fā)明中所用的原料化合物(II)及其反應(yīng)性衍生物和(III)的方法。原料化合物(II)及其反應(yīng)性衍生物包括已知化合物和新型化合物。為新型化合物時(shí)，可以應(yīng)用已報(bào)道的已知化合物的合成方法，也可以將其進(jìn)行組合而制得。例如，新型磺酰氯可以應(yīng)用《化學(xué)報(bào)告》Chem．Ber．，90，841(1957)，《藥物化學(xué)雜志》J．Med．Chem．，6．307(1963)，《化學(xué)會(huì)志》J．Chem．Soc．(c)，1968，1265，《化學(xué)快報(bào)》ChemLett．，1992，1483，《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J．Am．Chem．Soc．，59，1837(1937)，《藥物化學(xué)雜志》J．Med．Chem．，23，1376(1980)，《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J．Am．Chem．Soc．，70．375(1948)，《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》J．Am．Chem．Soc．，78，2171(1956)等記載的合成方法進(jìn)行制造。原料化合物(III)中，R1a和R3a為氫原子、R2a為鹵素原子時(shí)，可以按已知的合成方法制造。R2a和R3a為相同或不同的氫原子、C1～C4低級(jí)烷基或鹵素原子(除去都為氫原子的情況)、R1a為氰基時(shí)，可按以下方法制造。反應(yīng)式1(式中R1a、R2a和R3a的意義同上。)反應(yīng)式2(式中R1a、R2a和R3a的意義同上。)DPPA表示二苯基膦酰胺。R1a為鹵素原子時(shí)，將上述反應(yīng)1和2中式(a)或式(g)按常法鹵化后，進(jìn)行硝基的還原或氨基保護(hù)基的脫去而進(jìn)行制造。本發(fā)明化合物作為醫(yī)藥使用時(shí)，可以經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。給藥量因癥狀的程度、患者年齡、性別、體重、敏感性差異、給藥方法、給藥時(shí)長(zhǎng)、給藥間隔、藥物制劑的性質(zhì)、劑型、種類、有效成分的種類等而異，并沒(méi)有特殊的限定。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，一般成人每天分1～3次給予1～2000毫克，優(yōu)選1～1500毫克，更優(yōu)選5～1000毫克；口服給藥時(shí)，一般成人每天分1～3次給予10～6000毫克，優(yōu)選50～4000毫克，更100～3000毫克。調(diào)制口服固體劑型時(shí)，除賦形劑外根據(jù)需要往主藥中加入粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味矯臭劑等以后，按常法制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、散劑、膠囊劑等。作為賦形劑，例如有乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、結(jié)晶纖維素、二氧化硅等；作為粘合劑，例如有聚乙烯醇、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等；作為潤(rùn)滑劑，例如有硬脂酸鎂、滑石、硅膠等；作為著色劑，可添加醫(yī)藥品允許添加的物質(zhì)；作為矯味矯臭劑，可使用，可可粉、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉等。這些片劑、顆粒劑可根據(jù)需要加上糖衣、明膠衣或其它的包衣。調(diào)制注射劑時(shí)，可根據(jù)需要往主藥中加入pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、懸濁化劑、助溶劑、穩(wěn)定劑、等張劑、防腐劑等，按常法制成靜脈、皮下、肌肉內(nèi)注射劑。如有必要，可按常法制成凍干劑。作為懸濁化劑，例如有甲基纖維素、聚山梨醇80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、西黃蓍膠粉末、羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯縮水山梨糖醇酐單月桂酸酯等。作為助溶劑，例如有聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚山梨醇80、煙酰胺、聚氧乙烯縮水山梨醇酐單月桂酸酯、聚乙烯二醇、蓖麻油脂肪酸乙酯等。作為穩(wěn)定劑，例如有亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉等；作為防腐劑，例如有對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。下面的藥理實(shí)驗(yàn)例顯示了本化合物的效果。藥理實(shí)驗(yàn)例1血管生成抑制作用將大鼠大動(dòng)脈片在膠原內(nèi)培養(yǎng)時(shí)觀察到的對(duì)新生血管的抑制度作為血管生成抑制活性。即，將Sprague-Dawley系雄性大鼠(10～12周齡)的大動(dòng)脈用漢格斯液洗凈并小心除去周圍的脂肪組織。將大動(dòng)脈切開(kāi)，制成2毫米見(jiàn)方的切片后，置于24孔板內(nèi)、內(nèi)皮細(xì)胞上。接著，往各孔中注入500微升中性I型膠原(CellMatrixTypeI-A新田明膠)，在潔凈臺(tái)上、室溫下放置20分鐘，使膠凝固。確認(rèn)膠凝固后，加入500微升的MCDB131培養(yǎng)基(クロレラ工業(yè))，在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培養(yǎng)。次日，用500微升含有實(shí)驗(yàn)化合物的MCDB131培養(yǎng)基交換培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)。3天后再用500微升含有實(shí)驗(yàn)化合物的MCDB131培養(yǎng)基交換，自實(shí)驗(yàn)化合物添加開(kāi)始第7天時(shí)在顯微鏡下計(jì)測(cè)在大動(dòng)脈周圍形成的毛細(xì)血管數(shù)。含有實(shí)驗(yàn)化合物的溶液以10微克／毫升作為最高濃度，以3倍為系數(shù)進(jìn)行稀釋調(diào)整為一系列。以下式算出抑制率，求出各實(shí)驗(yàn)化合物的50％抑制濃度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)C×100％C沒(méi)有添加化合物時(shí)的毛細(xì)血管數(shù)T添加了化合物時(shí)的毛細(xì)血管數(shù)表1<tablesid="table1"num="001"><table>實(shí)驗(yàn)化合物(實(shí)施例序號(hào))IC50值(微克／毫升)實(shí)施例10．08實(shí)施例20．07實(shí)施例30．10實(shí)施例40．10實(shí)施例50．15實(shí)施例60．06實(shí)施例70．42實(shí)施例80．05實(shí)施例90．05實(shí)施例100．06</table></tables>藥理實(shí)驗(yàn)例2內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制作用將在含有青霉素(100單位)、鏈霉素(100微克／毫升)的EGM培養(yǎng)基(三光純藥)中培養(yǎng)的人臍帶靜脈來(lái)源內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC；三光純藥)調(diào)節(jié)為0．8～1×104細(xì)胞／毫升，各100微升注入96孔板。在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培養(yǎng)過(guò)夜后，加入100微升含有3倍系列稀釋的實(shí)驗(yàn)化合物的EGM培養(yǎng)基，培養(yǎng)3天。接著以MTT法測(cè)定此時(shí)的細(xì)胞數(shù)。即，加入50微升含有0．33％溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鹽(MTT)的磷酸緩沖液(PBS)，繼續(xù)培養(yǎng)3～4小時(shí)。接著，除去培養(yǎng)上清后，加入100微升二甲基亞砜(DMSO)，溶解細(xì)胞內(nèi)生成的甲，用平板讀數(shù)器(プレ-トリ-ダ-)(コロナ電氣株式會(huì)社)測(cè)定540nm處的吸光度。以下式算出抑制率，求出各化合物的50％抑制濃度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)／C×100C沒(méi)有添加化合物時(shí)的吸光度T添加了化合物時(shí)的吸光度表2<tablesid="table2"num="002"><table>實(shí)驗(yàn)化合物(實(shí)施例序號(hào))IC50值(微克／毫升)實(shí)施例10．10實(shí)施例20．12實(shí)施例30．62實(shí)施例41．3實(shí)施例50．98實(shí)施例61．2實(shí)施例70．98實(shí)施例80．49實(shí)施例91．6實(shí)施例100．38</table></tables>藥理實(shí)驗(yàn)例3小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞增殖抑制作用將在含有10％胎牛血清、青霉素(100單位／毫升)、鏈霉素(100微克／毫升)的Dulbecco改良Eagle氏培養(yǎng)基(DMEM；日水制藥株式會(huì)社)中培養(yǎng)的小鼠B16黑色素瘤細(xì)胞調(diào)節(jié)為2×104細(xì)胞／毫升，各100微升注入96孔板。在二氧化碳孵箱(5％CO2)中、37℃下培養(yǎng)過(guò)夜后，加入100微升含有3倍系列稀釋的實(shí)驗(yàn)化合物的上述培養(yǎng)液，培養(yǎng)3天，以MTT法測(cè)定此時(shí)的細(xì)胞數(shù)。還有，0．33％MTT溶液的處理時(shí)間為1～2小時(shí)。以下式算出抑制率，求出各化合物的50％抑制濃度(IC50值)。抑制率(％)=(C-T)／C×100C沒(méi)有添加化合物時(shí)的吸光度T添加了化合物時(shí)的吸光度表3<tablesid="table3"num="003"><table>實(shí)驗(yàn)化合物(實(shí)施例序號(hào))IC50值(微克／毫升)實(shí)施例110實(shí)施例215實(shí)施例321實(shí)施例419實(shí)施例58．8實(shí)施例66．5實(shí)施例77．5實(shí)施例819實(shí)施例98．4實(shí)施例1023</table></tables>從藥理實(shí)驗(yàn)例1可見(jiàn)本發(fā)明化合物具有明確的血管生成抑制作用。從藥理實(shí)驗(yàn)例2和3可見(jiàn)，本發(fā)明化合物對(duì)B16黑色素瘤細(xì)胞的增殖抑制作用比內(nèi)皮細(xì)胞弱5～100倍，說(shuō)明其特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外，使用人胰腺癌來(lái)源的KP-1細(xì)胞株和人大腸癌來(lái)源的HCT116細(xì)胞株，按小柳等(CancerRes．，54，1702-1706，1994)的方法評(píng)價(jià)抗腫瘤作用。將上述人癌細(xì)胞(5×106個(gè))皮下移植于6～7周齡的裸鼠(KSN)，在約有100毫米3大時(shí)開(kāi)始給予本發(fā)明化合物。實(shí)驗(yàn)中未給藥組10只，給藥組每個(gè)劑量5只，以50毫克／千克、100毫克／千克、200毫克／千克的劑量每天2次連續(xù)給予，在給藥開(kāi)始后第22天和未給藥組比較腫瘤的大小。其結(jié)果，例如實(shí)施例1的化合物給藥組對(duì)人胰腺癌來(lái)源KP-1細(xì)胞株分別為37％、30％、11％，對(duì)人大腸癌來(lái)源HCT116細(xì)胞株分別為0．2％、0．3％、0．0％。實(shí)施例1的化合物顯示出顯著的抗腫瘤作用。以上結(jié)果表明，本發(fā)明化合物和現(xiàn)存以癌細(xì)胞為靶點(diǎn)的細(xì)胞毒抗腫瘤藥相比，可望在有效性、安全性方面有優(yōu)良的效果。如上實(shí)驗(yàn)例所述，本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的血管生成抑制作用，作為胰腺癌、大腸癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌等抗腫瘤藥，或作為糖尿病性視網(wǎng)膜癥、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、血瘤的治療藥物很有用。將4．43克(16．2mmol)制造例10的化合物溶于50毫升二甲基甲酰胺，加入1．35克(19．4mmol)羥胺鹽酸鹽和1．6毫升(19．8mmol)吡啶。在60℃下加熱攪拌45分鐘后，在冰冷卻下往反應(yīng)液中加入1，1’-羰基二咪唑(80．8mmol)。在60℃下再加熱攪拌30分鐘后，往反應(yīng)液中加入4．5毫升(32．3mmol)三乙胺，在相同溫度下再加熱攪拌30分鐘。在冰冷卻下往反應(yīng)混合液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物4．27克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．49(9H，s)，2．60(3H，s)，6．89(1H，d，J=8．0Hz)，7．34～7．42(1H，m)，8．20(1H，d，J=2．8Hz)，9．04(1H，br，s)，11．80(1H，br，s)。制造例127-氨基-3-氰基-4-甲基-1H-吲哚將12．6克(62．6mmol)制造例6的化合物懸濁于100毫升四氫呋喃和100毫升甲醇的混合液，在430毫克(1．87mmol)氧化鉑的存在、常溫3個(gè)大氣壓下加氫。濾去催化劑，濃縮干燥后，往殘?jiān)屑尤胧宥』谆押图和榈幕旌弦?，濾取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物10．7克。將50．5克(186mmol)制造例11的化合物溶于400毫升二氯甲烷，在氮?dú)夥铡?℃下加入210毫升(2．76mol)三氟乙酸，在室溫下攪拌40分鐘。在-20℃下往反應(yīng)液中加入5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7，蒸去溶劑后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥，殘?jiān)屑尤胍颐押图和榈幕旌弦海瑸V取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物24．5克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．47(3H，s)，5．07(2H，s)，6．34(1H，d，J=7．6Hz)，6．64(1H，d，J=7．6Hz)，8．10(1H，s)，11．70(1H，br，s)。制造例133-氰基苯磺酰氯將25．0克(212mmol)3-氰基苯胺加入200毫升水和250毫升濃鹽酸的混合液中，攪拌。在-10℃下往其中滴入15．5克(223mmol)亞硝酸鈉的水溶液(80毫升)。在冰冷卻、攪拌下將反應(yīng)液加入二氧化硫飽和乙酸溶液(二氧化硫飽和于250毫升乙酸，加入2．1克氯化亞銅)中。1小時(shí)后將反應(yīng)液注入500毫升冰水中，用乙醚萃取，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤胍颐押图和榈幕旌弦海瑸V取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物16．0克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7．55(1H，t，J=8．0Hz)，7．78(1H，dd，J=8．0，1．2Hz)，7．86～7．92(2H，m)。制造例144-氨磺?；交酋；葘?5．0克(145mmol)4-氨基苯磺酰胺加入80毫升水和50毫升濃鹽酸的混合液中，攪拌。在-13℃～-10℃下花15分鐘往其中滴入10．5克(152mmol)亞硝酸鈉的水溶液(20毫升)。10分鐘后在-30℃下將反應(yīng)液攪拌加入二氧化硫飽和混合液(二氧化硫飽和于150毫升乙酸和12．5毫升濃鹽酸的混合液，加入3．7克氯化亞銅)中。1小時(shí)后往反應(yīng)液中加入500毫升冰水，濾取沉淀。將此沉淀溶于450毫升甲苯和150毫升乙酸乙酯的混合液，濾去不溶物后，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。減壓蒸去溶劑，往殘?jiān)屑尤?00毫升甲苯，濾取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物20．9克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7．65～7．69(2H，m)，7．71～7．78(4H，m)。制造例155-溴-3-氯-7-硝基-1H-吲哚往12．00克(49．8mmol)5-溴-7-硝基-1H-吲哚的四氫呋喃溶液(140毫升)中加入1．4毫升二甲基甲酰胺和6．98克(52．3mmol)N-氯代琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入10％硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，以硫酸鎂干燥后，濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物14．84克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7．79(1H，s)，8．15(1H，2)，8．23(1H，s)，12．32(1H，br，s)。制造例167-氨基-5-溴-3-氯-1H-吲哚鹽酸鹽往14．84克(53．9mmol)制造例15化合物的甲醇溶液(250毫升)中加入70毫升濃鹽酸和31．97克(269mmol)錫粉，在室溫下攪拌80分鐘。在冰冷卻下加入5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10后，濾去生成的沉淀，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥、濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到14．35克7-氨基-5-溴-3-氯-1H-吲哚。將其溶于乙酸乙酯，加入17毫升4N氯化氫乙酸乙酯溶液。濾取生成的沉淀，用己烷洗凈，得到標(biāo)題化合物13．23克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5．11(3H，brs)，6．64(1H，s)，6．93(1H，s)，7．50(1H，d，J=2．0Hz)，11．38(1H，brs)。制造例17丙酮酸乙酯2-(4-甲基-2-硝基苯基)腙將30．00克(0．197mol)4-甲基-2-硝基苯胺懸濁于110毫升水，加入66毫升濃鹽酸。在10℃以下往其中滴入16．33克(0．237mmol)亞硝酸鈉的水溶液(35毫升)，在冰冷卻下攪拌40分鐘，調(diào)制重氮鹽溶液。將28．43克(0．197mmol)2-甲基乙酰乙酸乙酯溶于150毫升乙醇和300毫升水的混合液，在冰冷卻下加入53．36克(0．808mol)氫氧化鉀水溶液(120毫升)。接著在相同溫度下滴入先前調(diào)制的重氮鹽溶液，在冰冷卻下攪拌20分鐘。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至1后，濾取生成的沉淀，用水洗凈，在五氧化磷上減壓干燥，得到標(biāo)題化合物46．42克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．40(3H，t，J=7．2Hz)，2．23(3H，s)，2．36(3H，s)，4．35(2H，q，J=7．2Hz)，7．44(1H，dd，J=8．8，1．6Hz)，7．93(1H，d，J=8．8Hz)，8．00(1H，s)，10．87(1H，brs)。制造例185-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯往15．92克(60．0mmol)制造例17化合物的二甲苯溶液(320毫升)中加入65．33克多聚磷酸，加熱回流過(guò)夜。加入水和乙酸乙酯，濾去不溶物，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物7．32克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1．34(3H，t，J=7．0Hz)，2．47(3H，s)，4．36(2H，q，J=7．0Hz)，7．35(1H，s)，7．99(1H，s)，8．11(1H，s)，11．25(1H，brs)。制造例195-甲基-7-硝基-1H-吲哚在冰冷卻下往7．86克(31．7mmol)制造例18化合物的四氫呋喃溶液(80毫升)中加入150毫升1N氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌3．5小時(shí)。在冰冷卻下加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH至1后，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥，得到7．13克5-甲基-7-硝基-1H-吲哚-2-羧酸。將其溶于160毫升1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，加入716毫克(3．24mmol)堿式碳酸銅，在185℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，濾去不溶物，濾液用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，用硫酸鎂干燥、濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物4．50克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．46(3H，s)，6．62(1H，d，J=2．8Hz)，7．47(1H，d，J=2．8Hz)，7．87(1H，s)，7．92(1H，s)，7．92(1H，s)，11．77(1H，brs)。制造例203-溴-5-甲基-7-硝基-1H-吲哚往4．50克(25．5mmol)制造例19化合物的四氫呋喃溶液(70毫升)中加入0．7毫升二甲基甲酰胺和4．78克(26．9mmol)N-溴代琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌70分鐘。加入10％硫代硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物6．53克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．50(3H，s)，7．67(1H，s)，7．73(1H，s)，8．02(1H，s)，12．10(1H，brs)。制造例217-氨基-3-溴-5-甲基-1H-吲哚將6．76克(26．5mmol)制造例20的化合物懸濁于150毫升甲醇和75毫升水的混合液，加入11．34克(212mmol)氯化銨和5．92克(106mmol)鐵粉。在80℃下攪拌1小時(shí)后，濾去不溶物。往濾液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至8，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮，殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物3．30克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．24(3H，s)，5．08(2H，brs)，6．20(1H，s)，6．41(1H，s)，7．35(1H，s)，10．86(1H，brs)。制造例226-氨基-3-吡啶磺酰氯在冰冷卻下往123．8克(1．06mol)氯磺酸中一點(diǎn)一點(diǎn)加入10．00克(0．106mol)2-氨基吡啶。往其中加入50．56克(0．425mol)亞硫酰氯，加熱回流2．5小時(shí)，進(jìn)一步在150℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，加入碳酸氫鈉中和，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥后，濃縮干燥。將殘?jiān)鼞覞嵊谝颐?，濾去不溶物。濾液濃縮干燥，殘?jiān)靡颐?己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物6．58克。制造例234，7-二溴-1H-吲哚按特開(kāi)平7-165708的制造例1相同的方法從62．0克(0．224mol)2，5-二溴硝基苯得到標(biāo)題化合物27．2克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．52(1H，d，J=3．2Hz)，7．18(1H，d，J=8．0Hz)，7．26(1H，d，J=8．0Hz)，7．53(1H，d，J=3．2Hz)，11．75(1H，brs)。制造例247-氨基-4-溴-1H-吲哚鹽酸鹽在氮?dú)夥铡?78℃下往27．2克(98．9mmol)制造例23化合物的四氫呋喃(300毫升)溶液中滴入186毫升1．6M正丁基鋰的己烷溶液(116．3mmol)，接著在冰冷卻下攪拌1小時(shí)。再次冷卻至-78℃后，滴入28毫升(0．13mmol)二苯基膦酰胺，在-78℃下攪拌1小時(shí)，接著在-40℃下攪拌1小時(shí)。在-40℃下加入150克氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉的3．4M甲苯溶液后，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入120毫升水，濾取不溶物，濾液用乙醚萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。濃縮后，殘?jiān)苡谝颐?，加?0毫升4N-鹽酸乙酸乙酯溶液，濾取生成的沉淀，得到標(biāo)題化合物14．5克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．41～6．43(1H，m)，6．80(1H，d，J=8．0Hz)，7．16(1H，d，J=8．0Hz)，7．54(1H，t，J=2．8Hz)，11．57(1H，brs)。制造例257-溴-4-氯-1H-吲哚和制造例23一樣，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．60～6．61(1H，m)，7．04(1H，d，J=8．1Hz)，7．32(1H，d，J=8．1Hz)，7．53(1H，d，J=2．7Hz)，11．74(1H，brs)。制造例267-氨基-4-氯-1H-吲哚鹽酸鹽和制造例24一樣，得到標(biāo)題化合物1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．54～6．55(1H，m)，7．05(1H，d，J=8．1Hz)，7．11(1H，d，J=8．1Hz)，7．60(1H，t，J=2．7Hz)，11．82(1H，brs)。制造例275-溴-2-噻吩甲醛在氮?dú)夥铡?78℃下往10．0克(41．3mmol)5-二溴噻吩的四氫呋喃溶液(80毫升)中滴入27．0毫升(43．4mmol)1．6M正丁基鋰的己烷溶液，在相同溫度下攪拌10分鐘。接著在相同溫度下加入3．5毫升(45．5mmol)二甲基甲酰胺，攪拌20分鐘。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用0．1N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物6．4克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7．49(1H，d，J=4．0Hz)，7．87(1H，d，J=3．9Hz)，9．81(1H，s)。制造例285-溴-2-噻吩甲腈往8．2克(43．1mmol)制造例27化合物的二甲基甲酰胺溶液(40毫升)中加入3．3克(51．7mmol)羥胺鹽酸鹽和4．1克(51．7mmol)吡啶，在室溫下攪拌30分鐘。接著，在冰冷卻下加入34．9克(215．5mmol)1，1’-羰基二咪唑，在室溫下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用0．1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物6．7克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7．45(1H，d，J=4．0Hz)，7．84(1H，d，J=4．0Hz)。制造例295-芐基硫-2-噻吩甲腈將585毫克(13．4mmol、55％油)氫化鈉懸濁于10毫升二甲基亞砜，在冰冷卻下加入1．4克(11．2mmol)芐基硫醇，攪拌10分鐘。接著，加入2．1克(11．2mmol)制造例14的化合物，在室溫下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，用硫酸鎂干燥。濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析精制，得到標(biāo)題化合物1．51克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)4．26(2H，s)，7．18(1H，d，J=4．0Hz)，7．27～7．30(5H，m)，7．83(1H，d，J=4．0Hz)。制造例304-溴-1H-吲哚羧酸和制造例8一樣，從51克制造例23的化合物得到標(biāo)題化合物34克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6．51～6．52(1H，m)，7．35(1H，d，J=8．0Hz)，7．48(1H，t，J=2．8Hz)，7．66(1H，d，J=8Hz)，11．4(1H，brs)，13．2(1H，brs)。制造例317-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-溴-1H-吲哚和制造例9一樣，從34克制造例30的化合物得到標(biāo)題化合物32克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1．51(9H，s)，6．38～6．39(1H，m)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．44～7．46(2H，m)，9．11(1H，brs)，11．2(1H，brs)。制造例327-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-溴-3-氯-1H-吲哚將制造例31化合物的四氫呋喃-二甲基甲酰胺溶液用N-氯代琥珀酰亞胺處理，得到標(biāo)題化合物。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1．50(9H，m)，7．19(1H，d，J=8．4Hz)，7．45(1H，d，J=8．4Hz)，7．62(1H，d，J=2．8Hz)，9．08(1H，brs)，11．41(1H，brs)。制造例337-氨基-4-溴-3-氯-1H-吲哚鹽酸鹽將10．87克(31．5mmol)制造例32的化合物溶于甲醇(120毫升)，加入濃鹽酸(20毫升)，在60℃下攪拌40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后濾去溶劑，用乙醇共沸蒸去3回，所得固體用乙醚清洗，得到標(biāo)題化合物8．5克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)6．67(1H，d，J=8．0Hz)，7．13(1H，d，J=8．0Hz)，7．65(1H，d，J=2．8Hz)，11．74(1H，brs)。制造例342-氨基-5-嘧啶磺酰氯將21毫升氯磺酸(0．316mol)在冰水中冷卻，攪拌下一點(diǎn)一點(diǎn)加入3克2-氨基嘧啶(0．032mol)。再加入9．2毫升(0．126mol)亞硫酰氯，在150℃下攪拌70小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水中，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉干燥后，濃縮干燥，得到標(biāo)題化合物1．7克。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)5．97(2H，寬)，8．83(1H，s)。實(shí)施例13-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺將2．00克(11．7mmol)制造例12的化合物溶于60毫升四氫呋喃，加入4．0毫升(49．5mmol)吡啶和2．60克(12．9mmol)制造例13的化合物。在室溫下攪拌16小時(shí)后，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物3．90克。熔點(diǎn)220～221℃(乙醇-正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．55(3H，s)，6．50(1H，d，J=8．0Hz)，6．77(1H，d，J=8．0Hz)，7．71(1H，t，J=8．0Hz)，7．90(1H，d，J=8．0Hz)，8．05～8．13(2H，m)，8．16(1H，s)，10．11(1H，brs)，12．01(1H，brs)。實(shí)施例26-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)3-吡啶磺酰胺將700毫克(4．09mmol)制造例12的化合物溶于20毫升四氫呋喃，加入1．3毫升(16．1mmol)吡啶和950毫克(4．48mmol)6-氯-3-吡啶磺酰氯。在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物1．16克。熔點(diǎn)262～263℃(乙醇-正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．57(3H，s)，6．55(1H，d，J=7．6Hz)，6．82(1H，d，J=7．6Hz)，7．69(1H，d，J=8．4Hz)，8．01(1H，dd，J=8．4Hz，2．4Hz)，8．17(1H，d，J=2．8Hz)，8．60(1H，d，J=2．4Hz)，10．21(1H，brs)，12．03(1H，brs)。實(shí)施例3N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺酰基苯磺酰胺將200毫克(0．89mmol)制造例22的化合物溶于6毫升四氫呋喃，加入0．3毫升(3．71mmol)吡啶和300毫克(1．17mmol)制造例14的化合物。在室溫下攪拌48小時(shí)后，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH1～2，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，往殘?jiān)屑尤胍颐?己烷混合液，濾取結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物387毫克。熔點(diǎn)196～197℃(乙醇-正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．24(3H，s)，6．60(1H，s)，6．98(1H，s)，7．44(1H，s)，7．55(2H，brs)，7．85～7．95(4H，m)，10．13(1H，brs)，11．01(1H，brs)。實(shí)施例46-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺將1．00克(3．55mmol)制造例16的化合物混懸于25毫升四氫呋喃，在冰冷卻下加入0．86毫升(10．6mmol)吡啶和718毫克(3．73mmol)制造例8的化合物。在室溫下攪拌3小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物1．27克。熔點(diǎn)237℃附近開(kāi)始著色，240～242℃分解(乙醇-水重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．37(1H，d，J=8．8Hz)，6．94(2H，brs)，6．97(1H，s)，7．36(1H，s)，7．54～7．57(2H，m)，8．16(1H，d，J=2．8Hz)，9．94(1H，brs)，11．17(1H，brs)。鹽酸鹽1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．59(1H，d，J=9．2Hz)，7．00(1H，s)，7．40(1H，s)，7．56(1H，d，J=2．4Hz)，7．70(1H，dd，J=9．2，2．0Hz)，8．20(1H，d，J=2．0Hz)，10．20(1H，brs)，11．37(1H，brs)。實(shí)施例5N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺在冰冷卻下往260毫克(1．16mmol)制造例21化合物的四氫呋喃溶液(6毫升)中加入0．19毫升(2．35mmol)吡啶和280毫克(1．39mmol)3-氰基苯磺酰氯。在室溫下攪拌過(guò)夜。加入0．2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物360毫克。熔點(diǎn)148℃附近開(kāi)始逐漸分解，163～164℃下快速分解(乙醇-正己烷重結(jié)晶)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．25(3H，s)，6．54(1H，s)，7．01(1H，s)，7．42(1H，d，J=2．8Hz)，7．71(1H，t，J=7．6Hz)，7．93(1H，d，J=7．6Hz)，8．07～8．11(2H，m)，10．09(1H，brs)，11．04(1H，brs)。實(shí)施例6N-(4-溴-1H-吲哚-7-基)-4-氰基苯磺酰胺將700毫克(2．8mmol)制造例24的化合物和685毫克(3．4mmol)4-氰基苯磺酰氯進(jìn)行和實(shí)施例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物686毫克。熔點(diǎn)214～216℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．35(1H，d，J=2．6Hz)，6．53(1H，d，J=8．0Hz)，7．04(1H，d，J=8．0Hz)，7．41(1H，t，J=2．8Hz)，7．85(2H，d，J=8．0Hz)，8．00(2H，d，J=8．0Hz)，10．24(1H，brs)，11．19(1H，brs)。實(shí)施例76-氨基-N-(4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺將1330毫克(6．4mmol)制造例22的化合物和1000毫克(4．9mmol)制造例12的化合物進(jìn)行和實(shí)施例1相同的操作，得到標(biāo)題化合物961毫克。熔點(diǎn)204～206℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．38(1H，d，J=9．0Hz)，6．43(1H，t，J=2．2Hz)，6．77(1H，d，J=7．7Hz)，6．86(2H，brs)，7．42(1H，t，J=2．6Hz)，7．56(1H，dd，J=2．6，9．0Hz)，8．14(1H，d，J=2．6Hz)，9．70(1H，brs)，11．07(1H，brs)。實(shí)施例86-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺及其鹽酸鹽往650毫克(2．0mmol)實(shí)施例7化合物的四氫呋喃溶液(10毫升)中加入1毫升二甲基甲酰胺359毫克(2．0mmol)N-溴化琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入0．2N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用硫代硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物662毫克。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．38(1H，d，J=8．8Hz)，6．76(1H，d，J=8．4Hz)，6．88(2H，brs)，6．97(1H，d，J=8．4Hz)，7．52～7．56(2H，m)，8．12(1H，d，J=2．4Hz)，9．68(1H，brs)，11．04(1H，brs)。將660毫克所得的標(biāo)題化合物溶于3毫升丙酮，加入0．62毫升4N-鹽酸乙酸乙酯溶液，濾取生成的沉淀，得到590毫克標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。熔點(diǎn)267℃附近逐漸分解1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．65(1H，d，J=9．2Hz)，6．78(1H，d，J=8．1Hz)，6．98(1H，d，J=8．2Hz)，7．57(1H，d，J=2．6Hz)，7．73(1H，dd，J=2．0，9．0Hz)，8．15(1H，d，J=2．4Hz)，10．00(1H，brs)，11．67(1H，brs)。實(shí)施例9N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺在冰冷卻下往1．3克(5．6mmol)制造例29化合物的濃鹽酸溶液(15毫升)中通入氯氣。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液加入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮。將殘?jiān)尤?．2克(5．35mmol)制造例22化合物的吡啶溶液(6毫升)中，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用1N鹽酸、水、飽和食鹽水洗凈，以硫酸鎂干燥，濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱層析精制，得到標(biāo)題化合物1227毫克。熔點(diǎn)166～169℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)2．30(3H，s)，6．65(1H，s)，7．07(1H，s)，7．44(1H，s)，7．54(1H，d，J=4．0Hz)，7．94(1H，d，J=4．0Hz)，10．47(1H，brs)，11．04(1H，brs)。實(shí)施例102-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺往712毫克(2．52mmol)制造例33化合物的5毫升吡啶溶液中加入513毫克(2．65mmol)制造例34的化合物，攪拌15小時(shí)。往反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯和四氫呋喃10∶1的混合液萃取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥后濃縮，用硅膠柱層析精制，得到標(biāo)題化合物950毫克。熔點(diǎn)285～289℃1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)6．75(1H，d，J=8．0Hz)，7．19(1H，d，J=8．0Hz)，7．59(1H，d，J=3．0Hz)，7．65(2H，s)，8．37(1H，s)，9．82(1H，s)，11．43(1H，s)。權(quán)利要求1．通式(I)所示的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物式中R1表示氫原子、鹵素原子或氰基，R2和R3相同或不同，表示氫原子、C1～C4的低級(jí)烷基或鹵素原子，R4表示氫原子、C1～C4的低級(jí)烷基，環(huán)A表示氰基苯基、氨基磺酰基苯基、氨基吡啶基、氨基嘧啶基、鹵代吡啶基或氰基苯硫基；條件是，R1、R2和R3全部為氫原子、R2和R3都為氫原子、還有環(huán)A為氨基磺?；交襌1和R2都為鹵素原子的情況除外；此外，環(huán)A為氰基苯基、2-氨基-5-吡啶基或2-鹵素-5-吡啶基且R1為氰基或鹵素原子時(shí)，R2和R3中至少一個(gè)不為氫原子。2．根據(jù)權(quán)利要求1記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中R1、R2和R3中有2個(gè)不是氫原子。3．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為氰基苯基或氨基磺?；交?．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為2-氨基-5-吡啶基。5．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為2-氨基-5-嘧啶基。6．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為2-鹵素-5-吡啶基。7．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為氰基苯硫基。8．根據(jù)權(quán)利要求1或2記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，其中環(huán)A為氰基苯基。9．根據(jù)權(quán)利要求1記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，選自以下化合物1)3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺2)6-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺3)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)4-氨磺?；交酋０?)6-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺5)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺6)N-(4-溴-1H-吲哚-7-基)-4-氰基苯磺酰胺7)6-氨基-N-(4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺8)6-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺9)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺10)2-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺。10．根據(jù)權(quán)利要求1記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物，選自以下化合物1)3-氰基-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)苯磺酰胺2)6-氯-N-(3-氰基-4-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺3)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-4-氨磺?；交酋０?)6-氨基-N-(5-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺5)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-3-氰基苯磺酰胺6)6-氨基-N-(3-溴-4-氯-1H-吲哚-7-基)-3-吡啶磺酰胺7)N-(3-溴-5-甲基-1H-吲哚-7-基)-5-氰基-2-噻吩磺酰胺8)2-氨基-N-(4-溴-3-氯-1H-吲哚-7-基)-5-嘧啶磺酰胺。11．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的血管生成抑制劑。12．權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物在制造血管生成抑制劑能預(yù)防、治療的疾病的預(yù)防、治療藥物中的應(yīng)用。13．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的抗腫瘤劑。14．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的胰腺癌治療劑。15．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的大腸癌治療劑。16．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的胃癌治療劑。17．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的乳腺癌治療劑。18．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的前列腺癌治療劑。19．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的肺癌治療劑。20．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的卵巢癌治療劑。21．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的癌轉(zhuǎn)移抑制劑。22．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑。23．以權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑。24．以權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物作為有效成分的血管瘤治療劑。25．將權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物以藥理學(xué)有效劑量給予患者，抑制腫瘤、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病或糖尿病性視網(wǎng)膜癥部位的血管生成而預(yù)防、治療其有效疾病的方法。26．權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)記載的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物用于制造抗腫瘤劑、胰腺癌治療劑、大腸癌治療劑、胃癌治療劑、乳腺癌治療劑、前列腺癌治療劑、肺癌治療劑、卵巢癌治療劑、癌轉(zhuǎn)移抑制劑、糖尿病性視網(wǎng)膜癥治療劑、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病治療劑或血管瘤治療劑的用途。27．根據(jù)權(quán)利要求25記載的方法，其中疾病為腫瘤、胰腺癌、大腸癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、癌癥轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜癥、關(guān)節(jié)風(fēng)濕病或血管瘤。全文摘要本發(fā)明創(chuàng)制了一種新型血管生成抑制劑,從而提供了與以往抗腫瘤劑相比安全性高、效果確實(shí)的、可以長(zhǎng)期給藥的抗腫瘤藥物。即,通式(Ⅰ)所示的吲哚化合物或其藥理學(xué)上允許的鹽或其水合物。式中R文檔編號(hào)A61P19/02GK1294579SQ00800229公開(kāi)日2001年5月9日申請(qǐng)日期2000年2月24日優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日發(fā)明者羽田融,鶴岡明彥,鐮田淳一,岡部忠志,高橋惠子,奈良一誠(chéng),濱岡進(jìn)一,上田教博,大和隆志,若林利明,船橋泰博,仙波太郎,畑直子,山本裕之,小澤陽(yáng)一,塚原直子申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社