專利名稱：鎮(zhèn)痛藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛藥物及其制備方法。
長期以來，醫(yī)學(xué)上普遍采用西藥杜冷丁、美沙酮等阿片類或者嗎啡類藥物來治療癌痛、關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)痛等頑固性疼痛，但這類藥物在臨床止痛過程中，出現(xiàn)藥量遞增，乃至依賴成癮等情況。1992年我國中山醫(yī)科大學(xué)從蛇毒中分離出神經(jīng)毒NT，試制了“克痛寧”，該藥無耐藥性，不成癮，但其說明書中記載起效時間為3～7天，藥力持續(xù)時間較長，可見它有起效慢，肌注后局部起硬結(jié)等缺點。為此，新藥可洛曲片劑采用NT作為藥片的內(nèi)核，外面包裹一層芬必得，這樣，在服藥后，外層芬必得迅速起效，待其藥力過后，內(nèi)核的NT開始起鎮(zhèn)痛作用，因此，該藥起效快，維持時間長。但芬必得久服會耐受或成癮，同時還會帶來白細(xì)胞減少等副作用。
本發(fā)明的目的是要提供一種起效快，維持時間長，且久用不成癮的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明的另一個目的是要提供該鎮(zhèn)痛藥的制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于它是由神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和輔型劑組成。
制備本發(fā)明藥物的配方的重量配比范圍是神經(jīng)毒 0.10～0.20 咖啡因 20～140 冰片 20～100本發(fā)明藥物的配方優(yōu)選重量配比范圍是神經(jīng)毒 0.14～0.18 咖啡因 80～120 冰片 40～80本發(fā)明藥物的最佳重量配比是神經(jīng)毒 0.16 咖啡因 100 冰片 60本發(fā)明藥物可以制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。優(yōu)選鼻粉劑。
所述的輔型劑為β-環(huán)糊精、HPC、乳糖、微晶纖維素、DM-α-CD、DM-β-CD或者薄荷腦其中的一種。
將上述各組分制成本發(fā)明藥物鼻粉劑的生產(chǎn)方法是將神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和輔型劑混勻，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。
本發(fā)明還可以用下述方法制成鼻粉劑冰片，加少量乙醇溶解；加神經(jīng)毒和咖啡因，混勻，再加輔型劑，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。所述的輔型劑為β-環(huán)糊精、HPC、乳糖、微晶纖維素、DM-α-CD、DM-β-CD或者薄荷腦其中的一種。
本發(fā)明還可以用下述方法制成鼻粉劑將神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和β-環(huán)糊精混均，噴霧干燥；再加入微晶纖維素或HPC，混勻，過篩，得到10～40μm的粉末。
本發(fā)明由神經(jīng)毒、冰片和咖啡因組成復(fù)方制劑，冰片為促吸收劑，能促進(jìn)NT中的蛋白吸收，加快吸收速度，增強(qiáng)生物利用度；同時，冰片在中醫(yī)藥理學(xué)中具有開竅之功能，作用部位有涼感，能分散疼痛中樞，轉(zhuǎn)移痛感?？Х纫蚺c冰片共同作用加快NT被人體吸收，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明的另一個重要特點是采用鼻粉制劑。由于鼻腔粘膜中動靜脈和毛細(xì)淋巴管分布十分豐富，鼻腔呼吸區(qū)細(xì)胞表面具有大量微小絨毛，這些都有利于藥物的吸收和直接進(jìn)入血液循環(huán)，并且可使口服藥物避免肝臟的首過代謝，另一方面，鼻腔粘膜對大分子蛋白質(zhì)及肽類的分解作用遠(yuǎn)比胃腸道膜低，研究并通過125I-NT透粘膜吸收實驗證實了NT在冰片和茶咖啡因等協(xié)同作用下能透過鼻粘膜迅速進(jìn)入血液循環(huán)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。鼻粉劑的生產(chǎn)過程中所添加的輔型劑能使本發(fā)明藥物有較強(qiáng)的粘合作用，使NT能有效地粘附在鼻粘膜上，通過上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，逐漸吸收，吸收量少，并維持較長時間，不致引起急性中毒，同時還能防止藥物吸入氣管而引起咳嗽，避免了有效成份的損失。
為了更好地理解本發(fā)明的實質(zhì)，通過原料及制劑的鎮(zhèn)痛實驗和毒性試驗進(jìn)行說明。
一、鼻粉劑鼻腔給藥鎮(zhèn)痛試驗1、試驗用試劑本發(fā)明鼻粉劑 由浙江中醫(yī)學(xué)院制劑室制備，批號991226生理鹽水鹽酸嗎啡注射液(沈陽第一制藥廠產(chǎn)品，批號950403)2、試驗方法家兔輻射熱測痛法取家兔24只，體重1.5～3kg，雌雄不拘，分為4組鼻粉劑組(30mg/kg、60mg/kg)、嗎啡組及空白對照組。用洗耳球?qū)⑺幬锎等氡乔?，在給藥前及給藥后定時測定痛閾。實驗時將家兔置于家兔固定箱內(nèi)，家兔前半身可自由活動，在鼻部附近剪毛，用墨汁劃出測痛區(qū)域(使之易吸收熱)，以輻射熱照射引起甩尾的時間作為痛閾值。3、試驗結(jié)果表1 鼻粉劑鼻腔給藥對家兔輻射熱刺激痛閾值的影響
表1中P*＜0.05，P**＜0.01從表1中可見，鼻粉劑(30mg/kg、60mg/kg)組鼻腔給藥后，家兔輻射熱刺激痛閾值均明顯提高，與空白對照組相比，差異顯著或者非常顯著，30min起效，鎮(zhèn)痛作用達(dá)峰時間1小時，并持續(xù)26小時。
二、原料及制劑毒性試驗1、鼻粉劑LD50的測定健康小白鼠，雌雄各半，體重20±2g，參照文獻(xiàn)方法[1]先做預(yù)試驗，鼻粉劑用蒸餾水配成系列濃度的藥液后，給小白鼠皮下注射，用少量動物找出小鼠0％及100％估計致死量，正式試驗分成5組，每組10只，按相應(yīng)劑量給藥后，觀察給藥。小白鼠中毒情況，記錄死亡數(shù)，每天一次連續(xù)七天，按BLISS法計算出LD50＝0.29，毒性較大。鼻粉劑中主要毒性分成為NT，NT作用類似箭毒，屬非去極化型神經(jīng)肌肉傳遞突觸后阻滯劑，動物中致死的原因主要是導(dǎo)致呼吸肌麻痹，呼吸衰竭導(dǎo)致機(jī)體嚴(yán)重缺氧，并發(fā)心腦等重要器官病變而死亡。參照文獻(xiàn)[2]皮下注射鼻粉劑溶液，NT能透過皮下組織間液、毛細(xì)血管及淋巴，迅速吸收，因而小白鼠容易產(chǎn)生急性中毒而死亡。
2、鼻粉劑鼻腔給藥最大耐受量的測定參照新藥[2]方法，選擇家兔18只，2.0～2.5kg雌雄不拘。分為3組鼻粉劑30mg/kg、60mg/kg及360mg/kg組，其中30mg/kg約相當(dāng)于一次給藥中所給最大劑量。實驗時受試藥物放入滴管中，用洗耳球?qū)⑺幬锎等氡乔?，每日兩次，給藥后即刻觀察動物的反應(yīng)情況，每天觀察一次，連續(xù)觀察14天。另取部分家兔，鼻粉劑給藥后，仰位固定于兔臺上，安放電極后，用心電圖儀記錄心電圖波形，觀察鼻粉劑對心臟功能的影響。記錄動物毒性反應(yīng)情況，以死亡的最大累計量作為最大耐受量。實驗中觀察到鼻粉劑測40mg/kg、80mg/kg給藥后，家兔無任何明顯體征變化，當(dāng)給藥劑量增加到300mg/kg時，家兔出現(xiàn)了肌肉松弛，呼吸減慢等一些類似箭毒樣癥狀，這與NT吸收增加有關(guān)。測得鼻粉劑鼻腔給藥最大耐受量＞500mg/kg，相當(dāng)于正常人臨床用量的60倍，表明鼻粉劑臨床使用較安全。
3、粘膜毒性試驗參照文獻(xiàn)方法[1]，在體法——用在體蟾蜍上腭研究藥物對纖毛運(yùn)動的影響。取蟾蜍40只，分成4組，每組10只，將蟾蜍仰臥固定，使口腔張開，于上腭粘膜處分別滴加咖啡因、NT、冰片和生理鹽水，使完全浸沒上腭，接觸30min后用生理鹽水洗凈，分離上腭，立即洗凈，粘膜平鋪于載玻片上，于粘膜表面滴加生理鹽水，蓋上蓋玻片，觀察并記錄纖毛運(yùn)動的時間。結(jié)果見表2。
表2 不同原料對蟾蜍鼻纖毛毒性的觀察
纖毛擺動強(qiáng)弱順序為4+＞3+＞2+＞1+由上述藥物的評價結(jié)果提示藥物對纖毛運(yùn)動的影響較普遍，但各味中藥對纖毛毒性較小，可以制成鼻腔給藥制劑。
從以上結(jié)果可以得出本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明藥物由神經(jīng)毒、冰片和咖啡因組成復(fù)方制劑，各組分之間產(chǎn)生了顯著的協(xié)同效果，起效快，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，持續(xù)時間長，并且鎮(zhèn)痛作用無耐受性及成癮性，無嗎啡樣作用，可用于慢性頭痛、血管性頭痛、坐骨神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、風(fēng)濕性疼痛及腫瘤疼痛等頑固性疼痛，并能用于治療嗎啡引起的戒斷癥狀。
2、本發(fā)明藥物的原料是從祖國中醫(yī)藥寶庫中篩選出來，冰片源于自然，而咖啡因可從茶葉中按常規(guī)方法提取，因此原料來源豐富，價廉，且毒副反應(yīng)較小。
3、采用本發(fā)明的方法制成的鼻粉制劑具有較強(qiáng)的粘合作用，使NT能有效地粘附在鼻粘膜上，通過上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，逐漸吸收，吸收量少，并維持較長時間，不致引起急性中毒，同時還能防止藥物吸入氣管而引起咳嗽，避免了有效成份的損失。
下面將描述本發(fā)明的幾個實施例，但本發(fā)明的內(nèi)容完全不局限于此。
實施例一將神經(jīng)毒、茶咖啡因、冰片和β-環(huán)糊精混勻，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表3中的一種。
表3
實施例二將神經(jīng)毒、茶咖啡因、冰片和HPC460mg混勻，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表4中的一種。
表4
實施例三DM-α-CD939mg，加冰片、茶咖啡因、神經(jīng)毒，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表5中的一種。
表5
實施例四DM-β-CD939mg，加冰片、茶咖啡因、神經(jīng)毒，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表6中的一種。
表6
實施例五冰片，加薄荷腦60mg，共熔，再加茶咖啡因和神經(jīng)毒，減壓干燥，粉碎過篩，得到10～50μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表7中的一種。
表7
實施例六取冰片，加少量乙醇溶解；加神經(jīng)毒和茶咖啡因，混勻，再加乳糖280mg，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表8中的一種。
表8
實施例七取冰片，加少量乙醇溶解；加神經(jīng)毒和茶咖啡因，溶解；再加微晶纖維素，混勻，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表9中的一種。
表9
實施例八將神經(jīng)毒、茶咖啡因、冰片和β-環(huán)糊精混均，噴霧干燥；再加入微晶纖維素，混勻，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表10中的一種。
表10
實施例九將神經(jīng)毒、茶咖啡因、冰片和β-環(huán)糊精混均，噴霧干燥；再加入HPC，混勻，過篩，得到10～40μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表11中的一種。
表11
實施例十神經(jīng)毒、冰片、茶咖啡因混勻，過篩，得到10～50μm的鼻粉劑粉末。神經(jīng)毒、茶咖啡因和冰片的重量配比是表12中的一種。
表1權(quán)利要求
1.一種鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于它由神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和輔型劑組成。
2.如權(quán)利要求1所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于各組分的重量配比是神經(jīng)毒 0.10～0.20 咖啡因 20～140 冰片 20～100
3.如權(quán)利要求2所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于各組分的重量配比是神經(jīng)毒 0.14～0.18 咖啡因 80～120 冰片 40～80
4.如權(quán)利要求3所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于各組分的重量配比是神經(jīng)毒 0.16 咖啡因 100冰片 60
5.如權(quán)利要求1～4任何一項所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
6.如權(quán)利要求5所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于所述的藥劑是鼻粉劑。
7.如權(quán)利要求6所述的鎮(zhèn)痛藥物，其特征在于所述的輔型劑為β-環(huán)糊精、HPC、乳糖、微晶纖維素、DM-α-CD、DM-β-CD或者薄荷腦其中的一種。
8.如權(quán)利要求7所述的鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于將神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和輔型劑混勻，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。
9.如權(quán)利要求7所述的鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于冰片，加少量乙醇溶解；加神經(jīng)毒和咖啡因，混勻，再加輔型劑，噴霧干燥，過篩，得到10～40μm的粉末。
10.如權(quán)利要求7所述的鎮(zhèn)痛藥物的制備方法，其特征在于將神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和β-環(huán)糊精混均，噴霧干燥；再加入微晶纖維素或HPC，混勻，過篩，得到10～40μm的粉末。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鎮(zhèn)痛藥物,它是由神經(jīng)毒、咖啡因、冰片和輔型劑組成的復(fù)方制劑,起效快,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),持續(xù)時間長,并且鎮(zhèn)痛作用無耐受性及成癮性,無嗎啡樣作用,可用于慢性頭痛、風(fēng)濕性疼痛及腫瘤疼痛等頑固性疼痛,并能用于治療嗎啡引起的戒斷癥狀。鼻粉制劑具有較強(qiáng)的粘合作用,使NT能逐漸吸收,緩慢釋放,不致引起急性中毒,同時還能防止藥物吸入氣管而引起咳嗽,避免了有效成份的損失。
文檔編號A61P25/00GK1355049SQ00134759
公開日2002年6月26日 申請日期2000年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月30日
發(fā)明者王澤時, 徐蓮英, 俞麗霞, 李范珠 申請人:王澤時, 徐蓮英