專利名稱：輕瀉組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種輕瀉組合物，更具體地說(shuō)是一種含治療量二甲硅油(simethicone)或聚二甲基硅氧烷(dimethicone)的輕瀉組合物。
輕瀉組合物根據(jù)作用機(jī)制一般分為容積性的、鹽類、糞便軟化劑、潤(rùn)滑劑或刺激性的，參見美國(guó)食品與藥物管理局的論文“輕瀉劑”，Martindale，p.1070；或Goodman和Gilman，p.914。容積性輕瀉劑含歐車前、纖維素、聚卡波非、麩糠、梧桐膠和麥芽膠漿提取物等材料。鹽類輕瀉劑，例如鎂鹽、氫氧化物、硫酸鹽、磷酸鹽和檸檬酸鹽，通過將水分吸收入腸起作用。糞便軟化劑包括多庫(kù)酯鹽和礦物油。潤(rùn)滑性輕瀉劑包括礦物油和某些可消化植物油。潤(rùn)滑劑包裹糞便，避免結(jié)腸過度吸水。刺激劑包括比沙可啶、波西鼠李皮、番瀉葉、蘆薈、蓖麻油和脫氫膽酸。刺激性輕瀉劑的作用是通過局部刺激增強(qiáng)蠕動(dòng)，或選擇性激活腸平滑肌的神經(jīng)，從而增強(qiáng)腸的蠕動(dòng)。
除以上化合物之外，美國(guó)專利5，418，220用二甲硅油治療便秘。例如該專利中，2歲的患者服用1茶匙聚二甲基硅氧烷懸浮液(在硬脂酸甘油和水中，約含33％)后約2小時(shí)排便。
雖然以上材料是有效的導(dǎo)瀉材料，但是仍需要通過加快起效和提高效力來(lái)提高這些材料的性能。
本發(fā)明提供有效量的二甲硅油或聚二甲基硅氧烷加一種刺激性輕瀉劑，最好是聚二甲基硅氧烷和比沙可啶。出人意料的是，加入二甲硅油增強(qiáng)刺激性輕瀉劑的效力。
本發(fā)明另一實(shí)施例提供一種加有效量二甲硅油改善刺激性輕瀉劑，包括比沙可啶和番瀉葉，在整個(gè)下消化道傳遞的方法。
本發(fā)明的其他實(shí)施例提供治療糖尿病性胃輕癱和胃及食管反流的方法。
聚二甲基硅氧烷是一種常用藥物，由線性硅氧烷聚合物構(gòu)成，含有通式{-(CH2)2SiO}n所示的重復(fù)單元，以通式[(CH3)3SiO-]所示的三甲基硅氧基封端基團(tuán)穩(wěn)定。二甲硅油是聚二甲基硅氧烷與二氧化硅的混合物。就本發(fā)明目的而言，這兩種材料可相互替代。本發(fā)明中二甲硅油或聚二甲基硅氧烷的含量足以增強(qiáng)比沙可啶之類刺激性輕瀉劑的效力。通常，其含量為每單位劑量約0.1-500mg，約1-500mg更好，約20-125mg還要好。一個(gè)劑量單位可以是一枚片劑、膠囊或栓劑，一茶匙液體，或任意單獨(dú)一份合適的給藥形式。輕瀉劑包括比沙可啶、波西鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸和脫氫膽酸，以及它們的混合物，其中優(yōu)選的是比沙可啶和番瀉葉。輕瀉劑含量就是得到所需效果必需的量，一般，比沙可啶，約為每劑1.0-100mg，較好的是約1.0-50mg，最好是1.0-15mg；番瀉葉，約為每劑1.0-100mg，較好的是約1.0-75mg，最好是約1.0-60mg。
本發(fā)明可以片劑、咀嚼片、飲液、栓劑或其他任何藥學(xué)上認(rèn)可的形式給藥。優(yōu)選口服。
可添加藥學(xué)上認(rèn)可的常規(guī)口服藥物添加劑，例如腸溶聚合物、遮味聚合物、黏合劑、甜味劑、香精、分散劑、緩沖劑等，所加量應(yīng)不影響本發(fā)明制劑的新特性。合適的腸溶聚合物包括聚甲基丙烯酸酯(例如，Rohm Company的EUDRAGITL30D或S100)；乙酸鄰苯二甲酸纖維素酯；聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯；鄰苯二甲酸羥丙基纖維素酯。合適的黏合劑包括微晶纖維素、磷酸鈣、葡聚糖。合適的分散劑包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素等。合適的甜味劑包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、阿司巴滕、蔗糖等。香精包括薄荷、肉桂、香草等。更多合適添加劑可參見Remington＇sEncyclopedia等各種出版物。
本發(fā)明的出人意料之處在于，PCT EP95/00973先前指出二甲硅油的作用在于結(jié)合或親和性吸附于胃腸道表面結(jié)構(gòu)。該P(yáng)CT專利申請(qǐng)還說(shuō)，如果用聚二甲基硅氧烷作為運(yùn)輸或運(yùn)載系統(tǒng)，因?yàn)榫鄱谆柩跬榈募訌?qiáng)黏附力，活性成分在胃腸道內(nèi)的停留時(shí)間將顯著延長(zhǎng)。
糖尿病性胃輕癱在此指糖尿病患者因胃內(nèi)滯留引起的胃脹，常伴隨酸中毒或昏迷，Stedmans Medical Dictionary。胃-食管反流(GERD)指胃內(nèi)物反流入食管，可能進(jìn)入咽，可能在此吸入聲帶之間并進(jìn)入氣管；造成灼痛和反酸癥狀；肺部呼吸并發(fā)癥取決于吸入物的量和酸性。
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限定其范圍。實(shí)施例1進(jìn)行研究，描述并比較比沙可啶、二甲硅油和比沙可啶/二甲硅油混合物對(duì)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的影響。在大鼠中，以小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間代替輕瀉。Leng-Peschlow，E.，“番瀉苷A+B和比沙可啶對(duì)大鼠大腸的作用”，Pharmacology，Vol.38(1989)，310-318(1989)?？诜o予10-100mg/kg比沙可啶，觀察到排便增加，口服50mg/kg比沙可啶顯著刺激大腸轉(zhuǎn)運(yùn)。比沙可啶在小腸內(nèi)的促運(yùn)動(dòng)作用可能不同于Leng-Peschlow觀察到的大腸內(nèi)作用。小腸轉(zhuǎn)運(yùn)模型選用亞治療劑量25mg/kg比沙可啶。
給予大鼠炭粉末懸浮液作為不可吸收標(biāo)記。大鼠還被給予比沙可啶USP23(ZetaPharm，Inc.)和MYLICON_滴劑形式的二甲硅油和活性炭(SigmaChemical)。6種處理中1種對(duì)照；二甲硅油15mg/kg；比沙可啶25mg/kg；比沙可啶25mg/kg加二甲硅油5、10、15mg/kg。
每天制備新鮮的所給炭懸浮液(10wt％)將粉末加入0.5％的甲基纖維素水溶液，攪拌。每天制備所給藥劑將適量比沙可啶和/或二甲硅油滴加到炭懸浮液中。所有處理都是口服10ml/kg。
給藥后60分鐘，殺死大鼠，通過檢測(cè)炭標(biāo)記和測(cè)定其與幽門的距離來(lái)測(cè)定小腸轉(zhuǎn)運(yùn)速度。
結(jié)果顯示，用比沙可啶與二甲硅油混合物處理的大鼠其小腸運(yùn)動(dòng)強(qiáng)于單用比沙可啶或二甲硅油處理的大鼠。結(jié)果如下。 以上結(jié)果顯示，雖然單用二甲硅油或比沙可啶處理的大鼠的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)與對(duì)照沒有不同，但用混合物處理的大鼠的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)顯著增強(qiáng)。所觀察到的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)具有相當(dāng)?shù)姆?比對(duì)照強(qiáng)13-21％)，而且結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(p小于0.05)。實(shí)施例2含比沙可啶和二甲硅油的咀嚼片的制備
A．1)將700g磷酸鈣顆粒(Tritab_，Rhone-Poulenc，Shelton，Ct)加入廚用攪拌器的攪拌碗中。
2)低速攪拌的同時(shí)，用5分鐘加入200g二甲硅油，USP。
3)繼續(xù)低速攪拌5分鐘。
4)加入2.5g二氧化硅，再攪拌5分鐘。
B．腸溶包衣比沙可啶顆粒的制備。
1．旋轉(zhuǎn)造粒在旋轉(zhuǎn)造粒鍋中混合0.52kg比沙可啶、0.24kg羥丙基甲基纖維素(MethocelE5級(jí))和3.24kg乳糖微粒粉。以500RPM轉(zhuǎn)速，噴水(約1.0kg)旋轉(zhuǎn)造粒。將轉(zhuǎn)速降至250RPM，將粒化而成的顆粒干燥至30-35℃。
2．顆粒包衣在Wurster包衣設(shè)備中包裹步驟A得到的顆粒。聚合物包衣溶液應(yīng)包含Eudragit L30D在2.5％檸檬酸三乙酯水溶液中所成的約35wt％分散系。給顆粒涂上10-40wt％聚合物。包衣過程中保持產(chǎn)品溫度約為30-32℃。再如下涂一層遮味包衣。聚合物包衣溶液應(yīng)含10wt％乙酸纖維素398-10(39.8％乙?；?；10秒黏度)和羥丙基纖維素(Klucel EF)的溶液，其中CA與HPC之比為70/30。所用溶劑是80/20的丙酮/甲醇混合物。給顆粒涂上5-10wt％聚合物包衣。包衣過程中保持產(chǎn)品溫度約為40-42℃。
C．1)混合89g由A制得的自由流動(dòng)中間體顆粒，7.3g包衣比沙可啶，98g葡聚糖(dextrates)，7.5g山梨醇顆粒，0.6g薄荷香精，和0.5g硬脂酸。
2)用5/8″EFBE模具將混合物壓制成1287mg的片劑。實(shí)施例3含比沙可啶和二甲硅油的膜包衣吞服片劑的制備
第1部分制備含無(wú)水磷酸氫鈣顆粒和二甲硅油的濃縮液將二甲硅油化合物，USP加入磷酸氫鈣動(dòng)態(tài)床，使得二甲硅油分散均勻，磷酸氫顆粒大小基本不變。以低剪切攪拌器，例如流化床、Nauta、不帶強(qiáng)力攪拌棒的PK、旋轉(zhuǎn)攪拌器或螺條混合器，保持該床運(yùn)動(dòng)。然后用20號(hào)美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)篩(約840微米)篩選顆粒。第2部分以低剪切混合方式加入比沙可啶，直到活性成分在二甲硅油混合物中分散均勻。然后以低剪切混合方式加入包括崩解劑在內(nèi)的賦形劑，它們使得活性成分在限定組成的黏合性基質(zhì)中分散均勻。第3部分最后一步是添加潤(rùn)滑劑。
用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將混合物壓制成片劑。第4部分然后在包衣鍋中，用Eudragit S100分散系包以腸溶膜，片劑重量因此增加約5-25％。
權(quán)利要求
1．一種增強(qiáng)輕瀉劑效力的方法，包括提供有效量的二甲硅油。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中的輕瀉劑選自比沙可啶和番瀉葉。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中二甲硅油的含量為每劑量單位1-500mg。
4．一種組合物，它包含a)有效量的刺激性輕瀉劑；和b)增強(qiáng)刺激性輕瀉劑效力有效量的二甲硅油。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中的輕瀉劑選自比沙可啶和番瀉葉。
6．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中二甲硅油的含量為每劑1-500mg。
7．一種治療便秘的方法，包括給予人有效量的權(quán)利要求4所述組合物。
8．一種增強(qiáng)人胃腸動(dòng)力的方法，包括給予有效量的權(quán)利要求4所述組合物。
9．一種治療糖尿病性胃輕癱的方法，包括給予人有效量的權(quán)利要求4所述組合物。
10．一種治療胃-食道反流的方法，包括給予人有效量的權(quán)利要求4所述組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種通過使用有效量二甲硅油或聚二甲基硅氧烷增強(qiáng)刺激性輕瀉劑經(jīng)小腸轉(zhuǎn)運(yùn)作用的方法。還包括用于本發(fā)明該方法的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1288730SQ0012649
公開日2001年3月28日 申請(qǐng)日期2000年9月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月7日
發(fā)明者G·P·姆納利, C·E·彭德萊Ⅱ 申請(qǐng)人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司