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基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑預(yù)防和治療血管損傷后再狹窄的制作方法

文檔序號:1223261閱讀:161來源:國知局
專利名稱:基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑預(yù)防和治療血管損傷后再狹窄的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑預(yù)防和治療血管損傷后再狹窄,更具體說是用基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP-2或TIMP-4)預(yù)防和治療血管損傷后再狹窄。
關(guān)于細(xì)胞外基質(zhì)穩(wěn)定性對維持血管壁完整的重要性人們早有認(rèn)識,目前的研究著重于細(xì)胞外基質(zhì)在血管成形術(shù)后再狹窄中的作用,(Bendeck,et al.Circ Res 1994;75539-545;Schwartz,et al.Ann N Y Acad Sci 1985;454292-304;Bendeck,et al.Circ Res 1996;7838-43;Strauss,et al.Circ Res1994;75650-658;Zempo,et al.J Vasc Surg 1994;20209-217Southgate,etal.Circ Res 1996;791177-1187;Webb,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol1997;171837-1844)。血管損傷后再狹窄的過程是正常愈合的結(jié)果,但不是我們所希望的,會引起血管腔減小,25%的患者癥狀復(fù)發(fā)。
動脈損傷后血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells/VSMCs)遷移并增殖形成新的內(nèi)膜,后者在再狹窄過程的晚期積聚細(xì)胞外基質(zhì)。(Clowes,et al.Lab Invest 1983;49208-215)我們知道,血管平滑肌細(xì)胞分泌蛋白酶,通過凝血酶原依賴或非依賴途徑消化細(xì)胞外基質(zhì),由此有利于遷移。(Sperti,et al.Circ Res1992;71385-392)。
許多研究表明血管損傷后(Bendeck,et al.Circ Res 1994;75539-545;Zempo,et al. J Vasc Surg 1994;20209-217;Southgate,et al.Circ Res1996;791177-1187;Webb,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;171837-1844)以及動脈粥樣硬化癥中(Henney,et al.Proc Natl Acad Sci USA1991;888154-8158;Vine and Powell Clin Sci Colch 1991;81233-239;Galis,etal.Ann N Y Acad Sci 1995;748501-507)有基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases/MMPs)的表達(dá),但很少研究其內(nèi)源抑制劑-基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitors of matrix metalloproteinases/TIMPs)。(Webb,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997;171837-1844;Hasenstab,et al.Circ Res 1997;80490-496)。對TIMP了解最深的功能是對MMP活性的抑制作用。用藥理學(xué)或基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的方式抑制MMP活性,從而改變脈管系統(tǒng)中蛋白水解平衡,顯示能抑制遷移和新內(nèi)膜的形成。(Strauss,et al.Circ Res1996;79541-550;Forough,et al.Circ Res 1996;79812-820)。
本發(fā)明目的是采用基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑抑制細(xì)胞遷移來預(yù)防和治療血管損傷后再狹窄,通過給予受治療者一定量的TIMP-2或TIMP-4有效治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄。
本發(fā)明另一目的是提供一種對受治療者系統(tǒng)給予TIMP的方法。
血管損傷后,在再狹窄的早期階段,VSMCs首先釋放蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì)并向受損的內(nèi)皮細(xì)胞層遷移。遷移至受損血管區(qū)域后,VSMCs增殖、分泌基質(zhì)蛋白如膠原,并在再狹窄后期形成新的損害。因此,TIMP抑制平滑肌細(xì)胞遷移的作用,在阻止再狹窄第一步中十分有用。
本發(fā)明描述了一種抑制平滑肌細(xì)胞如血管平滑肌細(xì)胞遷移的方法,通過細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)入能有效抑制細(xì)胞遷移的適量的TIMP-2或TIMP-4(J.Greene etal.,J.Biol.Chem.,27130375-30380,1996)。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防受治療者血管再狹窄的方法,以及治療或預(yù)防受治療者血管損傷的方法。所述血管損傷是由血管成形術(shù)、動脈瘤、動脈粥樣硬化、動脈閉塞、損傷、移植、肺栓塞或心肌梗塞所引起。通過給予受治療者一定量的能有效治療或預(yù)防再狹窄的TIMP如TIMP-2或TIMP-4。發(fā)明者證實(shí)在球囊損傷后立即給予TIMP-4能抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和再狹窄。
本發(fā)明還提供了一種對受治療者系統(tǒng)給予TIMP的方法。發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)通過肌內(nèi)注射裸DNA然后電穿孔的方法給予TIMP-2或TIMP-4可以達(dá)到有效和持續(xù)的TIMP蛋白的血清水平。
本發(fā)明提供了一種用TIMP治療和預(yù)防血管損傷后再狹窄的新方法。發(fā)現(xiàn)TIMP如TIMP-2或TIMP-4可以通過肌內(nèi)注射脂質(zhì)體配方的裸DNA的方法有效地給予。通過基因治療方法肌內(nèi)介導(dǎo)TIMP-4的一個實(shí)例如下,結(jié)果參見圖1。
通過肌內(nèi)給予TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒進(jìn)行基因治療。基于公開的DNA質(zhì)粒肌內(nèi)介導(dǎo)數(shù)據(jù)(Aiharaand Miyazaki,1998;Blezinger et al,1999),我們選擇了兩個TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒劑量(50和150μg)用以肌內(nèi)注射然后電穿孔。注射前,以及注射后4、8、13和21天收集血清。用Western blot方法確定TIMP蛋白水平。在50μg質(zhì)粒劑量,TIMP-4血清水平在注射后4天比對照略高。但是,在150μg質(zhì)粒劑量,TIMP-4血清水平明顯增高。如圖1所示,雖然在注射前血漿中有最小量的TIMP蛋白,當(dāng)給予150μg質(zhì)粒時,注射后4天TIMP的量增加3倍。第8和13天TIMP蛋白量明顯增加,分別是對照的19和29倍。第21天,血漿TIMP回復(fù)正常水平。因此,裸DNA在因血管成形術(shù)所致血管損傷前3-7天注射為宜。
本發(fā)明還提供了一種抑制平滑肌細(xì)胞遷移的方法,包括對平滑肌細(xì)胞介導(dǎo)一個有效量TIMP以抑制遷移。具體實(shí)例之一為介導(dǎo)TIMP-2或TIMP-4的平滑肌細(xì)胞為血管平滑肌細(xì)胞。血管平滑肌細(xì)胞可以在靜脈、動脈或毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)。在本發(fā)明的最佳實(shí)施例中,為大動脈中的血管平滑肌細(xì)胞。TIMP可以以蛋白的形式如純化的重組TIMP-2或TIMP-4蛋白(YiliangE.Liuet al.,J.Biol Chem.,272(30)20479-20483,1997)介導(dǎo)入平滑肌細(xì)胞。TIMP還可以以編碼TIMP蛋白的DNA序列(Damon A.et al.,J.ProteinChem.,16237-255,1997)導(dǎo)入平滑肌細(xì)胞。代表性的,DNA序列包含于一個載體以表達(dá)TIMP蛋白。編碼TIMP蛋白的DNA序列可以通過該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法介導(dǎo)入平滑肌細(xì)胞,如利用電穿孔法或者陽離子脂質(zhì)體融合法介導(dǎo)裸DNA。
這里所說的“裸DNA”定義為包含于一個非病毒載體的DNA。正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員所知,任何以上DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)方法都可以結(jié)合起來。
圖2中的數(shù)據(jù)顯示重組TIMP-2或TIMP-4蛋白抑制VSMC的遷移。研究了純化的重組TIMP-2或TIMP-4對血管平滑肌細(xì)胞遷移的作用。大鼠平滑肌細(xì)胞適度入侵。40小時孵育后,約2.5%的細(xì)胞已遷移穿過Matrigel屏障,分別加入使終濃度為10nmol/L的重組TIMP-2或重組TIMP-4,遷移分別下降72%和60%。通過細(xì)胞計數(shù)發(fā)現(xiàn)對照和TIMP處理過的細(xì)胞之間生長速率沒有明顯改變。因此對照細(xì)胞和TIMP處理過的細(xì)胞之間遷移的差異不是由TIMP對平滑肌細(xì)胞的增殖作用引起。
TIMP有各種不同的生物學(xué)功能,除了其抗MMP活性以外,還包括細(xì)胞生長和凋亡的調(diào)節(jié)作用等。包括TIMP-2在內(nèi)所有TIMP的抑制MMP的活性已證實(shí)由其N末端區(qū)域所介導(dǎo),該末端區(qū)域與活化的MMP形成緊密復(fù)合物(Murphy et al.,Methods Enzymol.248496-510,1995;Hutton et al.,Biochemistry,3710094-8,1998)。由于TIMP-2和TIMP-4對VSMC遷移的抑制作用是由其抗MMP的活性介導(dǎo),因此我們想研究僅有抗MMP區(qū)域的突變TIMP是否也能抑制VSMC的遷移?;谶@點(diǎn),我們構(gòu)建了僅有TIMP-2N末端(氨基酸殘基1-124)的TIMP-2cDNA突變體。將突變的TIMP-2轉(zhuǎn)染入VSMC,并與沒有轉(zhuǎn)染TIMP-2的VSMC對照比較細(xì)胞遷移。如圖3所示,與野生型TIMP-2一樣,僅有TIMP-2 N末端區(qū)域的突變型也能有效抑制VSMC的遷移。
本發(fā)明還提供了一個治療或預(yù)防受治療者再狹窄的方法,包括對受治療者給予一個有效量TIMP如TIMP-2或TIMP-4以治療或預(yù)防再狹窄。TIMP可以作為一種蛋白質(zhì)如純化的重組TIMP蛋白或從天然物質(zhì)分離的TIMP蛋白給予受治療者。TIMP還可以以編碼TIMP蛋白的DNA序列導(dǎo)入平滑肌細(xì)胞。代表性的,DNA序列包含于一個載體以表達(dá)TIMP蛋白。編碼TIMP蛋白的DNA序列可以以許多不同的方式給予受治療者。例如,可以用許多本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的有效方法把包含編碼TIMP蛋白的DNA序列的載體介導(dǎo)入受治療者。諸如利用電穿孔法或者陽離子脂質(zhì)體融合法介導(dǎo)裸DNA。這里所說的“裸DNA”定義為包含于一個非病毒載體的DNA。正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員所知,任何以上DNA轉(zhuǎn)導(dǎo)方法都可以結(jié)合起來。
為檢驗給予TIMP在血管損傷后是否可以抑制血管平滑肌細(xì)胞遷移防止再狹窄,我們進(jìn)行體外動脈器官培養(yǎng)以檢測血管損傷后的再狹窄。Wistar鼠球囊血管成形術(shù)損傷,球囊損傷后立即將頸動脈取出并在動脈器官培養(yǎng)物中培養(yǎng)。器官培養(yǎng)3周后,動脈被固定并做組織分析和TIMP-2免疫組化染色。如圖4所示,被球囊損傷的血管處逐步顯示有明顯的血管重塑或再狹窄(圖4中A),而在對照的未損傷血管沒有觀察到損害(圖4中B)。在再狹窄損傷部位TIMP-2表達(dá)明顯升高(圖4中C)。這些數(shù)據(jù)顯示動脈器官培養(yǎng)模型對研究球囊損傷后的再狹窄反應(yīng)是合適的。
然后在我們建立的動脈器官培養(yǎng)模型中檢驗了重組人TIMP-2蛋白(rTIMP-2)或重組人TIMP-4蛋白(rTIMP-4)抑制再狹窄的有效性。分離球囊損傷的頸動脈并在器官培養(yǎng)基質(zhì)中培養(yǎng),分別加或不加rTIMP-2或rTIMP-4。正如我們所期待的,在不加rTIMP-2或rTIMP-4的損傷動脈中很容易觀察到再狹窄反應(yīng)(圖5中B、D),而rTIMP-2或rTIMP-4的存在明顯降低損傷動脈中的再狹窄反應(yīng)(如圖5中C、E)。與對VSMC遷移的抑制效應(yīng)聯(lián)系起來,這些數(shù)據(jù)明顯證實(shí)TIMP在抑制VSMC遷移然后減輕再狹窄中的治療價值。
為達(dá)到將TIMP基因介導(dǎo)入受治療者的目的,可以將一個包含編碼TIMP的核酸的重組載體與一種無菌水溶液組合,該溶液最好是與接受者的血液等滲。可以將重組載體懸浮于含有生理上可配伍的物質(zhì)如氯化鈉、甘氨酸等以及與生理條件相配的緩沖PH的水中,并將該溶液滅菌。本發(fā)明的較好例子,重組載體與20-25%蔗糖組合配制于生理鹽水中用以介導(dǎo)入哺乳動物。所給予的編碼TIMP的核酸的量或者載體中編碼TIMP的核酸的量足以抑制受治療者的再狹窄。但是,確切的劑量依賴于各種因素諸如給藥的目的、給藥方式、組合的有效性、以及受治療者個體藥代動力學(xué)參數(shù)。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員可以按治療的需要決定治療的頻率和時間。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)血管損傷后再狹窄一直是臨床上有待解決的問題,尤其是急性心肌梗塞、冠脈狹窄以及經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)后冠狀動脈再狹窄是臨床上的難題,目前除了用支架機(jī)械地預(yù)防再狹窄以外,沒有什么方法。還沒有應(yīng)用基因療法進(jìn)行治療。
本發(fā)明采用的是基因療法,并且通過裸DNA肌內(nèi)注射然后電穿孔的方法來轉(zhuǎn)移基因,而沒有用病毒做載體,因此操作簡單,沒有毒性。


圖1是肌內(nèi)注射TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒后血清中的TIMP-4蛋白水平。
圖2是重組人TIMP-2或重組人TIMP-4對血管平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用示意圖。
圖3是轉(zhuǎn)染僅有N末端區(qū)域的突變TIMP-2質(zhì)粒對血管平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用示意圖。
圖4是鼠頸動脈損傷后的組織分析和TIMP-2免疫染色。
圖5是重組人TIMP-2或重組人TIMP-4對損傷的頸動脈再狹窄的抑制作用示意圖。
實(shí)施例1肌內(nèi)注射TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒的試驗利用一次性胰島素注射器以及一支25號針,將50μl(150μg)TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒DNA(TIMP-4 cDNA插入pCI-neo哺乳動物表達(dá)載體,PromegaCorporation,Madison,WI)或僅質(zhì)粒DNA注射入6周大的雌性裸鼠的雙側(cè)脛骨前肌肉。然后進(jìn)行電穿孔法一對電極插入肌肉,在DNA注射部位相距5mm間隙,用一個電脈沖發(fā)生器Electro Square Porator ECM 830(Genetronics,Inc.San Diego,CA)給予電脈沖。三次脈沖,每秒一次,電壓為200V,傳導(dǎo)到注射部位,每個脈沖持續(xù)50ms。然后,給予三次反向的脈沖。
圖1顯示肌內(nèi)注射TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒后血清中的TIMP-4蛋白水平。單次肌內(nèi)注射150μg TIMP-4表達(dá)質(zhì)粒前以及在4、8、13和21天后收集10μl的血清,用TIMP-4抗體進(jìn)行western blot分析。圖1表示一只鼠中血清TIMP-4水平在不同時間的變化。所有5只鼠在每個時間點(diǎn)上均觀察到相似的TIMP-4水平。
實(shí)施例2重組人TIMP-2(或重組人TIMP-4)對血管平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用用Matrigel侵入法檢驗純化的重組人TIMP-2(或重組人TIMP-4)蛋白對鼠平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用。簡言之,10μm孔聚碳酸酯膜用4mg/ml的生長因子減少的Matrigel被覆。鼠平滑肌細(xì)胞以35,000個細(xì)胞/ml/孔的密度在含5%FCS的DMEM中播種,每孔不加入或加入重組人TIMP-2或重組人TIMP-4蛋白達(dá)終濃度為10n mol/l。底室(Bottom chamber)中的培養(yǎng)基含10%FCS。在含5%CO2的潮濕的培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)48小時后,將培養(yǎng)基和細(xì)胞從底室中轉(zhuǎn)移出來離心,用Nikon顯微鏡計數(shù)。結(jié)果見圖2。以未處理的對照組的細(xì)胞遷移作為100%。用重組人TIMP-2或重組人TIMP-4處理過的細(xì)胞的遷移以對照組的百分比表示。數(shù)字代表三組的平均值±SD。
實(shí)施例3轉(zhuǎn)染僅有N末端區(qū)域的突變TIMP-2質(zhì)粒對血管平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用用我們以前報道過的方法(Wang and Shi et al,Oncogne 142767-2774,1997)將僅有N末端區(qū)域的突變TIMP-2質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入VSMC。簡言之,40μg對照pCI-neo質(zhì)?;騪CI-TIMP2-N質(zhì)粒用磷酸鈣介導(dǎo)法轉(zhuǎn)染入VSMC。用G-418選擇,收集耐受的細(xì)胞。用前面描述的方法檢驗對平滑肌細(xì)胞遷移的抑制作用。結(jié)果見圖3。以轉(zhuǎn)染對照質(zhì)粒的平滑肌細(xì)胞遷移作為100%。轉(zhuǎn)染pCI-TIMP2-N質(zhì)粒的平滑肌細(xì)胞的遷移以對照組的百分比表示。數(shù)字代表兩組的平均值±SD。
實(shí)施例4體外動脈器官培養(yǎng)檢測血管損傷后的再狹窄對雄性Wistar鼠的頸動脈球囊損傷按shi等的方法進(jìn)行(Shi,etal.,Circulation Research,84498-504,1999)。分離損傷以及對照的動脈并在CCDM140器官培養(yǎng)基質(zhì)中培養(yǎng),該培養(yǎng)基中含5%小牛血清、20ng/ml的表皮生長因子(EGF)、2ng/ml的堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、10ng/ml的胰島素以及2ng/ml的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)。每5天換一次培養(yǎng)基。器官培養(yǎng)3周后,固定動脈并進(jìn)行組織分析和TIMP-2免疫組化染色,結(jié)果見圖4。圖4中A和B為H&E染色的部分。箭頭指示再狹窄損害區(qū)域。圖4中C和D為TIMP-2免疫染色。箭頭指示TIMP-2蛋白表達(dá)。A和C為損傷的頸動脈,B和D為沒有損傷的動脈對照。
實(shí)施例5在動脈器官培養(yǎng)中重組人TIMP-2或重組人TIMP-4對損傷的頸動脈再狹窄的抑制作用分離球囊損傷的頸動脈并在實(shí)施例4所描述的器官培養(yǎng)基質(zhì)中培養(yǎng),分別加或不加rTIMP2或rTIMP-4。加入的rTIMP-2或rTIMP-4的終濃度為100nmol/l。每3天換一次培養(yǎng)基并重新加入rTIMP-2或rTIMP-4。培養(yǎng)3周后固定動脈并進(jìn)行H和E染色用于組織分析,結(jié)果見圖5。圖5中A為沒有損傷的動脈對照,圖5中B、D為沒有加入rTIMP-2和rTIMP-4的受損動脈,圖5中C為加入rTIMP-2的受損動脈,圖5中E為加入rTIMP-4的受損動脈。如圖5中B、D,在不加rTIMP-2或rTIMP-4的損傷動脈中可以很容易觀察到再狹窄反應(yīng),而rTIMP-2或rTIMP-4的存在明顯降低損傷動脈中的再狹窄反應(yīng)(如圖5中C、E)。說明rTIMP-2和rTIMP-4可以抑制血管再狹窄。也就是抑制血管損傷后再狹窄。結(jié)合實(shí)施例2,rTIMP-2和rTIMP-4抑制再狹窄很可能是通過抑制平滑肌細(xì)胞的遷移而實(shí)現(xiàn)的。
權(quán)利要求
1.一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述藥物中含有有效量基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑TIMP-2或TIMP-4藉以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移,以治療或預(yù)防再狹窄。
2.一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述藥物中含有有效量TIMP-2或TIMP-4藉以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移,以治療或預(yù)防血管損傷。
3.如權(quán)利要求2所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述血管損傷是由血管成形術(shù)、動脈瘤、動脈粥樣硬化、動脈閉塞、損傷、移植、肺栓塞或心肌梗塞所引起。
4.如權(quán)利要求1所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄包括介導(dǎo)和表達(dá)一個編碼TIMP-2或TIMP-4蛋白的DNA序列進(jìn)入受治療者足夠數(shù)量的細(xì)胞內(nèi)以治療或預(yù)防受治療者的再狹窄。
5.如權(quán)利要求4所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述的TIMP DNA序列可以是全長序列,或僅編碼多肽N末端1-124位氨基酸殘基的N末端序列。
6.如權(quán)利要求4所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述的細(xì)胞為平滑肌細(xì)胞。
7.如權(quán)利要求4所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述的編碼TIMP-2或TIMP-4蛋白的DNA序列是通過一個包括肌內(nèi)注射裸DNA然后進(jìn)行電穿孔的方法介導(dǎo)的。
8.如權(quán)利要求4所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述的編碼TIMP-2或TIMP-4蛋白的DNA序列是通過一個包括肌內(nèi)注射脂質(zhì)體配方的裸DNA的方法介導(dǎo)的。
9.如權(quán)利要求4所述的一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,其特征在于所述的裸DNA是在因血管成形術(shù)所致血管損傷前3-7天注射。
全文摘要
動脈壁對球囊損傷的反應(yīng)不完全被人所知,血管成形術(shù)后再狹窄的臨床問題尚未解決。本發(fā)明提供了一種基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)在制備治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄的藥物中的應(yīng)用,通過給予TIMP-2或TIMP-4藉以抑制平滑肌細(xì)胞的遷移,以治療或預(yù)防血管損傷后再狹窄以及血管損傷。而且TIMP可以通過肌內(nèi)注射裸DNA然后進(jìn)行電穿孔的方法有效地給予。
文檔編號A61P9/00GK1338305SQ0012409
公開日2002年3月6日 申請日期2000年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月21日
發(fā)明者陳偉杰, 柴嬰蕾 申請人:杭州泰士生物科技有限公司
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