專利名稱：：穩(wěn)定的泡沫組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及干燥的泡沫組合物，下面稱為泡沫薄片，它們可用作食品，或用作供口服釋放藥物、營養(yǎng)化合物或其它生物活性物質(zhì)的賦形劑。本發(fā)明也涉及制備這些組合物的方法。使用方便是開發(fā)藥物和營養(yǎng)劑型的一個重要方面。使用方便會改善使用者對所需的給藥方案的順從感。該口服劑型便利的一個特殊方面是能服下這些藥物而不需要水或其它液體幫助吞下。這個優(yōu)點對于旅行或不得到液體的人來說更為重要。優(yōu)選的輕便劑型是可咀嚼產(chǎn)品，或不需咀嚼而易溶于口中。毫不奇怪，藥學(xué)和營養(yǎng)品工業(yè)已作出極大的努力以開發(fā)出這些方便的劑型。本發(fā)明旨在用經(jīng)濟、通用的方法得到這些目的物。美國專利4,251,561(在此并入本文供參考)，揭示了穩(wěn)定的充氣糖果劑的制備，它通過形成由右旋糖和蛋白質(zhì)構(gòu)成的糖果熔融物來制備。加熱到約75-110℃的熔融物通過在壓力下注入氣體來充氣。泡沫可從模子擠出，擠出的材料在糖/蛋白泡沫固化后切割成所需的長度。該應(yīng)用里使用的蛋白質(zhì)的例子包括明膠、大豆蛋白和卵白蛋白。可通過加入合適的調(diào)味品制成糖果產(chǎn)品。美國專利4,714,620(在此并入供參考)揭示了各種充氣糖果組合物的制備。該方法包括制備一種冷飲(包括阿拉伯膠、明膠、氫化的淀粉水解產(chǎn)化物和羥丙基甲基纖維素(HPMC))。通過在180℃下烹制來制備漿狀物(包括氫化的淀粉水解物、甘露醇和任選的增稠劑)。然后將漿狀物冷卻到約130℃，通過低速混合加到冷飲中。在混合期間任選地加入其它物質(zhì)，如脂肪、調(diào)味品或色素。充氣的產(chǎn)品可被切割或形成最終的形狀，然后包裝。該專利沒有揭示向這些組合物里加入藥物，特別是藥物的包衣顆粒，因為制備這些組合物時的高溫會損害制備期間加入的任何包衣的藥物顆粒的包衣的完整性，從而損害了這些包衣顆粒具有的掩蓋味道的益處。根據(jù)美國專利5,393,528，可這樣制備供陰道釋放活性物質(zhì)的泡沫物混合HPMC、甘油和活性組分，混合時引入氮氣，形成了多泡的泡沫物。然后在固體表面上澆鑄混合物形成泡沫薄膜?；蛘?，將多泡的泡沫物分散入鑄模，得到成形的裝置，如隔板。可用聚環(huán)氧乙烷或聚乙烯醇代替HPMC作為發(fā)泡劑。該專利沒有討論這些泡沫物的口服方式或在這些泡沫物里混入活性組分的包衣顆粒。德國專利申請19635676揭示了含布洛芬的泡沫劑型。使N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物與布洛芬混合熔融。向該熔融物灌輸二氧化碳氣體，同時通過擠出機。在從擠出機擠出后，二氧化碳膨脹，形成了充滿熔融物的氣泡。該泡沫物里的布洛芬與聚合物共同溶解，因此當(dāng)咀嚼泡沫物或讓泡沫物在口腔里溶解時泡沫物可能對口腔產(chǎn)生布洛芬的不佳味道。另外，氣泡里的二氧化碳會使泡沫物有另外的苦味。盡管現(xiàn)有技術(shù)有所揭示，但人們?nèi)匀恍枰苽淇谖读己?、快速溶解的基質(zhì)供釋放藥物活性組分。本發(fā)明提供了可食用的干燥泡沫組合物，包括選自蛋白質(zhì)和纖維素衍生物的聚合物發(fā)泡劑；任選的非纖維質(zhì)多糖；優(yōu)選地包括藥物活性組分，其中干燥泡沫物的堆和密度低于約0.40克/厘米3。本發(fā)明也提供了制備組合物的方法，它優(yōu)選地包括使用夾帶的氣體。夾帶的氣體使干燥泡沫薄片里的氣泡分散均勻，在優(yōu)選的實施方案里，泡沫薄片在適合移動該產(chǎn)品的鑄模里就地形成。用于本發(fā)明的聚合物發(fā)泡劑的合適材料是本
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公知的，包括蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)水解物、纖維素衍生物或天然存在的大分子。合適的蛋白質(zhì)水解物包括酪蛋白酸鹽，乳清和植物蛋白；明膠，雞蛋白和它們的混合物。優(yōu)選的蛋白質(zhì)是衍生自噴霧干燥牛奶產(chǎn)品的酪蛋白酸鹽。相似的是，用于本發(fā)明的合適的纖維素衍生物包括甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和其它取代的纖維素衍生物，參見，如美國專利5,576,306，在此并入本文供參考。天然存在的大分子包括白蛋白和酪蛋白。也可使用聚合物發(fā)泡劑混合物。在優(yōu)選的實施方案里，本發(fā)明組合物也包括天然或合成的非纖維質(zhì)多糖。天然多糖優(yōu)選地包括黃原膠、瓊脂，特別優(yōu)選的是角叉菜膠。泡沫薄片里的聚合物發(fā)泡劑的水平可高達泡沫薄片基質(zhì)的基本上整體重量，在加入例如賦形劑、防腐劑、調(diào)味劑等的其它組分前，大于99％重量。更優(yōu)選的是泡沫薄片基質(zhì)由聚合物發(fā)泡劑和非纖維質(zhì)多糖構(gòu)成。聚合泡沫物與非纖維質(zhì)多糖的重量比一般大于約5.5∶1；優(yōu)選的是約7.5到約30∶1；最優(yōu)選的是約9到20∶1。聚合物發(fā)泡劑和非纖維質(zhì)多糖在溶劑里混合。溶劑是適合人體使用的任何溶劑，水，特別是去離子水最佳。在優(yōu)選的技術(shù)方案里，藥物活性組分直到干燥后形成泡沫薄片時再與聚合物成膜劑和非纖維質(zhì)多糖混合。本發(fā)明制備的泡沫薄片密度范圍約0.15克/厘米3到約0.35克/厘米3；優(yōu)選的是約0.20-0.30g/cc；最好是約0.22-0.28g/cc，平均值約0.26g/cc。干燥后泡沫薄片的溶劑含量低于約3％重量；優(yōu)選的是低于2重量％，最好是約1.0-1.6重量％。一種或多種藥物或營養(yǎng)物質(zhì)可分散入該泡沫物里。然后干燥泡沫物，得到可咀嚼或不經(jīng)咀嚼即易溶于口的劑型。為得到均一的劑型，泡沫物可以在干燥前分配至模中?；蛘撸菽镆源笃虼髩K形式干燥，接著將干燥的泡沫物分割成單個劑型單位。用作藥物活性物或營養(yǎng)補充物的物質(zhì)可加到用來產(chǎn)生泡沫物的溶液里，或它們可在泡沫產(chǎn)生后加入泡沫物。向干燥的劑型里加入藥物有一些潛在的優(yōu)點。首先，可小心地控制藥物的加入量。這克服了通過泡沫形成和分散方法制備的劑型重量的潛在偏差，所述的泡沫形成和分散方法會導(dǎo)致藥物釋放量的偏差。向干燥泡沫物劑型單位里加入藥物在溶劑里的溶液或分散液可使用在水中不穩(wěn)定的藥物。最后，向干燥泡沫物劑型直接加入藥物使制得的劑型單位含不同水平的藥物，或另外的方法是，將不同的藥物加到一批干燥劑型單位的各個部分。藥物活性物或營養(yǎng)補充物常常有苦味或令人不愉快的味道，致使用這些材料制備的、供咀嚼或溶于口腔的產(chǎn)品有不需要的性質(zhì)。因此，本發(fā)明可結(jié)合掩蓋這些物質(zhì)的令人不愉快的口味的一些操作。特別優(yōu)選的是混入已用脂質(zhì)或聚合物膜包衣的特定的藥物活性物或特定的營養(yǎng)補充物。脂質(zhì)或聚合物膜保護了活性物或補充物不溶于口腔，從而掩蓋了物質(zhì)的味道。這些包衣的顆?？稍诟稍锴叭魏螘r候引入泡沫物。但是，只是在泡沫物被分散進行干燥前馬上加入這些顆粒是較優(yōu)選的，因為這使顆粒暴露于未經(jīng)干燥的泡沫物里存在的高潮濕水平的時間最短。這些顆粒優(yōu)選的是在將氣體夾帶入泡沫物所需要的激烈攪拌或混合過程之后加入。該攪拌或混合會使包衣的顆粒破碎或斷裂。另外，包衣顆粒暴露于未經(jīng)干燥的泡沫物的高濕含量的時間越長會增加包衣顆粒里溶出和滲入到液體泡沫部分的物質(zhì)數(shù)量。優(yōu)選的方法由下列步驟構(gòu)成首先干燥泡沫物，然后加入藥物或營養(yǎng)物，它們是基本上不會使泡沫坍塌的液體或溶液。該方法對在極低劑量有活性的物質(zhì)或揮發(fā)性很大，在干燥濕泡沫物期間會失去的物質(zhì)特別優(yōu)選。煙堿是有利地用該方法混入泡沫物的一種物質(zhì)。在干燥后將活性物質(zhì)加到泡沫物的另一個好處是可小心控制劑量。當(dāng)活性物質(zhì)在干燥前加入泡沫物時，活性物質(zhì)的量會被混入劑量單位的泡沫物的量的變化所影響，或被干燥前泡沫物中活性物質(zhì)的不均勻所影響?？捎欣刈鳛榘骂w?；烊氲乃幬锘钚晕锏睦影〒錈嵯⑼?、布洛芬、酮洛芬、萘普生、洛哌丁胺、法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、苯海拉明、偽麻黃堿、氯他雷定、阿司匹林和依巴斯汀和其藥學(xué)上可接受的鹽。其它藥物活性物如美國專利5,446,070所述，在此并入本文供參考。可有利地作為包衣顆?；烊氲臓I養(yǎng)補充物包括煙酸、維生素B、decosahexaenoicacid、共軛亞油酸、植物甾醇類、鐵鹽和其它必需的礦物鹽。其他許多藥物可以此方式應(yīng)用于泡沫物劑型。治療劑量相對低的藥物較為優(yōu)選。相對無味的藥物也是優(yōu)選的，因為該方法不會對藥物的不佳口味進行掩蓋。通過使聚合物或聚合物混合物與空氣或其它氣體在激烈攪拌下混合以便作為小氣泡夾帶氣體制備泡沫物的方法是公知的。在空氣、惰性氣體和諸如氮氣、二氧化碳、氦等的氣體混合物存在下，通過激烈攪拌聚合物溶液可制備泡沫物?；蛘?，可使用市售的泡沫物生成單元。一個例子是OakesCorporation制備的泡沫物。必須小心控制攪拌和夾帶氣體的程度以得到適當(dāng)密度的泡沫物。該密度控制在保持劑型通過干燥制備的劑型的重量均勻上是很重要的。干燥泡沫物得到了一種穩(wěn)定的固體物質(zhì)。干燥可在室溫、暴露于大氣下進行，或在升高的溫度下，優(yōu)選的是在低于70℃，最好低于50℃的烘箱里進行。另外的方法是，通過凍干進行干燥。在干燥前，可將泡沫物澆鑄或模制形成準確的形狀。一些泡沫物足夠穩(wěn)定，故可在干燥后均勻切割。另外，糖或其它碳水化合物可溶于泡沫物。糖或碳水化合物增加了干燥后泡沫的體積，此外，糖或其它碳水化合物的干燥和結(jié)晶使干燥的泡沫物具有附加的強度。糖或其它碳水化合物會增加干燥泡沫物的甜度，或改進泡沫物的風(fēng)味質(zhì)量。可使用的糖的例子包括麥芽糖、乳糖、蔗糖、右旋糖和海藻糖，以及糖醇，如甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇(maltitol)等。其它碳水化合物的例子包括麥芽糊精、玉米糖漿固體、可溶性淀粉等?？杉尤肫渌牧弦愿倪M干燥泡沫物的口感或物理性質(zhì)?？杉尤胝{(diào)味劑，如香草、橙子、橙霜、草莓和山莓。另外，可加入天然或人工色素。也可加入人工甜味劑；這些甜味劑可增加甜味水平，它超過了泡沫物中加入糖得到的甜味水平。人工甜味劑的例子包括sucralose、阿司帕坦(aspartame)、環(huán)粒酸鹽(cyclamate)、糖精和乙酰舒泛(acesulfame)和它們的鹽?？杉尤敫鞣N酸以賦予泡沫物令人愉快的酸度?？墒褂玫乃岬睦影幟仕帷⑻O果酸、酒石酸和2，4-二羥基苯甲酸。另外，混入這些酸可降低泡沫物的pH。這對于諸如在酸性條件下相對不溶的物質(zhì)，如布洛芬尤為有用。該溶解度的減少能降低布洛芬在泡沫物里的溶解量，從而改進干燥泡沫物的口味。另外，可加入濕潤劑以改進干燥泡沫物的外觀性質(zhì)并降低干燥泡沫物的脆性。濕潤劑的例子包括甘油、丙二醇和聚甘油酯。也可在干燥前或后加入表面活性劑以改進泡沫物的穩(wěn)定性。合適的表面活性劑的例子包括TWEEN(ICIAmericas)系列的取代的脫水山梨醇衍生物。可使用各種鑄模材料來制備均勻的泡沫薄片。除了金屬模子或盤子外，可使用的常規(guī)的泡罩包裝材料，如，但不限于聚氯乙烯(PVC)或聚偏氯乙烯(PVDC)或氟鹵烴薄膜(ACLAR，Allied-Signal出售)。泡罩腔的內(nèi)部可用脫模劑，如聚硅氧烷制劑進行涂覆。其它適合用于干燥泡沫片劑的表面，包括TEFLON涂覆片、POREX聚乙烯片和聚苯乙烯塑料片或澆鑄物。在泡沫物沉積于其表面之前用聚硅氧烷脫模劑、植物油、卵磷酯、甘油或滑石粉對表面進行涂覆可促進干燥泡沫片劑的脫模。諸如甘油的物質(zhì)可起潤滑和軟化泡沫物的作用，并對干燥的劑型賦予揉性和耐脆性。說明書全文使用的液體劑型應(yīng)理解為非限定性地包括純液體，溶液，懸浮液，乳劑，分散劑等。下列實施例是本發(fā)明的特定實施方案。本
技術(shù)領(lǐng)域：
人員能方便地作出改進而不背離本發(fā)明的范圍。除非特別指出，所有的測量是重量，g是克。實施例1將噴霧干燥的酪蛋白酸鹽RC-200(AmericanCaseinCompany，美國新澤西Burlington)(10克)加到100毫升去離子水里，用實驗室混合器攪拌(JiffyMixerCO.，Inc.，美國加利福尼亞Riverside)20分鐘。另外將GenugelCJ角叉菜膠(HerculesInc.，Wilmington，DE)1g加到100毫升去離子水里，用實驗室混合器攪拌20分鐘。在800毫升燒杯里合并兩種溶液，加入下列物質(zhì)阿司帕坦0.4克；紅色顏料FD&C400.1克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.2克；聚合物包衣的撲熱息痛顆粒(Eurand，美國俄亥俄Vandalia)38.5克。另外加入去離子水以使混合物重量為250克。用實驗室混合器繼續(xù)高速混合30分鐘，這樣安裝槳的高度，使槳的較低表面正好在原始液面下。這樣得到了最大的空化現(xiàn)象(形成泡)。該混合產(chǎn)生了約50立方厘米(cc)的均勻泡沫物。將泡沫物以0.59克等分物分散于塑料稱量皿里，干燥過夜。干燥后，通過屈曲稱量皿從塑料稱量皿里容易地取出固化的泡沫劑型單位。每個單位含約80毫克撲熱息痛。劑型單位具有易碎的質(zhì)地，在口腔里咀嚼速溶。它們稍具苦味。實施例2將SD酪蛋白酸鹽RC-200(25克)加到約100毫升去離子水里，用實驗室混合器攪拌20分鐘。另外將GenugelCJ角叉菜膠(2.5克)加到約100毫升去離子水里，用實驗室混合器攪拌20分鐘。在2升燒杯里混合兩種溶液，加入下列物質(zhì)甘露醇25.0克；阿司帕坦2.0克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.46克；紅色顏料FD&C400.1克；聚合物包衣的撲熱息痛顆粒90.9克。另外加入去離子水以使混合物重量為500克。用實驗室JiffyLM槳式混合器繼續(xù)高速混合30分鐘，這樣安裝槳的高度，使之能得到最大的空化現(xiàn)象。得到約1600cc穩(wěn)定泡沫物。將泡沫物分散在稱量皿里，干燥，如實施例1所述取出劑型單位。劑型單位具有細小顆粒外觀，在口腔里速溶。它們有乳酪味，不是粒狀的。稍加壓時劑型單位在手指間粉碎。實施例3將下列物質(zhì)加到在300毫升燒杯里的31.4毫升去離子水里噴干的酪蛋白酸鹽RC-2001.57克；角叉菜膠GenugelCJ0.157g；甘露醇2080(SPIPolyols，NewCastle，DE)7.52g；阿司帕坦0.154克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.041克；紅色顏料FD&C400.006克；聚山梨酸酯80(ICIAmericas)0.05g；甘油1.3g；聚合物包衣的撲熱息痛9.4克。如實施例2所述進行混合。使泡沫物分散于稱量皿和供藥品包裝的塑料泡罩腔里，干燥。劑型單位粘附于稱量皿，但很容易從泡罩腔里取出。劑型單位在口腔里速溶，具有良好的口感和令人愉快的余味。實施例4將下列物質(zhì)在燒杯里混合去離子水82.0gHPMCK35(DowChemical)2.25g；HPMCE5(DowChemical)2.25g；角叉菜膠GenugelCJ(SOURCE)0.45g；甘露醇208015.85g；阿司帕坦2.04克；紅色顏料FD&C400.01克；包衣的布洛芬顆粒(source)26.0克；檸檬酸1.02克；甘油2.0克；黃色顏料FD&C100.01g；橙調(diào)味劑0.42克；Prosweet粉末(VirginiaDare)0.53g；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑1.5克；硬脂酸0.36克。在加入其余組分前將HPMC和角叉菜膠溶于水，用Jiffy混合器攪拌。如實施例2所述進行混合。使泡沫物分散在泡罩腔里，室溫下干燥。劑型單位很容易從泡罩腔里取出。劑型單位是均勻、光滑的片劑。每片含約100毫克布洛芬。它們中等速度地溶于口腔，具有令人愉快的橙口味。實施例5制備下列制劑去離子水41.0gHPMCK351.125g；HPMCE51.125g；角叉菜膠GenugelCJ0.225g；甘露醇20807.925g；阿司帕坦0.5克；紅色顏料FD&C400.05克；包衣的撲熱息痛顆粒11.5克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑1.5克；丙二醇1.425克。在加入其余組分前使HPMC溶解。如實施例2所述進行混合。使泡沫物分散在兩組泡罩腔里，第一組在室溫下干燥。第二組在40℃烘箱里干燥四小時。兩組得到的劑型是稍有彈性的厚的、餅上糖霜質(zhì)地的泡沫物。劑型單位很容易從泡罩腔里取出，速溶于口腔，具有稍粘的口感，微苦。實施例6在250毫升燒杯里合并下列制劑去離子水31.4g；SD酪蛋白RC-2001.88g；角叉菜膠GenugelCJ0.157g；甘露醇20807.52g；阿司帕坦0.5克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.041克；丙二醇0.5g；甘油1.3g；包衣的撲熱息痛顆粒9.8g；紅色顏料FD&C400.005克。首先將酪蛋白和角叉菜堿加入水中，用Jiffy混合器溶解。溶解后，增加混合器的速度以形成泡沫物。將除了撲熱息痛和顏料外的剩余的組分按上述次序加入。泡沫物體積達到約125-150cc后，將JiffyLM槳放在混合器里，調(diào)節(jié)混合器以產(chǎn)生約200cc泡沫體積。得到泡沫的所需水平后，加入撲熱息痛和顏料，同時繼續(xù)攪拌。一旦顏料均勻分散于泡沫物即停止混合。將每份0.5克分散在兩組泡罩腔里，一組在室溫下干燥，第二組在50℃下干燥。在室溫下干燥的劑型單位牢固地粘附于泡罩腔里，不容易不破裂地取出。相反的是，在50℃下干燥的劑型單位容易從泡罩腔里作為均勻的固體片取出。實施例7這樣制備下列溶液去離子水31.4g；噴霧干燥的酪蛋白RC-2001.88g；GenugelCJ角叉菜膠0.157g；甘露醇20807.52g；阿司帕坦0.5克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.041克；丙二醇0.5克；甘油1.3克；紅色顏料FD&C400.005克。用實驗室混合器將上述溶液攪拌成泡沫物，加入25克碳酸鈣。將泡沫物等分分散于玻璃片的表面，干燥。泡沫物具有極硬的質(zhì)地，在干燥期間不會崩潰。劑型單位速溶于口腔，具有令人愉快的口味。實施例8使用下列物質(zhì)去離子水82.0g；HPMCK352.25g；HPMCE52.25g；GenugelCJ0.45g；甘露醇208015.85g；阿司帕坦2.04克；甘油2.0克；檸檬酸1.02克；橙調(diào)味劑0.53克；Prosweet0.46g；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑1.7克；碳酸鈣56.0克。將HPMC和Genugel加到水中，在250毫升燒杯里混合15分鐘。然后用裝有標準槳的實驗室混合器使混合物棄氣以引發(fā)泡沫物形成。然后將Jiffy槳放入混合器，按上述次序加入剩余的組分。使泡沫物分散入塑料泡罩腔里，然后在40℃烘箱里干燥。生成的劑型單位由極細質(zhì)地的泡沫物構(gòu)成，它們在干燥期間不崩解。劑型單位的碳酸鈣含量為干燥總重的66％。產(chǎn)品具有優(yōu)秀的口感。實施例9通過下列過程制備上述處方的泡沫物將去離子水放入高的300毫升的燒杯(Pyrex1040號)。用Jiffy混合器攪拌水。每個組分如所顯示的次序加入。在加入每個組分后使溶液攪拌20分鐘。在加入最后組分后20分鐘將混合器的速度增加到最大，繼續(xù)攪拌30分鐘。每個混合物的樣品放入泡罩腔里，在室溫下干燥過夜。處方A得到了由介質(zhì)和細小氣泡構(gòu)成的干燥的泡沫物。處方B產(chǎn)生了具有稍帶晶體外觀的干燥泡沫物。處方C和D得到了在干燥期間基本崩解的泡沫物。通過將溶于溶劑或懸浮于溶劑的藥物加到干燥的劑型里，該實施例的組合物可用來制備含藥物的劑型。優(yōu)選的是，使用的溶劑或混合溶劑基本不導(dǎo)致或不導(dǎo)致泡沫結(jié)構(gòu)崩解。通過室溫下或烘箱里干燥可從劑型除去殘留的溶劑。另外，可通過凍干除去溶劑。例如，煙堿可溶于丙酮，將溶液用微量移液管施加到處方A的干燥劑型表面上。最終的劑型根據(jù)施加到劑型單位表面上的溶液量，最好含0.1-1.0毫克煙堿。煙堿半硫酸鹽可溶于丙二醇，所得的溶液用微量移液管施加到處方A劑型單位的表面。最終的劑型根據(jù)施加到劑型單位表面的溶液量較好地含0.1到2.5毫克煙堿。向干燥的劑型里加入不同水平煙堿可對需要戒煙的個體提供一定濃度范圍的煙堿劑型。這對于需要“逐步減量”來戒煙的個體尤為有用，其中一段時間里煙堿攝入量的減少可使個體擺脫煙堿依賴性。實施例10大小的干燥氣泡。相反的是，處方B和C的樣品外觀很光亮，是由大小均勻的小氣泡構(gòu)成的干燥泡沫物。實施例11用實施例10所述的方法制備泡沫劑型單位。處方A和B的劑型外觀相似，劑型單位頂部的氣泡小于底部的。處方C的劑型單位含較大的氣泡。處方C的劑型溶于口腔的速度大于不含甘氨酸的制劑A制劑。實施例12除了在加入甘油后馬上加入2，4-二羥基苯甲酸外，其它用實施例10的方法從下面的處方制備泡沫劑型單位去離子水29.57g；2，4-二羥基苯甲酸0.46g；甘油2.24克；HPMCK32.99克；HPMC#E51.50克；GenugelCJ0.13克；甘露醇208013.46克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑0.60克；香草香精0.50g；阿司帕坦0.67g，包衣的布洛芬19.80克。劑型單位具有粗糙的泡沫結(jié)構(gòu)，具有大的氣泡。單位在口腔里速溶，口腔和喉嚨里不產(chǎn)生燒灼感，這在口服布洛芬劑型時常會發(fā)生。沒有燒灼感是由于布洛芬相對不溶的關(guān)系，因為二羥基苯甲酸會使口腔有酸性。在其它實驗中，相似的檸檬酸水平也發(fā)現(xiàn)可降低與布洛芬有關(guān)的燒灼感。實施例13制備下列制劑去離子水100.00克；SD酪蛋白酸鹽RC2005.00克；檸檬酸0.78克；黃原膠1.00克；甘露醇15.85克；阿司帕坦2.04克；甘油2.00克；橙調(diào)味劑0.42克；Prosweet0.53克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑1.50克；包衣的撲熱息痛(Eurand)32.00克。將酪蛋白酸鹽加到400毫升燒杯里的水中，用小螺旋槳低速攪拌5分鐘。然后用Jiffy混合器的最大速度攪拌混合物達30分鐘。加入檸檬酸，繼續(xù)混合5分鐘。然后加入黃原膠，將大的Jiffy槳安裝到混合器上。以700轉(zhuǎn)/分繼續(xù)攪拌約5分鐘。然后加入甘露醇和阿司帕坦，繼續(xù)再攪拌15分鐘。然后加入調(diào)味劑，接著加入包衣的撲熱息痛。將泡沫物以每份430毫克分散在涂有聚硅氧烷的塑料表面上，干燥。每個劑型單位含約80毫克撲熱息痛。干燥的劑型在口腔里速溶，具有令人愉快的口味。實施例14制備下列制劑去離子水289.00克；HPMCK311.50克；HPMCE518.78克；角叉菜膠GenugulCJ0.96克；甘露醇208086.21克；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑2.64克；櫻桃調(diào)味劑0.64克；阿司帕坦6.64克；包衣的布洛芬74.14克。布洛芬用60/40比例的纖維素乙酸酯和EudragitE-100包衣。這些聚合物代表包衣顆粒重量的26.4％。將水加熱到60℃，加入HPMC。低速(200-500轉(zhuǎn)/分鐘)混合，持續(xù)約5分鐘。然后加入角叉菜膠，繼續(xù)混合直到溶解。加入剩余的組分，同時保持攪拌。將混合物冷卻到35℃?；旌纤俣仍黾拥?000轉(zhuǎn)/分，以增加空化現(xiàn)象和起泡沫。開始起泡沫后，減少混合速度，加入布洛芬。繼續(xù)混合85分鐘，隔一定的時間取出幾份泡沫物。每等分在5毫升水里稀釋，對所得的溶液中溶解的布洛芬進行分析。這可量度在起泡過程期間從包衣顆粒里漏出的布洛芬部分。得到了下面的結(jié)果</tables>在起泡過程中相當(dāng)少的布洛芬從包衣的布洛芬顆粒里漏出，這表明該方法能使與在口中咀嚼或溶于口腔的布洛芬劑型有關(guān)的苦味和喉燒灼感減到最小。實施例15在OakesFoamer里制備具有下列組成的泡沫物水269.98g；甘油21.08克；HPMCK335.72g；HPMCE514.05g；GenugelCJ2.81g；甘露醇126.46g；阿爾卑斯乳酪調(diào)味劑5.62g；香草香精4.72g；阿司帕坦6.30g；包衣的布洛芬120.87g。在裝置里使用下列操作條件馬達速度，1000轉(zhuǎn)/分鐘；轉(zhuǎn)子速度966轉(zhuǎn)/分鐘；空氣流速，100cc/分鐘；空氣壓力，60磅/英寸2(psig)背壓，31psig。將泡沫物分散在塑料稱量皿里，在烘箱里50℃干燥2小時。干燥的泡沫片劑具有穩(wěn)定的形狀，能速溶于口腔。實施例16通過澆鑄形成均勻的泡沫薄片該實施例使用下列處方水200克；甘油18克；HPMCK324克；HPMCE512克；甘露醇100克；香草香精4克；阿司帕坦4克；包衣的撲熱息痛138克。在Hobart混合器里進行制備。將水加熱到約42℃，加入HPMCK3和E5，同時在200-500轉(zhuǎn)/分鐘下混合。繼續(xù)混合直到聚合物溶解。然后加入甘油同時繼續(xù)攪拌。加入甘露醇、調(diào)味劑和阿司帕坦，繼續(xù)混合直到得到均勻的混合物。將混合物冷卻到約35℃。混合速度增加到大于2000轉(zhuǎn)/分鐘以引發(fā)起泡。慢慢加入聚合物包衣的撲熱息痛，繼續(xù)混合直到形成稠厚的泡沫物。將泡沫物放在糕餅壓制機里。泡沫物通過重力分散到已經(jīng)涂有石墨浸漬過的Teflon膜的鋁鑄模。鋁鑄模貯存于-80℃冷卻直到泡沫物即將加入鑄換。分散的泡沫物數(shù)量應(yīng)使泡沫物稍突出于鑄模腔的表面。涂有非粘表面的輥在鑄模的表面上滾動。以輥壓緊泡沫物使其僅限于鑄模的界限里。將填充的鑄模底部馬上暴露于液氮以冷凍泡沫物。分散后快速冷凍會使氣泡的合并和泡沫物的崩解變得最小。冷凍后，泡沫薄片從鑄模里脫落，放在已經(jīng)涂覆了聚硅氧烷的聚對苯二酸乙二醇酯片上。將該片放在加熱到50℃的空氣強制循環(huán)的烘箱里，直到泡沫薄片完全干燥為止。該方法得到了形狀和質(zhì)量都均勻的泡沫薄片。實施例17含撲熱息痛和結(jié)合亞油酸的泡沫劑型單位該實施例使用下列制劑水248.3g，HPMCK329.8g，HPMCE514.9g，甘油22.3g，甘露醇124.1g，紅色顏料#336毫克，D，L-蘋果酸1.862克，櫻桃trusil調(diào)味劑#344432.48克，阿司帕坦0.03克，acesulfame-K0.93克，氯化鈉1.86克，包衣的撲熱息痛(Eurand)173.2克。在Hobart混合器里進行制備。將水加熱到約42℃，加入HPMCK3和E5，同時在200-500轉(zhuǎn)/分鐘下混合。繼續(xù)混合直到聚合物溶解。然后加入甘油同時繼續(xù)攪拌。加入甘露醇、調(diào)味劑、阿司帕坦和acesulfame-K，繼續(xù)混合直到得到均勻的混合物。將混合物冷卻到約35℃?；旌纤俣仍黾拥酱笥?000轉(zhuǎn)/分鐘以引發(fā)起泡。慢慢加入聚合物包衣的撲熱息痛，繼續(xù)混合直到形成稠厚的泡沫物。將泡沫物放在糕餅壓制機里。泡沫物通過重力分散入已經(jīng)涂有石墨浸漬過的Teflon膜的鋁鑄模。將泡沫物在50℃的烘箱干燥2小時。從鑄模里取出盤狀的干燥劑型，顛倒(即在鑄模底部的劑型面現(xiàn)朝上放置)。向各個盤表面加上200毫克結(jié)合亞油酸(得自softgels，Pharmanutrients，Inc.提供，美國伊利諾斯LakeBluff)。在5分鐘里結(jié)合亞油酸被干燥泡沫的基質(zhì)吸收。泡沫物的結(jié)構(gòu)不被加入該油性物質(zhì)所弱化，油性物質(zhì)也不從盤里滲出。相反的是，當(dāng)結(jié)合亞油酸于干燥期間加到盤的外表面上時，5分鐘里幾乎不吸收油，即使在15分鐘后在表面上也殘留大部分被加入的油。權(quán)利要求1.一種制備可食用組合物的方法，包括提供聚合物發(fā)泡劑；任選的非纖維質(zhì)多糖、溶劑，任選地包括藥用活性組分；使所述的聚合物發(fā)泡劑、非纖維質(zhì)多糖、溶劑和任選的藥用活性組分混合；由混合物形成泡沫分散物；干燥所述的泡沫分散物，得到密度小于約0.40g/cm3的干燥泡沫物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中藥用活性物質(zhì)包括被掩蓋味道的包衣包覆的顆粒。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中沉積的泡沫物突出在鑄模腔開口之外，壓縮突出的泡沫物以使表面與鑄模腔成一個平面。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中藥用材料選自碳酸鈣、撲熱息痛、布洛芬、法莫替丁、萘普生、酮洛芬、偽麻黃堿、苯海拉明、右美沙芬、氯雷他定和洛哌丁胺。5.一種制備可食用組合物的方法，包括將發(fā)泡劑溶于溶劑，得到所述發(fā)泡劑的溶液，將氣體氣泡分散在發(fā)泡劑溶液里以得到泡沫分散物，干燥所述的泡沫分散物。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中藥用活性物質(zhì)或營養(yǎng)物質(zhì)被加到干燥的泡沫分散物里。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中藥用活性物以液體形式加到泡沫分散物里然后進行干燥。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中液體是甘油酯、脂肪酸酯、聚甘油酯或脂肪酸。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中脂肪酸是結(jié)合亞油酸、γ-亞油酸、二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid)或二十碳五烯酸。10.一種可食物，包括聚合泡沫劑、多糖和藥用活性組分；其密度低于約0.40克/cc。11.一種制備可食用組合物的方法，包括提供至少一種聚合物發(fā)泡劑；多糖、溶劑、藥用活性物質(zhì)；使所述的聚合物發(fā)泡劑、非纖維質(zhì)多糖和溶劑混合，形成分散物；將氣體的氣泡夾帶入分散液，形成泡沫物；將所述的藥用活性物質(zhì)混合到所述的泡沫物里；干燥所述的泡沫物，得到密度小于約0.40g/cc的干燥泡沫物。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中藥用活性物質(zhì)包括用掩蓋味道的包衣覆蓋的顆粒。13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中沉積的泡沫物在鑄模腔開口之外突出，壓縮突出的泡沫物以使表面與鑄模腔成同一平面。14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中藥用物質(zhì)選自碳酸鈣、撲熱息痛、布洛芬、萘普生、酮洛芬、偽麻黃堿、苯海拉明、右美沙芬、氯雷他定和洛哌丁胺。全文摘要本發(fā)明提供了速溶、快速崩解的基質(zhì),它適合加入供口服的藥劑。本發(fā)明也揭示了制備基質(zhì)的方法。文檔編號A61K9/00GK1275335SQ0010534公開日2000年12月6日申請日期2000年3月31日優(yōu)先權(quán)日1999年3月31日發(fā)明者W·G·小高恩,R·D·費萊伊,D·姆泰格,T·E·宋申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司