背景技術(shù)：
：患有先天性代謝性疾病的患者通常是用蛋白質(zhì)限制性膳食來治療。這種膳食排除了所有源自動物源的食物(奶、肉、魚、蛋等)。因此，從出生起，這些患者就依賴于特別設(shè)計的醫(yī)療食品。許多先天性代謝性疾病的膳食管理要求不含特定的氨基酸。例如，苯丙酮尿癥(PKU)患者要求蛋白質(zhì)源具有盡可能低的苯丙氨酸濃度。多年來，已經(jīng)開發(fā)了基于游離氨基酸的腸內(nèi)配方物，所述游離氨基酸被混合到營養(yǎng)完全氨基酸組合物中，但不含患者不能代謝的特定氨基酸，例如PKU患者中的苯丙氨酸。其他先天性代謝性疾病可能需要不同的氨基酸譜?；谟坞x氨基酸的配方物通常遭遇的問題是，被認(rèn)為味道差。特別是當(dāng)患者變老時，適口性問題變得更成問題，這顯著削弱了產(chǎn)品的依從性，其可能導(dǎo)致較差的營養(yǎng)攝入或不能代謝的氨基酸的過高攝入。最終，這可能影響患者的神經(jīng)發(fā)育。US5,411,757公開了待添加到低蛋白天然食品中的食品補充劑，其中最高達100％的某些味道差的酸性L-氨基酸——L-谷氨酸、L-天冬氨酸、L-精氨酸和L-甲硫氨酸——被分別替換為其更可口的對應(yīng)物：L-谷氨酰胺、L-天冬酰胺、L-瓜氨酸和L-胱氨酸。此外，所述補充劑在滿足營養(yǎng)的情況下包含盡可能低濃度的所述氨基酸，以便不影響添加了氨基酸的食品的味道。EP2205100同樣涉及水解的且基于氨基酸的嬰兒配方物的味道差的問題，并且其描述了減少無蛋白嬰兒配方物的苦味的方法。該方法可包括將蛋白質(zhì)等價物源、碳水化合物源、脂肪源、維生素和礦物質(zhì)在溶液中混合，并加入氫氧化鈉或氫氧化鉀以將配方物的pH調(diào)節(jié)至6.5-7.2。它宣稱所述添加對味道具有積極的影響。考慮到味道，在市場上可以獲得許多產(chǎn)品，例如Anamix(PKU)、ANCPhenylade、PKU凝膠(Vitaflo/Nestle)、XpheKid(MetaX)、Phenex2(Abbott)和Phenylfree2(MeadJohnson)。然而，所有這些產(chǎn)品都至少在某種程度上具有苦味或味道差的問題，如表1所示。因此，在本領(lǐng)域中，需要改善這些營養(yǎng)產(chǎn)品的味道。技術(shù)實現(xiàn)要素：長期以來，已知其中蛋白質(zhì)內(nèi)容物(content)中含有大量游離氨基酸的營養(yǎng)組合物的味道差。在本領(lǐng)域中，已經(jīng)針對這個問題提出了許多解決方案，例如包覆游離氨基酸、使用小肽代替游離氨基酸等。本發(fā)明人假定游離氨基酸既能消極地也可積極地影響基于游離氨基酸的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物的整體味道，對氨基酸進行分類，發(fā)現(xiàn)兩類氨基酸的令人驚奇的平衡可獲得具有改善味道的基于氨基酸的營養(yǎng)組合物，而不損害對必需氨基酸和條件必需氨基酸的(調(diào)節(jié)性)膳食限制。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的公開內(nèi)容評估氨基酸組成，并使用如實施例2中所公開的成對偏好試驗進行聚焦于味道評價差異的比較研究，比較本發(fā)明組合物與氨基酸組成最接近本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品。現(xiàn)已證明，本發(fā)明組合物的味道優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)組合物。不期望囿于任何理論，本發(fā)明人認(rèn)為例如丙氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸的氨基酸對組合物的整體味道具有積極貢獻，可補償其它氨基酸——例如精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸和甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸——的任何消極的味道影響?；诖耍景l(fā)明人精心設(shè)計了游離氨基酸的混合物，其必需氨基酸亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、組氨酸、色氨酸的含量低，且優(yōu)選地甲硫氨酸和胱氨酸、蘇氨酸、甘氨酸和酪氨酸的含量高，并具有被評價為與基于常規(guī)氨基酸的配方物相比改善的味道和適口性。具體實施方式本發(fā)明的第一方面涉及味道改善的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。異亮氨酸和蘇氨酸的水平分別優(yōu)選地為3-6g和3-12g，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。當(dāng)直接以游離氨基酸的重量表示時，本發(fā)明優(yōu)選地涉及味道改善的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-11g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g賴氨酸和1.5-3g組氨酸，以所述組合物中每100g游離氨基酸表示。異亮氨酸和蘇氨酸的水平優(yōu)選地分別為3-6g和3-11g，以所述組合物中每100g游離氨基酸表示。更優(yōu)選地，所述組合物包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g纈氨酸、8-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。當(dāng)直接以游離氨基酸的重量表示時，本發(fā)明優(yōu)選地涉及味道改善的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g纈氨酸、7-11g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g異亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g賴氨酸和1.5-3g組氨酸，以所述組合物中每100g游離氨基酸表示。優(yōu)選地，所述組合物包含作為游離氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、5-8g纈氨酸、2.5-10g蘇氨酸、1-2g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白等價物表示；甚至更優(yōu)選地，所述組合物包含作為游離氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、5-6.5g纈氨酸、8.5-10g蘇氨酸、1-2g色氨酸、4-6g異亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。當(dāng)直接以游離氨基酸的重量表示時，所述組合物可優(yōu)選地包含作為游離氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-9g蘇氨酸、0.7-1.5g色氨酸、2.5-7.5g異亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g賴氨酸和1.5-2.5g組氨酸，以所述組合物中每100g游離氨基酸表示；甚至更優(yōu)選地，所述組合物包含作為游離氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-6g纈氨酸、7.5-9g蘇氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g異亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g賴氨酸和1.5-2.5g組氨酸/所述組合物中的100g游離氨基酸。所述組合物中的蛋白質(zhì)物質(zhì)優(yōu)選地包含至少80重量％、更優(yōu)選地85重量％、甚至更優(yōu)選地至少90重量％、最優(yōu)選地至少95重量％的游離氨基酸。所述組合物特別適用于PKU患者，在這種情況下，優(yōu)選地所述組合物基本上不包含作為游離氨基酸形式的苯丙氨酸，優(yōu)選地少于0.5g苯丙氨酸/100g游離氨基酸，更優(yōu)選地少于0.1g苯丙氨酸/100g游離氨基酸，最優(yōu)選地不包含苯丙氨酸或不包含可檢測量的苯丙氨酸。本發(fā)明特別涉及包含至少作為主要蛋白質(zhì)等價物的游離氨基酸的營養(yǎng)組合物。通常，組合物中包含的蛋白質(zhì)物質(zhì)的至少80重量％是由游離氨基酸構(gòu)成，更優(yōu)選組合物中包含的蛋白質(zhì)物質(zhì)的至少85重量％、更優(yōu)選至少90重量％是由游離氨基酸構(gòu)成。然而，優(yōu)選地蛋白質(zhì)物質(zhì)含有至少95重量％的氨基酸，基于所有蛋白質(zhì)物質(zhì)計。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“蛋白質(zhì)等價物”和“蛋白質(zhì)物質(zhì)”可互換使用。應(yīng)理解，“蛋白質(zhì)物質(zhì)”主要包含游離氨基酸。在補充劑將被PKU患者食用的情況下，“蛋白質(zhì)物質(zhì)”還可包括二肽或三肽，以及不會引起過敏的蛋白質(zhì)源，例如糖巨肽(glycomacropeptide)。糖巨肽不包含苯丙氨酸，因而可被用在PKU患者的膳食管理中。本發(fā)明的膳食補充劑中存在的氨基酸可以任何合適的形式存在，特別是以任何適于食品的形式存在。舉例說明，氨基酸可作為等價物形式存在，例如以鹽、鹽酸鹽、水合物、乙酸鹽和馬來酸鹽等形式。在最優(yōu)選的實施方案中，所述蛋白質(zhì)物質(zhì)由游離氨基酸構(gòu)成。從膳食管理的角度來看，對于成年人和2歲以上的兒童，組合物中存在的必需氨基酸或條件必需氨基酸的列表優(yōu)選地由選自以下的氨基酸組成：Cys、His、Ile、Leu、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、Phe和Val。對于2歲以下的嬰兒，認(rèn)為Arg、Cys、Gln、His、Ile、Leu、Lys、Met、Thr、Trp、Tyr、Phe和Val是優(yōu)選地包含在組合物中的必需氨基酸或條件必需氨基酸。優(yōu)選地，所述組合物中存在的所有蛋白質(zhì)物質(zhì)的50-90重量％、更優(yōu)選60-80重量％由必需氨基酸構(gòu)成。此外，氨基酸精氨酸、半胱氨酸(和/或胱氨酸)、甘氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸和酪氨酸被認(rèn)為是條件必需的，這是指它們通常不是膳食中必需的，但必須向不能足量合成它們的特定個體額外地提供。所述組合物還可包含一種或多種非必需氨基酸Ala、Asp。這些非必需氨基酸或條件必需氨基酸優(yōu)選地占游離氨基酸總量的10-50重量％，更優(yōu)選20-40重量％，基于所述組合物中的所有蛋白質(zhì)物質(zhì)計。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，根據(jù)受試者的身體狀況，可以略去一種或多種氨基酸，例如，如果待用本發(fā)明組合物治療的受試者患有PKU，則省略氨基酸Phe。在一個優(yōu)選的實施方案中，選自由丙氨酸、半胱氨酸(優(yōu)選以胱氨酸的形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸組成的第一組A的游離氨基酸的總量為至少50重量％，更優(yōu)選55至80重量％的范圍，更優(yōu)選60至75重量％，最優(yōu)選65至70重量％，基于所述組合物中的總游離氨基酸計。在一個優(yōu)選的實施方案中，所有歸類于組A的這些游離氨基酸皆存在于所述組合物中。在一個優(yōu)選的實施方案中，選自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸組成的第二組B的游離氨基酸的總量小于45重量％，更優(yōu)選20至45重量％的范圍，更優(yōu)選25至40重量％，最優(yōu)選30至35重量％，基于所述組合物中游離氨基酸的總量計。在一個優(yōu)選的實施方案中，所有歸類于組B的這些游離氨基酸皆存在于所述組合物中。額外地或可選地，所述組合物中，選自由丙氨酸、半胱氨酸(優(yōu)選以胱氨酸的形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸組成的組A的游離氨基酸的總和與選自由精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸組成的組B的游離氨基酸的總和的重量比范圍為60∶40至75∶25，更優(yōu)選65∶35至70∶30，最優(yōu)選約2∶1。在一個優(yōu)選的實施方案中，所有來自組A和組B的這些氨基酸皆存在于所述組合物中。在一個實施方案中，所述組合物還包含作為游離氨基酸形式的6-8g、優(yōu)選地6.5-7.5g胱氨酸，14-18g甘氨酸和8.5-10.5g酪氨酸，以組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示?；蛘?，所述組合物還包含作為游離氨基酸形式的5-7、優(yōu)選5.5-6.5g胱氨酸，10-14g甘氨酸，8-10g酪氨酸，以組合物中每100g游離氨基酸計。盡管絲氨酸通常被認(rèn)為是甜味氨基酸，但在一個實施方案中，所述組合物包含少于5g的絲氨酸、優(yōu)選4-5g絲氨酸/100g蛋白質(zhì)等價物，或少于4g、優(yōu)選2.5-4g絲氨酸/100g游離氨基酸。另外，所述組合物優(yōu)選地包含半胱氨酸(和/或胱氨酸)、酪氨酸和精氨酸，它們是嬰兒和成長中的兒童所必需的氨基酸。一個例子是苯丙酮尿癥(PKU)?；加蠵KU的個體必須使其苯丙氨酸攝入保持極低，以防止智力低下和其他代謝并發(fā)癥。然而，他們不能由苯丙氨酸合成酪氨酸，因此酪氨酸在PKU患者的膳食中是必需的。特別地，根據(jù)本發(fā)明，認(rèn)為氨基酸酪氨酸和半胱氨酸是患有特定代謝性疾病的受試者的條件必需氨基酸(取決于具體的營養(yǎng)治療)，因此優(yōu)選地被添加到本發(fā)明的營養(yǎng)組合物中，特別是當(dāng)所述組合物旨在成為應(yīng)當(dāng)包含鍵康膳食所需的所有成分的完全營養(yǎng)組合物時。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述組合物包含約17g丙氨酸、約6.5g精氨酸、共約1.5g天冬氨酸和天冬酰胺、約7.0g胱氨酸、共約12g谷氨酸和谷氨酰胺、約16.5g甘氨酸、約2.5g組氨酸、約5.0g異亮氨酸、約8.0g亮氨酸、約6.5g賴氨酸、約2.5g甲硫氨酸、約8.0g脯氨酸、約4.5g絲氨酸、約9.0g蘇氨酸、約1.5g色氨酸、約9.5g酪氨酸和約6.0g纈氨酸，以每100g蛋白質(zhì)等價物表示，各個氨基酸的量獨立地包括20％重量變化、更優(yōu)選地10％重量變化、最優(yōu)選地5％重量變化。優(yōu)選地，上述配方允許游離氨基酸的量(獨立地)的最大偏差為±0.2、更優(yōu)選±0.1g，因而包含在上文使用的術(shù)語“約”中。術(shù)語“蛋白質(zhì)等價物”是本領(lǐng)域公知的術(shù)語，其將游離氨基酸的量表示為氨基酸的量，假設(shè)其是蛋白質(zhì)的一部分，，即除非另有說明，氨基酸的重量值被理解為蛋白質(zhì)等價物的重量值。各個氨基酸有自己的換算因子。平均來說，1克氨基酸相當(dāng)于0.833g蛋白質(zhì)等價物?；蛘?，在本申請中，“每100g蛋白質(zhì)等價物”的量可使用每種氨基酸的WHO換算因子來表示為：克游離氨基酸/100g游離氨基酸。以這種方式表示時，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案的組合物中包含約13g丙氨酸、約6g精氨酸、共約1g天冬氨酸和天冬酰胺、約6g胱氨酸、共約10g谷氨酸和谷氨酰胺、約12g甘氨酸、約2g組氨酸、約4g異亮氨酸、約7g亮氨酸、約4g賴氨酸、約2g甲硫氨酸、約7g脯氨酸、約3g絲氨酸、約8g蘇氨酸、約1g色氨酸、約9g酪氨酸和約5g纈氨酸/100g游離氨基酸，各個氨基酸的量獨立地包括20％重量變化，更優(yōu)選地10％重量變化，最優(yōu)選地5％重量變化(條件是所有氨基酸的總和構(gòu)成共100g游離氨基酸)。優(yōu)選地，上述配方允許游離氨基酸的量(獨立地)的最大偏差為±0.2、更優(yōu)選±0.1g，因而包含在上文使用的術(shù)語“約”中。除非另有說明，前兩段中的數(shù)字因此可用于在本申請通篇中按照蛋白質(zhì)等價物來重新計算游離氨基酸的數(shù)值和量，而不改變?nèi)魏沃黝}內(nèi)容?！半装彼帷笔前腚装彼岬亩垠w，胱氨酸被計為其對應(yīng)的游離氨基酸，因而按照對應(yīng)的游離氨基酸半胱氨酸的量計算其貢獻的量。該產(chǎn)品特別適用于治療或喂養(yǎng)PKU患者，或適用于治療或喂養(yǎng)PKU患者的方法。在本發(fā)明的一個實施方案中，部分氨基酸被天然地缺少苯丙氨酸的糖巨肽(GMP)替代并因此適于給予PKU患者。所述組合物可包含最高達75重量％的GMP，基于所有蛋白質(zhì)物質(zhì)的重量計，構(gòu)成蛋白質(zhì)物質(zhì)其余部分的游離氨基酸的程度是氨基酸譜為如上文所定義的，盡管其將所有氨基酸以游離形式計算或與GMP的一部分一起計算。GMP的優(yōu)點是可以降低總組合物中游離氨基酸的總水平，從而進一步改善產(chǎn)品的味道。本發(fā)明的組合物的用途本發(fā)明的組合物優(yōu)選地用于受試者的營養(yǎng)管理、特別是患有選自以下的疾病的人的營養(yǎng)管理：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥(tyrosinaemia)、丙酸血癥(propionicacidaemia)、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥。換言之，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物用于制備用于如上文所定義的受試者的營養(yǎng)或膳食管理的產(chǎn)品的用途。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物用于在患有代謝性疾病的兒童中改善營養(yǎng)狀況、改善腸道健康或者刺激追趕性生長(catch-upgrowth)，所述代謝性疾病選自：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥。換言之，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物用于制備在患有代謝性疾病的兒童中改善營養(yǎng)狀況、改善腸道健康或刺激追趕性生長的產(chǎn)品的用途，所述代謝性疾病選自：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥。本發(fā)明的組合物可特別適用于預(yù)防、治療或降低患有代謝性疾病的受試者中發(fā)生神經(jīng)障礙的風(fēng)險，所述代謝性疾病與受試者不能充分代謝特定氨基酸(例如，患有PKU的受試者)或所述氨基酸的代謝物相關(guān)。特別地，所述組合物可用于避免或降低發(fā)生氨基酸或其代謝物的血漿水平升高的風(fēng)險(氨基酸或其代謝物的血漿水平升高會引起或?qū)е律窠?jīng)問題)，或用于治療所述氨基酸或其代謝物的血漿水平升高的受試者，以降低氨基酸或其代謝物的升高的血漿水平。例如，確定的是，苯丙氨酸的水平升高會導(dǎo)致PKU患者腦損傷。換言之，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合物用于制備上文定義的預(yù)防、治療或降低發(fā)生神經(jīng)障礙的風(fēng)險的產(chǎn)品的用途。或者，本發(fā)明的組合物適用于食物過敏的嬰兒和兒童的膳食管理。這些嬰兒不能耐受母乳、標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方物或甚至低變應(yīng)原性的嬰兒配方物(含水解蛋白質(zhì))。本發(fā)明人認(rèn)為，更接近標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方乳的味道對于基于氨基酸的非變應(yīng)性嬰兒配方物的接受度靈有益的。本發(fā)明的組合物顯著地降低了與標(biāo)準(zhǔn)嬰兒配方物的味道的差異。在本發(fā)明的上下文中，“治療”具體包括營養(yǎng)/膳食管理。對于本發(fā)明，這意味著提供具有專用蛋白源的營養(yǎng)品，所述專用蛋白源包含所有必需氨基酸但不包含不能被所述組合物意欲用于的受試者充分代謝為無害代謝物的氨基酸。本發(fā)明的組合物的用途通常包括向有需要的受試者給予有效量的所述組合物。有效量通?？梢允腔谑茉囌叩牡鞍踪|(zhì)需要，例如取決于年齡和性別，且對于技術(shù)人員來說，確定用于預(yù)期目的的氨基酸的有效量是公知常識。原則上可以任何方式給予所述組合物，優(yōu)選腸內(nèi)給藥。優(yōu)選地，經(jīng)口服攝取或通過管飼(tubefeeding)送入胃腸道?？诜o藥是最優(yōu)選的。在本發(fā)明的上下文中，“腸內(nèi)”是指涉及胃腸道的任何部分的任何給藥形式，即通過口(經(jīng)口服)、通過胃飼管、十二指腸飼管或胃造口術(shù)以及經(jīng)直腸，特別是通過口(經(jīng)口服)。因此，當(dāng)提及腸內(nèi)組合物時，是指所述組合物適合于腸內(nèi)給藥。個體的“膳食管理”是指以這樣的方式向個體給予營養(yǎng)組分，即使得不僅影響營養(yǎng)組分的內(nèi)源濃度，而且獲得健康的有益效果。一方面，本發(fā)明涉及經(jīng)腸內(nèi)(優(yōu)選經(jīng)口服)給受試者喂養(yǎng)本發(fā)明的組合物的方法。本發(fā)明還涉及通過腸內(nèi)給藥(優(yōu)選口服)本發(fā)明的組合物來對受試者進行膳食或營養(yǎng)管理或治療的方法?！笆茉囌摺眱?yōu)選地是患有選自以下的代謝性疾病的人：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥，甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥，特別是PKU。本說明書通篇中已經(jīng)詳細(xì)說明了在這些方法中使用的組合物，特別是其蛋白質(zhì)內(nèi)容物。食品樣式本發(fā)明的組合物可以在固體或半固體食品中用作蛋白質(zhì)替代品，例如撒在薯片上、磨碎在馬鈴薯中等?；蛘?，可以通過將營養(yǎng)組合物作為補充劑摻入其中來制備新的食品。由于本發(fā)明提供的營養(yǎng)補充劑在味道和氣味方面是中性的，因此將其摻入食品中不需要額外的調(diào)味劑來補償。雖然營養(yǎng)組合物可用作蛋白質(zhì)補充劑，但優(yōu)選地其為還包含脂肪、碳水化合物和蛋白質(zhì)等價物以及微量營養(yǎng)物維生素、微量元素和礦物質(zhì)的完全營養(yǎng)物。所述組合物優(yōu)選地包含15-45en％脂肪，10-70en％消化性碳水化合物，10-35en％蛋白質(zhì)物質(zhì)及任選的5-15en％可發(fā)酵膳食纖維，其中“en％”代表能量百分比并反映對營養(yǎng)產(chǎn)品的總熱量含量的熱量貢獻。所述產(chǎn)品可以是任何形式或樣式，例如干粉、液體、膠凝產(chǎn)品、布丁、營養(yǎng)棒、干湯和液體湯、運動飲料等。根據(jù)本發(fā)明，液體產(chǎn)品通常是可傾倒的(pourable)(在20℃下)的產(chǎn)品，特別是可從容納它們的開口容器中倒出，或者可以通過經(jīng)吸管吮吸(由食用該液體的人)而從容器中排出。具體而言，本發(fā)明的產(chǎn)品是液體形式或可傾倒的形式，并且在20℃下和100s-1的剪切速率下表現(xiàn)出2000mPa.s以下的粘度。在本發(fā)明的上下文中，可使用具有CP50-1/PC圓錐體(直徑50mm，中間和外部之間差1°)的AntonPaarPhysicaMCR301流變儀測量粘度。特別地，對于旨在通過飲用或者經(jīng)吸管或管給予的液體產(chǎn)品，粘度優(yōu)選地為400mPa.s或以下，更優(yōu)選地200mPa.s或以下，最優(yōu)選地15至200mPa.s。膠凝產(chǎn)品是已經(jīng)使用特定增稠劑增稠或膠化的(前述)液體產(chǎn)品，使得在不首先干擾凝膠網(wǎng)絡(luò)(例如形成三維網(wǎng)絡(luò)的聚合物鏈的網(wǎng)絡(luò))的情況下，其不再能被傾倒。例如，本發(fā)明的膠凝產(chǎn)品可以用匙給予。合適的增稠劑是黃原膠、角叉菜膠、淀粉和果膠，或其混合物。在一個實施方案中，將所述組合物滅菌，優(yōu)選地?zé)釡缇?或巴氏滅菌。在本發(fā)明的一個實施方案中，將本發(fā)明的組合物包裝。所述包裝可具有任何合適的形式，例如塊狀紙箱(例如以用吸管飲干)、帶有可移除的蓋的紙箱或塑料杯。轤消化性碳水化合物非消化性碳水化合物在本發(fā)明中具有雙重目的。非消化性碳水化合物因其營養(yǎng)益處以及由于它們對產(chǎn)品穩(wěn)定性和味道的影響而存在。本發(fā)明人認(rèn)為，添加非消化性碳水化合物會改善產(chǎn)品的味道和口感。這對于提高所述產(chǎn)品的依從性很重要。優(yōu)選地，所述組合物包含作為膠凝劑的果膠，及作為穩(wěn)定劑的槐豆膠(Locusbeangum)、結(jié)冷膠(gellangum)、藻酸鹽、角叉菜膠、黃原膠、瓜爾膠或其混合物。優(yōu)選地，黃原膠，瓜爾膠或兩者被用作穩(wěn)定劑。特別地，果膠具有僅在巴氏殺菌或滅菌加熱步驟之后而不是在冷卻產(chǎn)品之前增加粘度的優(yōu)點。因此用于處理所述產(chǎn)品所需的管道不會被產(chǎn)品阻塞。許多其它增稠劑與之相反，它們甚至在加熱之前或在加熱期間增加粘度，從而使處理復(fù)雜化。除此之外，果膠在基于游離氨基酸的產(chǎn)品中具有優(yōu)異的膠凝特性并改善味道。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物包含果膠。為了對所述產(chǎn)品的味道和口感有積極影響，果膠的濃度不應(yīng)過低或過高，優(yōu)選地在0.3和1.5g/100ml之間。本發(fā)明人認(rèn)為，為了充分喂養(yǎng)小兒科患者，解決與基于氨基酸的配方物相關(guān)的便秘問題以改善膳食的依從性是非常重要的。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地包含足量添加的膳食纖維，優(yōu)選地在1-4g/100kcal產(chǎn)品之間。這將使得每日纖維攝入量為約20-30g，如所推薦的。優(yōu)選地，膳食纖維選自可溶性纖維：低聚半乳糖、低聚果糖和多聚果糖(菊粉)；及不溶性纖維：纖維素、抗性淀粉和大豆多糖。大豆多糖是可發(fā)酵的，而纖維素和抗性淀粉是不可發(fā)酵的纖維。也可存在其它纖維和樹膠(gum)?？砂l(fā)酵的膳食纖維對所述組合物的熱量含量貢獻2kcal/克可發(fā)酵的膳食纖維。消化性碳水化合物本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選地包含消化性碳水化合物。由于所述產(chǎn)品已經(jīng)包含游離氨基酸，所述產(chǎn)品的克分子滲透壓濃度(osmolarity)已經(jīng)較高，因此優(yōu)選地，所述碳水化合物不應(yīng)當(dāng)使所述產(chǎn)品的克分子滲透壓濃度增加過多。為此，所述碳水化合物優(yōu)選地為平均聚合度大于12的聚合形式。優(yōu)選地使用淀粉或聚葡萄糖。由于味道的原因，可以加入相對少量的單糖或二糖，例如通過使用葡萄糖漿作為成分。優(yōu)選地，所述單糖和二糖被例如糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、阿斯巴甜(不用于無Phe產(chǎn)品)、甜菊、三氯蔗糖(sucralose)、紐甜(neotame)、乙酰氨基磺酸鉀和糖精的人工甜味劑替代，因為這些甜味劑具有相似的味道效果，但不會顯著影響所述組合物的克分子滲透壓濃度。脂肪脂肪是能量的濃縮形式，對配方物的克分子滲透壓濃度幾乎沒有貢獻。如上文所解釋的，這對于基于氨基酸的組合物是重要的。此外，它攜帶脂溶性維生素并且是必需脂肪酸的來源。優(yōu)選地，所存在的脂肪為所述組合物總能量的0-50％。在液體或膠凝組合物中，脂肪優(yōu)選地以0-15g/100ml、甚至更優(yōu)選0.10-10g/100ml、最優(yōu)選0.30-5g/100ml的濃度存在。脂肪的類型僅限定為它應(yīng)該具有食品品質(zhì)。脂肪可以是動物脂肪或植物脂肪或兩者的組合。本文所用的術(shù)語脂肪包括脂肪油(在室溫下為液體的脂肪)。脂肪的主要實例是甘油三酯和磷脂。脂肪通常是脂肪酸的來源。脂肪可包括中鏈脂肪酸(主要為8-10個碳原子長)的來源，例如中鏈甘油三酯(MCT)；長鏈脂肪酸(主要是至少18個碳原子長)的來源，例如作為ω-3和ω-6脂肪酸的多不飽和脂肪酸(PUFA)，包括EPA、DHA和長鏈甘油三酯(LCT)，以及結(jié)合磷脂的脂肪酸，例如結(jié)合磷脂的EPA或DHA；或這兩種來源類型的任意組合。脂肪的來源優(yōu)選地提供二十二碳六烯酸(DHA)。在液體或膠凝組合物中，DHA的優(yōu)選濃度為0.10-0.50g/100ml。微量營養(yǎng)素對于嬰兒、兒童和成人來說，鈣是重要的礦物質(zhì)。嬰兒的日推薦攝取范圍為200-800mg/天，成人為600-1200mg/天。鈣在代謝中發(fā)揮著重要的作用，因此是營養(yǎng)組合物中的必需成分。優(yōu)選地，將鈣以乳酸鹽或磷酸鹽(特別是磷酸二鈣鹽)的形式加入到營養(yǎng)產(chǎn)品中。具體而言，本發(fā)明涉及以下優(yōu)選的實施方案：1.一種味道改善的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-11g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g賴氨酸和1.5-3g組氨酸/所述組合物中的100g游離氨基酸。2.實施方案1的組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g纈氨酸、7-11g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g異亮氨酸、1.5-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、3-6g賴氨酸和1.5-3g組氨酸/所述組合物中的100g游離氨基酸。3.實施方案1或2的組合物，其基本上不包含苯丙氨酸，優(yōu)選地包含小于0.5g的苯丙氨酸/100g游離氨基酸。4.前述實施方案中任一項的組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-2g苯丙氨酸、4-6g纈氨酸、7.5-9g蘇氨酸、0.7-1.5g色氨酸、6.5-7.5g異亮氨酸、1.5-2.5g甲硫氨酸、6.5-7.5g亮氨酸、3.5-5g賴氨酸和1.5-2.5g組氨酸/所述組合物中的100g游離氨基酸。5.前述實施方案中任一項的組合物，其中基于所述組合物中的總游離氨基酸計，游離氨基酸的總量小于45重量％、更優(yōu)選地范圍為20-45重量％、更優(yōu)選地25-40重量％、最優(yōu)選地30-35重量％，所述游離氨基酸選自：精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸和甲硫氨酸。6.前述實施方案中任一項的組合物，其中所述組合物中包含的蛋白質(zhì)物質(zhì)的至少80重量％、優(yōu)選地至少85重量％、更優(yōu)選地至少90重量％是由游離氨基酸構(gòu)成。7.前述實施方案中任一項的組合物，其中所述組合物中選自丙氨酸、半胱氨酸(優(yōu)選地為胱氨酸形式)、谷氨酰胺、谷氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸的游離氨基酸的總和與選自精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、色氨酸和纈氨酸的游離氨基酸的總和的重量比的范圍為60∶40至75∶25，更優(yōu)選地65∶35至70∶30，最優(yōu)選地約2∶1。8.前述實施方案中任一項的組合物，其中所述組合物包含約13g丙氨酸、約6g精氨酸、共約1g天冬氨酸和天冬酰胺、約6g胱氨酸、共約10g谷氨酸和谷氨酰胺、約12g甘氨酸、約2g組氨酸、約4g異亮氨酸、約7g亮氨酸、約4g賴氨酸、約2g甲硫氨酸、約7g脯氨酸、約3g絲氨酸、約8g蘇氨酸、約1g色氨酸、約9g酪氨酸和約5g纈氨酸/100g游離氨基酸，各個氨基酸的量獨立地包括20％重量變化、更優(yōu)選地10％重量變化，最優(yōu)選地5％重量變化。9.實施方案6的組合物，其允許氨基酸量的最大偏差獨立地為±0.2、更優(yōu)選±0.1g。10.一種組合物，其包含基于所有蛋白質(zhì)物質(zhì)的重量計，最高達75重量％GMP，所述組合物包含0-10g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示，所有氨基酸皆為游離氨基酸形式，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)物質(zhì)表示。11.實施方案10的組合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-6.5g纈氨酸、8-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，所有氨基酸皆為游離氨基酸的形式，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)物質(zhì)表示。12.前述實施方案中任一項的組合物，其中所述組合物還包含消化性碳水化合物及其混合物，優(yōu)選地選自淀粉和麥芽糖糊精的多糖。13.前述實施方案中任一項的組合物，其用于治療患有選自以下的疾病的受試者：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥。14.實施方案1-13中任一項的組合物用于制備治療患有選自以下的疾病的受試者的產(chǎn)品的用途：苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥。15.一種用于喂養(yǎng)受試者的方法，其包括經(jīng)腸內(nèi)給予所述受試者實施方案1-13中任一項的組合物。16.一種用于受試者的膳食或營養(yǎng)管理或治療、和/或預(yù)防、治療或降低受試者中發(fā)生神經(jīng)障礙的風(fēng)險的方法，其包括經(jīng)腸內(nèi)給予所述受試者實施方案1-13中任一項的組合物。17.實施方案15或16的方法，其中所述受試者患有選自以下的代謝性疾?。罕奖虬Y、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥，特別是苯丙酮尿癥。18.一種用于在患有代謝性疾病的兒童中改善營養(yǎng)狀態(tài)、腸道健康、刺激追趕性生長的方法，所述代謝性疾病選自苯丙酮尿癥、同型胱氨酸尿癥、楓糖尿癥、酪氨酸血癥、丙酸血癥、甲基丙二酸血癥、異戊酸血癥、尿素循環(huán)障礙和戊二酸尿癥，包括經(jīng)腸內(nèi)給予所述兒童實施方案1-13中任一項的組合物。19.一種味道改善的腸內(nèi)營養(yǎng)組合物，其包含0-10g苯丙氨酸、4-8g纈氨酸、2.5-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、2.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。20.實施方案19的組合物，其包含作為游離氨基酸形式的0-10g苯丙氨酸、4-6.5g纈氨酸、8-12g蘇氨酸、0.7-3g色氨酸、3.5-6g異亮氨酸、2-4g甲硫氨酸、6.5-8.5g亮氨酸、5-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。21.實施方案19或20的組合物，其基本不包含苯丙氨酸，優(yōu)選地包含小于0.5g的苯丙氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。22.實施方案19、20或21的組合物，其包含0-2g苯丙氨酸、5-6.5g纈氨酸、8.5-10g蘇氨酸、1-2g色氨酸、4-6g異亮氨酸、2-3g甲硫氨酸、7.5-8.5g亮氨酸、6-7g賴氨酸和2-3g組氨酸，以所述組合物中每100g蛋白質(zhì)等價物表示。實施例比較實施例1.比較本發(fā)明的產(chǎn)品與現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品的氨基酸組成。表1示出了用于PKU患者的膳食管理的產(chǎn)品的氨基酸組成。稱為“ANCPhenylade”的產(chǎn)品是現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品，將其與本發(fā)明de產(chǎn)品進行氨基酸組成的比較，兩者的味道均在實施例2中評估。比較實施例2.ANCPhenylade和XpheKid對比本發(fā)明的產(chǎn)品：味道感知ANCphenylade對比本發(fā)明的氨基酸混合物(偏好試驗1)及XpheKid對比本發(fā)明的氨基酸混合物(偏好試驗2)的非強制性成對偏好試驗顯示出對本發(fā)明的組合物明顯的偏好性：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進行非強制性成對偏好試驗，如書籍“Sensoryevaluationoffood：PrinciplesandPractices”2ndedition，SpringerScience+BusinessMeiaLLC2010，fromLawless，HTandHeymannH.ISBN978-1-4419-6487-8中的第303-320頁，第13章，題為Preferencetesting中所述的。在非強制性成對偏好研究中，將兩種產(chǎn)品同時給予參與者。所有參與者都是健康成人。要求參與者指明他/她更喜歡所述兩種產(chǎn)品中的哪一種，具有表示“無偏好”的選項。任意(blind)用3位數(shù)字代表產(chǎn)品。平衡給予的順序。一半的參與者從試驗1開始，而另一半?yún)⑴c者從試驗2開始。對偏好試驗1進行如下統(tǒng)計學(xué)分析：在57名參與者中，10名表示“無偏好”。這10名參與者不計算在內(nèi)。在剩余的47個答案中，應(yīng)用雙尾二項式統(tǒng)計來檢查兩個產(chǎn)品之間偏好性的比例差異。在α＝5％時，47個答案中，雙尾二項式表說明31是獲得顯著偏好性所需的最小值。偏好性試驗1的結(jié)果在表達出偏好性的參與者(N＝47)中，與AA基ANCPhenylade相比，本發(fā)明的AA基獲得了顯著地偏好，95％置信水平(參見下表2和圖1)。表2.ANCphenylade對比本發(fā)明的氨基酸混合物的非強制性成對偏好試驗偏好顯著本發(fā)明的AA混合物35是AA基ANCPhenylade12最小值31＊無選擇10對偏好性試驗2進行以下統(tǒng)計學(xué)分析：57名參與者，其中6名表示“無偏好”。這6名參與者不計算在內(nèi)。在51個剩余答案中，應(yīng)用雙尾二項式統(tǒng)計來檢查2種產(chǎn)品之間偏好性的比例差異。在α＝5％時，47個答案中，雙尾二項式表說明31是獲得顯著偏好性所需的最小值。偏好性試驗2的結(jié)果：在表達出偏好性的參與者(N＝51)中，與AA基PKUXpheKid相比，本發(fā)明的AA基獲得了顯著地偏好，95％置信水平(參見表3)。表3.XpheKid對比本發(fā)明的氨基酸混合物的非強制成對偏好性試驗優(yōu)選顯著本發(fā)明的AA混合物41是AA基ANCPhenylade10最小值33＊無選擇6當(dāng)前第1頁1 2 3