用于導(dǎo)流雜交的模塊式裝置制造方法
【專利摘要】本實用新型提供了用以進行生物分子如核酸和蛋白的雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。在一個實施例中，本實用新型提供的模塊式裝置包括一個外殼﹑一個底座﹑一塊膜以及一個或多個雜交區(qū)域。在另一個實施例中，本實用新型的模塊式裝置進一步包含一個或多個連接埠﹑扣合體﹑標(biāo)記和/或模塊架。在一個實施例中，本實用新型的模塊式裝置可以與其他裝置或設(shè)備如導(dǎo)流雜交裝置結(jié)合使用。
【專利說明】用于導(dǎo)流雜交的模塊式裝置

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種用于進行核酸和蛋白雜交實驗的裝置和方法。

【背景技術(shù)】
[0002]雜交技術(shù)為現(xiàn)今生物科學(xué)中涉及核酸和蛋白的分子研宄中最常用的方法。分子探針如寡核苷酸、多肽、抗體或其他分子被固定在一個固體表面上，以捕捉樣品液體中的目標(biāo)分子，或與這些分子產(chǎn)生反應(yīng)。通過設(shè)計與目標(biāo)分子具有互補序列的探針及利用適當(dāng)?shù)臋z測系統(tǒng)，雜交技術(shù)在對核酸、蛋白質(zhì)等分子進行鑒別和分析時，可提供方便、可靠的方法。該技術(shù)在操作上穩(wěn)健、簡單易行，并適用于多個范疇。例如，它大大簡化了新基因或與某種代謝路徑相關(guān)的突變基因的發(fā)現(xiàn)過程，亦可協(xié)助特定疾病底狀況的遺傳分析。臨床上，雜交技術(shù)已廣泛地應(yīng)用于疾病診斷。
[0003]傳統(tǒng)的雜交技術(shù)，例如傳統(tǒng)DNA印跡雜交、RNA印跡雜交、斑點雜交、狹縫印跡雜交和反向斑點雜交，通常需要使用大量的試劑、探針和樣品，而且需要長時間的孵育和繁瑣的操作程序。此外，傳統(tǒng)雜交技術(shù)的效果受限于用于固定分子探針的雜交載體的表面面積。當(dāng)使用膜作為雜交載體時，此限制尤其明顯。由于膜通常是多孔的(直徑通常在0.1-0.45 μ m之間)，僅有一小部分的探針可以被固定到膜表面上，這些暴露出來的探針可捕捉目標(biāo)分子或與之反應(yīng)。相反，大多數(shù)的探針被固定并隱藏在膜的內(nèi)部，因此只有少數(shù)可捕捉目標(biāo)分子。
[0004]現(xiàn)今有不少方法和設(shè)備可用來改進傳統(tǒng)雜交技術(shù)。其中，美國專利第5，741，647號(Tam)和美國專利第6，020，187號(Tam)描述了一種可快速進行核酸雜交的新技術(shù)，BP“導(dǎo)流雜交”。使用該技術(shù)的設(shè)備和方法已被開發(fā)，并獲得了專利保護。簡單來說，導(dǎo)流雜交技術(shù)利用直接導(dǎo)流機制，容許溶液由上而下穿過雜交載體(即進行雜交的位置)，從而盡可能使用雜交載體，該技術(shù)可以大大提升雜交過程的速度、敏感度和效率。
[0005]與傳統(tǒng)雜交技術(shù)相比，導(dǎo)流雜交技術(shù)顯著地將雜交時間從幾小時減少到幾分鐘(取決于產(chǎn)生檢測信號的方法，整個雜交分析可在5-30分鐘內(nèi)完成)，并且僅需要少量的試劑、探針和樣品。配合適當(dāng)?shù)脑O(shè)計，導(dǎo)流雜交裝置更精確和簡單地調(diào)整雜交條件，而且造價較便宜。因此，導(dǎo)流雜交裝置使分子分析和診斷更實惠、有效率和精確。
[0006]美國專利第5，741，647號(Tam)和美國專利第6，020, 187號(Tam)描述的導(dǎo)流雜交裝置包括一個具有內(nèi)部開口的雜交間，用來放置已固定上分子探針的膜。在適當(dāng)?shù)难b置或系統(tǒng)(如真空泵)的吸力下，液體從雜交間上端流出，穿過膜，進入雜交間的內(nèi)部開口，最后從雜交間的下端排出。整個雜交過程包括膜的預(yù)先封閉和平衡程序、在膜上固定探針、膜和樣品之間的孵育、洗滌膜以去除未結(jié)合的分子或物質(zhì)、檢測信號等步驟。整個雜交過程最快可在一分鐘內(nèi)完成。
[0007]為了使分析更劃算和實惠，雜交區(qū)域(如膜)可以分為多個雜交室，使得在一次雜交過程中可同時測試一個或多個樣品。利用該方法，就可以同時檢測和分析不同樣品的某一狀況、同一樣品的不同狀況，或者多個樣品的不同狀況。例如，雜交區(qū)域可以被劃分成“4x1”的形式，以用于同時處理四個樣品，或者被劃分成“4x3”的形式，以用于同時處理十二個樣品。
[0008]現(xiàn)有設(shè)計通常在膜的表面加上一個預(yù)制并具有間隔的外殼以細分雜交區(qū)域。通常通過熱溶技術(shù)以組裝膜和外殼，塑料(即膜和外殼)被施加高溫和高壓，膜和外殼的塑料分子會互相連接。當(dāng)塑料冷卻下來，塑料變得堅硬，從而完全地連接膜和外殼。取決于外殼的邊框設(shè)計，具有一致性能的膜(例如已固定上相同類型分子探針的膜)可以被劃分成更小的雜交室，用于測試個別的樣品。由于外殼和膜不具彈性，通常會將半硬性材料例如乙烯/醋酸乙烯脂共聚物(EVA)泡塑放在外殼和膜之間，以密封外殼和膜之間的縫隙。
[0009]然而，這些現(xiàn)有設(shè)計至少存在以下幾個問題:i)由于每次僅能組裝一種類型的膜(即固定上相同類型分子探針的膜)，每次雜交過程僅能進行一種類型的測試，因而限制了檢測的靈活性；ii)EVA泡塑沒有足夠彈性完全密封縫隙，因此不能緊密和完全地連接膜和外殼。液體可能在不同雜交室之間滲漏(即交叉污染)，從而大大降低檢測的精確性；iii)由于裝置的長寬比較高，組裝后的膜和外殼其兩個末端在熱溶后可能會變得扭曲或彎曲，因此削弱了真空吸氣的效率，甚至影響雜交的表現(xiàn)。雜交室之間的滲漏亦可能發(fā)生。為了減低滲漏機會以及增加真空吸氣的效率，有時會在外殼的頂部施加一個額外的負載(可以是雜交設(shè)備的一部分)，該負載會將外殼壓下，以減少外殼和膜之間的縫隙。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]為了解決上述現(xiàn)有設(shè)計中的問題，本發(fā)明提供了一個包含獨立的模塊雜交元件的雜交裝置。此雜交裝置容許更靈活的雜交實驗設(shè)計，以及增加雜交分析的精確性和效率。
[0011]本發(fā)明提供了用以進行生物分子如核酸和蛋白的雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。
[0012]在一個實施例中，本發(fā)明提供了一個用以進行導(dǎo)流雜交的模塊式裝置，以及其制造方法。
[0013]在一個實施例中，本發(fā)明提供的模塊式裝置包括一個外殼、一個底座以及一塊膜。在另一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置包括一個或多個雜交區(qū)域。
[0014]在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置在其外殼上還有扣合體和/或標(biāo)記。
[0015]在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置在其外殼上還有一個或多個扣合體和/或不己O
[0016]在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置可以排列成不同形式的陣列來進行雜交。
[0017]在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置還包括一個模塊架。
[0018]在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置可以與其他雜交裝置或設(shè)備，例如傳統(tǒng)雜交裝置和導(dǎo)流雜交裝置結(jié)合使用。在另一個實施例中，模塊架可用來支撐雜交裝置上個別的模塊式裝置。
[0019]為了解決上述現(xiàn)有設(shè)計中的問題，本發(fā)明提供了一個以模塊形式運作和配有不同特征的改良裝置，可以更靈活、精確和有效率地進行雜交(例如導(dǎo)流雜交)。
[0020]圖1-11為本發(fā)明裝置各個實施例的圖示。需要注意的是，裝置的不同特征，例如外殼和底座，可以根據(jù)雜交分析的需求以及與其結(jié)合使用的裝置采取適當(dāng)?shù)男问交蛐螤睢?br> [0021]圖1A-1C為包含一個外殼(10)、一個底座(20)和一個雜交區(qū)域(30)的模塊式裝置。如圖1A所示，外殼(10)是一個具有中空開口的裝置。膜(31)夾在外殼(10)底部和底座(20)之間。膜(31)和外殼(10)內(nèi)壁構(gòu)成雜交區(qū)域(30)。試劑和樣品通過外殼(10)的上開口加入到雜交區(qū)域(30)中。用于雜交的分子探針被陣列在膜(31)上，雜交過程在膜(31)上發(fā)生。在一個實施例中，通過適當(dāng)?shù)募夹g(shù)，例如熱溶、超音波熔接或使用黏合膠，以將膜貼在外殼(10)的底部。
[0022]圖1B顯示一個模塊式裝置的底部，底座(20)是一個平坦并有彈性的部件，底座(20)環(huán)繞在外殼(10)底部的邊界以及環(huán)繞膜(31，圖1B中未顯示)底部的邊界，從而增強外殼(10)和膜(31)之間的連接，達到密封的效果。如圖1C所示的一個實施例中，外殼(10)的底部有一個外殼凹槽(11)，底座(20)可以放入其中并同時環(huán)繞外殼(10)和膜(31)。
[0023]外殼(10)可以由聚碳酸酯(PC)和聚丙烯(PP)等塑料或其他材料制成。底座(20)可以由塑料、硅橡膠或其他彈性材料制成。
[0024]在一個實施例中，外殼(10)和膜(31)組裝后，物料如硅橡膠被放置在膜(31)背向雜交區(qū)域(30)的一面。硅橡膠同時環(huán)繞外殼(10)和膜(31)，從而構(gòu)成底座(20)，并將外殼(10)和膜(31)之間的縫隙密封起來。
[0025]在一個實施例中，通過壓縮模塑法將外殼(10)、膜(31)和底座(20)組裝起來。在另一個實施例中，可在外殼(10)底部，或外殼(10)底部的外殼凹槽(11)涂上黏合膠，以將底座(20)粘貼到膜(31)和外殼(10)上，進一步確保密封外殼(10)和膜(31)之間的縫隙。
[0026]本發(fā)明將雜交裝置模塊化以及在雜交裝置上加上底座，與之前使用EVA泡塑的設(shè)計比較，具有以下優(yōu)點:i)把雜交裝置的雜交區(qū)域劃分成多個小區(qū)，并在同一個雜交裝置中結(jié)合不同類型的膜，以容許更靈活的雜交設(shè)計；ii)之前設(shè)計的裝置尺寸較大，比較之下，本發(fā)明的模塊式裝置的長寬比較小，將熱溶可能導(dǎo)致的膜或外殼扭曲的可能性降至最低；iii)硅橡膠比EVA泡塑更具彈性，可增強外殼和膜之間的密封效果；iv)雜交通常在一定壓力的環(huán)境下進行，尤其是在使用真空吸氣的時候，會形成高壓力的環(huán)境。硅橡膠，以及可按需要使用的黏合膠，增強了膜和外殼之間的連接，使膜能承受較大的壓力。除了增強外殼和膜之間的密封效果，本發(fā)明亦可增強模塊式裝置和與其配合使用的雜交裝置之間的密封效果。由于密封效果增強，真空吸力的效率亦會提高，也可以減少各個雜交區(qū)域之間的滲液。同時它亦免卻了在外殼上施加額外負載的麻煩。
[0027]配合外殼(10)的適當(dāng)設(shè)計，雜交區(qū)域可以被區(qū)域化成多個雜交區(qū)域。圖2A-B所示的模塊式裝置包含一個外殼(10)、一個底座(20)，三個雜交區(qū)域(30)和扣合體(40，40’)。根據(jù)個別雜交實驗的設(shè)計，模塊式裝置可以被設(shè)計成不同形式，如1x1，2x1, 3x1, 2x2或2x3的形式。在一個實施例中，模塊式裝置有一個、兩個、三個、四個或更多的雜交區(qū)域(30)。
[0028]嵌入到模塊式裝置中的膜(31)可以具有不同的特性或?qū)儆诓煌愋?，如厚度、孔徑大小、所固定的分子探針類型和?shù)量，或其他特點。在一個實施例中，相同類型的膜嵌入到模塊式裝置中，從而構(gòu)建多個雜交區(qū)域以進行同類型的分析。在另一個實施例中，模塊式裝置的每個雜交區(qū)域放置一特定類型的膜，從而構(gòu)建多個雜交區(qū)域以進行多個不同類型的分析。在一個實施例中，兩個或多個雜交區(qū)域放置相同類型的膜。在另一個實施例中，模塊式裝置為一個虛擬的模塊式裝置，其中的膜未有固定上任何分子探針。
[0029]根據(jù)個別雜交分析的需要，可使用任何能固定核酸或蛋白的膜。這些膜包括，但不限于，消化纖維、尼龍和Nytran??？梢栽谀K式裝置組裝前或后固定分子探針在膜上。
[0030]使用配置了相同類型膜的模塊式裝置，可以同時對多個樣品進行相同類型的分析。另一方面，配置了不同類型的膜和/或探針的模塊式裝置，則可以同時進行多個雜交分析。這個設(shè)計有利于同時分析多個表型、基因型或多個樣品。本發(fā)明的模塊式裝置可以用于任何生物樣品。生物樣品可以是來自同一個個體或不同個體的任何材料，如血液、血清、血漿、唾液、精液、淋巴液或其他體液。
[0031]本發(fā)明的的模塊式裝置可以根據(jù)不同的實驗?zāi)刻砑宇~外的部件或特征。
[0032]本發(fā)明中的模塊式裝置還包含一個用來堆迭個別模塊式裝置的扣合系統(tǒng)。如圖1和2中所示，扣合體(40或40’ )沿著外殼(10)的縱壁嵌入。
[0033]使用適當(dāng)及互補的一對或多對扣合體(40，40’)，可以確保每個模塊式裝置以一特定的方向排列，從而規(guī)范了膜在雜交裝置上的方位。這樣可以確保以正確的方位查看雜交圖譜，并確保雜交結(jié)果能被正確地詮釋。
[0034]圖3A-C顯示多個配有互補扣合體(40，40’)的模塊式裝置，互補扣合體(40，40’)位于外殼(10)的外縱壁上。圖4A-C則顯示具有三個雜交區(qū)域(30)及在外殼(10)外縱壁上配有互補扣合體(40，40’ )的模塊式裝置。在另一個實施例中，扣合體(40)位于外殼(10)的外橫壁上。在另一個實施例中，扣合體(40)同時位于外殼(10)的縱壁和橫壁上。
[0035]扣合體(40，40’ )可以是任何能夠堆迭或扣合模塊式裝置的類型和形狀。在一個實施例中，模塊式裝置的扣合體(40，40’ )為“推挽式”(圖3A，4A)、“滑入式”(圖3B，4B)或“扣合式”扣合系統(tǒng)。在另一個實施例中，扣合體(40，40’)為圓形、橢圓形、矩形、六邊形或星形。
[0036]在一個實施例中，一個或多個扣合體(40，40’ )沿著外殼(10)的外縱壁嵌入(圖3A和4A)。在另一個實施例中，一個或多個扣合體(40,40’ )嵌入到外殼(10)外縱壁的遠端或近端(圖3B和4B) ο
[0037]圖3A及3B所示的一個實施例中，相同類型或形狀的扣合體(40)嵌入到外殼(10)的同一邊縱壁，具有互補類型或形狀的扣合體(40’ )嵌入到外殼(10)的另一邊縱壁。在另一個實施例中，如圖3C所示，不同類型或形狀的扣合體(40)嵌入到外殼(10)的同一邊的縱壁。
[0038]如圖5A及所示，本發(fā)明的模塊式裝置其外殼(10)的內(nèi)壁上還配有多個標(biāo)記
(50)ο圖5E為具有標(biāo)記(50)的模塊式裝置的俯視圖。在標(biāo)記(50)的幫助下，本發(fā)明可確保使用人士迅速并簡易地發(fā)現(xiàn)及辦認雜交信號(例如斑點)的位置，從而幫助詮釋雜交結(jié)果O
[0039]任何類型的標(biāo)記(50)，如圖形、線條、數(shù)字和字母等都可以使用于本發(fā)明的模塊式裝置。標(biāo)記(50)可以是凸起、凹陷或著色的。標(biāo)記(50)可以是如圖5A-5D中所示的形狀或其他任何形狀。標(biāo)記(50)的位置以及每個標(biāo)記(50)的間距可以根據(jù)模塊式裝置和/或雜交裝置的設(shè)計，或雜交分析的實際需要來進行調(diào)整。在一個實施例中，標(biāo)記(50)位于外殼(10)內(nèi)壁的同一邊。在另一個實施例中，標(biāo)記(50)位于外殼(10)內(nèi)壁的兩邊或多邊，其中標(biāo)記(50)可以為相同的類型，或不同的類型。
[0040]在一個實施例中，標(biāo)記(50)是一個具有漸變顏色的標(biāo)識。在雜交過程中，可以比較膜上信號的顏色和標(biāo)記(50)的漸變顏色，以監(jiān)控信號的發(fā)展，并根據(jù)所需要達到的信號圖譜來調(diào)整雜交程序。例如，如果信號已達到一個滿意的強度或色度，就可以停止雜交分析，以節(jié)省時間和試劑。反之，如果信號太弱未能用于分析，就可以延長信號發(fā)展的步驟或加入更多用于產(chǎn)生信號的試劑到裝置中。
[0041]如圖所示的實施例中，本發(fā)明所使用的標(biāo)記(50)還包括一套顯示強度或色度的校準(zhǔn)器(51)，校準(zhǔn)器顯示一特定樣品(例如陽性樣品或含有一定數(shù)量核酸的樣品)的強度或色度。在一個實施例中，校準(zhǔn)器(51)位于外殼(10)的上邊緣。通過比較膜(31)上和校準(zhǔn)器(51)上信號的色度或強度，可以快速地量化雜交信號或詮釋雜交結(jié)果，有助隨后分析試驗的結(jié)果。
[0042]圖6A為一個配置有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖6B顯示四個以直線排列的模塊式裝置，其中模塊式裝置包括外殼(10)、底座(20)、扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的。圖6C為模塊式裝置的拆分圖，其中模塊式裝置包括外殼(10)、底座(20)
、扣合體(40，40’ )和標(biāo)記(50)。
[0043]根據(jù)所要結(jié)合使用的雜交裝置，沿著外殼(10)的縱軸還可包含兩個連接埠(12)，用來將模塊式裝置組裝到雜交裝置上。圖7A所示的模塊式裝置包含配有兩個連接埠(12)的外殼(10)、底座(20)、膜(31)和標(biāo)記(50)。圖7B為另一個模塊式裝置，其中外殼(10)配有兩個連接埠(12)并被劃分成三個雜交區(qū)域。
[0044]圖8顯示一個由16個模塊式裝置組成并以4x4形式排列的裝置，此裝置可同時處理16個樣品或進行16個分析。
[0045]根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置，或個別雜交分析的需求，模塊式裝置可以排列為任何適當(dāng)?shù)年嚵行问健＠?，模塊式裝置可以排列為4x1，2x2, 3x2, 4x2, 4x4或任何其他形式。
[0046]此外，每個模塊式裝置都可以配置不同數(shù)量的雜交區(qū)域(30)，并配有相同或不同類型的膜(31)。如圖8中所示，每個模塊式裝置包含一個雜交區(qū)域(30)，這些模塊式裝置可以配有相同類型或不同類型的膜(31)。如圖9所示的另一個實施例，模塊式裝置包含一個或三個雜交區(qū)域，并組裝成4x4的陣列形式。根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置，模塊式裝置還可以配有連接埠(12)。
[0047]在一個實施例中，如上述就圖1所討論的，單個模塊式裝置由單個外殼(10)，膜
(31)和底座(20)組成。在另一個實施例中，如圖8和9所示，可使用預(yù)制底板(21)以支撐和排列兩個或更多的模塊式裝置。如圖8所示的一個實施例，多個模塊式裝置預(yù)先排列成4x4陣列，隨后與預(yù)制底板(21)組裝。如圖9所示的另一個實施例，單個模塊式裝置可以一個接一個地嵌入到預(yù)制底板(21)。
[0048]在另一個實施例中，根據(jù)所要結(jié)合的雜交裝置和模塊式裝置的設(shè)計，在雜交裝置上可以使用模塊架(60)以確保一個或多個模塊式裝置以正確的次序和方向排列。如圖1OA所示，模塊架￠0)的兩端配有適配器(61)，用來扣住模塊架￠0)以及將模塊架￠0)定位在雜交裝置上。模塊架￠0)底部還有一個或多個凹槽(62)，模塊式裝置的連接埠(11)可放入其中。
[0049]模塊架￠0)可以預(yù)制成不同的形式，并可與多個具有不同雜交區(qū)域數(shù)量的模塊式裝置相結(jié)合。如圖1OA所示的一個實施例，模塊架(60)與多個具有一個雜交區(qū)域的模塊式裝置相結(jié)合。如圖1OA所示的另一個實施例，模塊架(60)與多個具有三個雜交區(qū)域的模塊式裝置相結(jié)合。模塊架(60)和模塊式裝置不必具有相同的陣列形式。例如，一個具有3x1形式的模塊式裝置可以放入具有4x1陣列形式的模塊架(60)。如圖11所示，4x1陣列形式的模塊架(60)可以與Ixl或3x1形式的模塊式裝置相結(jié)合。
[0050]在另一個實施例中，模塊架為一對定位器(63)，用于支撐沒有配置連接埠(12)的模塊式裝置。如圖12所示，四個模塊式裝置被夾在一對定位器￠3)之間，從而將模塊式裝置固定放在雜交裝置上。
[0051]圖13A和13B分別為圖12中的定位器(63)的頂視圖和透視圖。在一個實施例中，定位器￠3)還包括一個或多個垂直插槽(64)，所述插槽為凹陷標(biāo)記，可幫助排列模塊式裝置。
[0052]本發(fā)明的模塊式裝置可以與美國專利第5，741，647號，美國專利第6，020，187號以及PCT申請W0/2011/139750中描述的方法、裝置和設(shè)備結(jié)合使用，或與任何能進行雜交或?qū)Я麟s交的方法、裝置和設(shè)備結(jié)合使用。在一個實施例中，所述導(dǎo)流雜交裝置為FT-PRO導(dǎo)流雜交系統(tǒng)(達雅高生物科技有限公司，DiagCor B1science Incorporat1nLimited)。
[0053]在適當(dāng)?shù)碾s交裝置設(shè)計配合下，可以在個別模塊式裝置中獨立地控制其中的狀況或條件如真空吸氣、加熱、時間或其他雜交分析中的限制條件。這可以根據(jù)個別樣品或分析的實際需求，或根據(jù)信號的實時觀察對雜交分析進行靈活的控制。
[0054]另一方面，獨立操作模塊式裝置容許試劑同時地加到每個模塊式裝置中，而不是像大多數(shù)之前的設(shè)計般逐個加入雜交裝置中。因此，每一個雜交步驟(例如上樣品、洗滌、顯色等)的時間在每個模塊式裝置都能保持一致，從而增加了分析的精確性。
[0055]本發(fā)明提供了一個用于進行雜交的模塊式裝置，包含以下部分:
[0056]i)具有一個或多個中空開口的外殼，每個開口對應(yīng)為一個雜交區(qū)域，所述雜交區(qū)域用來盛載用于進行雜交的物質(zhì)或液體；以及
[0057]ii)與外殼底部連接的膜，所述膜位于外殼和附加在外殼底部的底座之間。
[0058]在一個實施例中，本發(fā)明描述的外殼底部還有一個凹槽以放入底座。
[0059]在一個實施例中，本發(fā)明描述的外殼進一步包含下列一個或兩個特征:
[0060]i)至少一邊的外殼外壁配有一個或多個扣合體；以及
[0061]ii)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個或多個標(biāo)記。
[0062]在一個實施例中，外殼外壁的扣合體為相同類型或不同類型。
[0063]在一個實施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記可以是圖形、線條、數(shù)字或字母。在另一個實施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記為凸起，凹陷或著色的。在一個實施例中，本發(fā)明描述的標(biāo)記還包括一個顯示漸變色或特定顏色的標(biāo)識。
[0064]本發(fā)明提供了一個包括本發(fā)明的模塊式裝置的裝置組，其中兩個或多個模塊式裝置排列成一個陣列以進行雜交，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
[0065]在一個實施例中，上面描述的裝置組還包含一個或多個定位器，用來定位模塊式
目.0
[0066]在一個實施例中，本發(fā)明描述的模塊式裝置的外殼進一步包含下列一個或兩個特征:
[0067]i)將模塊式裝置定位到雜交設(shè)備上的連接埠；以及
[0068]ii)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個或多個標(biāo)記。
[0069]在一個實施例中，上面提到的模塊式裝置的標(biāo)記為圖形、線條、數(shù)字或字母。在另一個實施例中，標(biāo)記為凸起，凹陷或著色的。在一個實施例中，標(biāo)記還包括一個可以顯示漸變色或特定顏色的標(biāo)識。
[0070]本發(fā)明還提供包含底板和本發(fā)明所描述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個或多個模塊式裝置排列成一個陣列，并放在具有多個中空開口的底板上。
[0071]在一個實施例中，上面提及的模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
[0072]在一個實施例中，本發(fā)明提供了一個包含模塊架和模塊式裝置的雜交裝置，所述模塊架可以支撐兩個或多個模塊式裝置。
[0073]在一個實施例中，所述雜交裝置中的模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
[0074]本發(fā)明描述的裝置可以與雜交裝置或其他任何能進行雜交的裝置或設(shè)備結(jié)合使用。
[0075]通過引用以下的實驗細節(jié)，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解所提供的實施例僅作為說明作用，而非限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍將由隨后的權(quán)利要求所界定。
[0076]在本申請中的，引用了不同的參考文獻或出版物。這些參考或出版物的全文和公開都結(jié)合到本申請中，從而更全面地描述本發(fā)明的情況。應(yīng)當(dāng)指出的是，過渡語“包含”與‘包括’、"#有’或‘以…為特征’是同義的，是包括性或開放式的，當(dāng)中并不排除有另外未列舉的元素或方法步驟。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0077]圖1A-1C是本發(fā)明其中一個的模塊式裝置。
[0078]圖2A及2B是本發(fā)明中的另一個模塊式裝置。
[0079]圖3A-3C顯示外壁配有互補扣合體的模塊式裝置。
[0080]圖4A-4C顯示另一個其外壁配有互補扣合體的模塊式裝置。
[0081]圖5A-?顯示在外殼內(nèi)壁配有標(biāo)記的模塊式裝置。圖5E顯示配有標(biāo)記的模塊式裝置的俯視圖。
[0082]圖6A-6C顯示配有扣合體和標(biāo)記的模塊式裝置。
[0083]圖7A及7B展示包含連接埠的模塊式裝置。
[0084]圖8展示一個由16個模塊式裝置組成的陣列。
[0085]圖9展示另一個由16個模塊式裝置組成的陣列。
[0086]圖1OA及1B展示包含模塊架和模塊式裝置的裝置組。
[0087]圖11展示另一個包含模塊架和模塊式裝置的裝置組。
[0088]圖12展示一個包含模塊式裝置和定位器的裝置組。
[0089]圖13A及13B為定位器的俯視圖和透視圖。

【具體實施方式】
[0090]實施例1
[0091]模塊式裝置的制造方法
[0092]本實施例說明了本發(fā)明其中一個模塊式裝置的制造方法。組裝前，分別準(zhǔn)備外殼(10)、底座(20)和膜(31)。通過塑料注塑技術(shù)注入如聚丙烯的塑料，以制造符合所需尺寸和形狀的外殼(10)。在一個實施例中，在外殼(10)底部做出一個外殼凹槽(11)。底座
(20)用硅橡膠制成，其中硅橡膠具有不同硬度等級(邵氏硬度)如1A至50A，或30A至50A。膜(31)被裁剪成與外殼(10)底部一致的適當(dāng)大小。分子探針可以在模塊式裝置組裝前或后固定到膜(31)上。
[0093]然后，通過熱溶或超音波熔接將膜(31)連接到外殼(10)的底部，形成外殼(10)和膜(31)的預(yù)組件。此外，可以按需要使用黏合膠，直接將黏合膠涂在外殼(10)的外緣或外殼凹槽(11)上以連接膜。最后，將硅橡膠環(huán)繞在預(yù)組件的底部以形成底座，再用壓制模具固定，從而密封外殼(10)和膜(31)之間的縫隙。
[0094]實施例2
[0095]模塊式裝置的滲漏和壓力試驗
[0096]本實施例說明本發(fā)明的模塊式裝置可以承受更高的壓力。
[0097]由于膜如尼龍膜具有纖維性結(jié)構(gòu)，一旦溶液接觸到膜表面時，液體中的分子會快速地滲透到膜中。如果裝置的各個隔室之間沒有被完全密封，隔室之間就可能發(fā)生液體滲漏?？梢岳脽崛芗夹g(shù)施加一定溫度和壓力以破壞膜的纖維結(jié)構(gòu)，從而形成個別獨立的雜交室，以避免交叉污染的發(fā)生。然而，在以前的設(shè)計中，裝置的長寬比通常較高，熱溶后膜和外殼的組裝件的兩端可能發(fā)生扭曲或彎曲。這種情況下，膜和外殼之間就不能緊密和完全地連接，膜的纖維結(jié)構(gòu)也沒有完全被破壞。因此，雜交室之間仍有可能發(fā)生滲漏和交叉污染。在一個實施例中，本發(fā)明的模塊式裝置的長寬比為2:1，大大低于之前設(shè)計的長寬比(如 8:1) ο
[0098]比較本發(fā)明和以前的設(shè)計，我們發(fā)現(xiàn)利用模塊式設(shè)計和彈性底座，嵌入到本發(fā)明的模塊式裝置的膜能承受更大的壓力。在一個實施例中，本發(fā)明的膜可以承受高達7psi，或約380-400mmHg的壓力。通常，小的蠕動泵可以產(chǎn)生約為300mmHg的負壓，小的隔膜泵則能產(chǎn)生400mmHg的負壓。
[0099]本發(fā)明提供一個更穩(wěn)健的設(shè)計，使雜交裝置可以承受來自雜交裝置或人工操作時產(chǎn)生的更大機械力。嵌入到模塊式裝置的膜破裂機會較少，因而把滲漏和交叉污染的風(fēng)險降到最低。
[0100]可以利用下列方法測試嵌入到模塊式裝置的膜的強度:
[0101]1.準(zhǔn)備一個擁有已知面積的夾具，該夾具可以被模塊式裝置的內(nèi)部開口完全覆至
ΠΠ O
[0102]2.將模塊式裝置放在夾具的頂部，膜朝上擺放。將整個設(shè)置放在電子天平上。
[0103]3.將模塊式裝置向下拉，直到膜破裂。
[0104]4.量度引起膜破裂所需的力度，從而計算膜可以承受的壓力。
[0105]實施例3
[0106]模塊式裝置
[0107]圖1A為本發(fā)明的其中一個模塊式裝置，所述模塊式裝置包含具有一個雜交區(qū)域(30)的外殼(10)、一個底座(20)和一塊膜(31)的。圖1B為圖1A所示的模塊式裝置的底視圖，其中裝置沒有包含膜。圖1C為另一個模塊式裝置，其中外殼(10)具有一個外殼凹槽(11)。
[0108]圖2A為本發(fā)明的另一個模塊式裝置，其中外殼(10)具有三個雜交區(qū)域(30)。
[0109]圖2B為圖2A所示的模塊式裝置的底視圖，其中裝置沒有包含膜
[0110]圖3A-C顯示的模塊式裝置，其外壁配有不同類型的互補扣合體(40，40’)。圖3A中的互補扣合體(40，40’ )沿著模塊式裝置的外壁分佈。圖3B中的互補扣合體(40，40’ )位于模塊式裝置外壁的兩端。圖3C所示的模塊式裝置的外壁具有不同類型的互補扣合體(40，40，) ο
[0111]圖4A-C為另一個其外壁配有互補扣合體(40，40’)的模塊式裝置，其中裝置包含三個雜交區(qū)域。圖4A中的互補扣合體(40，40’ )沿著模塊式裝置的外壁分佈。圖4B中的互補扣合體(40，40’)位于模塊式裝置外壁的兩端。圖4C所示的模塊式裝置的外壁具有不同類型的互補扣合體(40，40，)。
[0112]圖5A-E為一個在外殼(10)內(nèi)壁配有多個標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖5A及5B展示兩個不同形狀的標(biāo)記(50)。圖5C所示的標(biāo)記(50)跨越外殼(10)的整個竪壁。圖為另一個配有標(biāo)記(50)的模塊式裝置，外殼(10)的上邊緣還包含多個著色標(biāo)記或校準(zhǔn)器
(51)。圖5E為本發(fā)明其中一個模塊式裝置的俯視圖，其中外殼(10)內(nèi)壁配有標(biāo)記(50)。
[0113]圖6A-C為配有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)的模塊式裝置。圖6A的模塊式裝置配有扣合體(40，40’)和標(biāo)記(50)。圖6B展示一個由四個模塊式裝置組成的陣列，每個模塊式裝置都配有扣合體(40，40’ )和標(biāo)記(50)。圖6C為圖6B中模塊式裝置的分拆圖。
[0114]圖7A展示一個模塊式裝置，所述裝置包含連接埠(12)和一個雜交區(qū)域。圖7B展示另一個具有連接埠(12)的模塊式裝置，所述裝置包含三個雜交區(qū)域。
[0115]圖8展示一個由16個模塊式裝置組成并以4x4形式排列的陣列，其中每個模塊式裝置具有一個雜交區(qū)域。該陣列包含一個底板(21)，用于放置獨立的模塊式裝置
[0116]圖9展示另一個由16個模塊式裝置組成并以4x4形式排列的陣列。該陣列包含一個底板(21)，用于放置具有一個或三個雜交區(qū)域的獨立模塊式裝置。
[0117]圖1OA為一個包含模塊架(60)和以4x1形式排列的模塊式裝置的裝置組，其中每個模塊式裝置具有一個雜交區(qū)域。圖1OB為一個包含模塊架￠0)和以4x3形式排列的模塊式裝置的裝置組，其中每個模塊式裝置具有三個雜交區(qū)域。圖11展示另一個裝置組，該裝置組包含模塊架￠0)和以4x1形式排列的模塊式裝置，其中每個模塊式裝置具有一個或三個雜交區(qū)域。
[0118]圖12展示一個包含模塊式裝置和定位器￠3)的裝置組。圖12展示在雜交裝置上，四個模塊式裝置被夾在一對定位器￠3)的中間。圖13A為定位器￠3)的俯視圖，定位器(63)配有插槽(64)。圖13B為具有插槽(64)的定位器(63)的透視圖。
【權(quán)利要求】
1.一種用于進行雜交的模塊式裝置，包含以下部分: I)具有一個或多個中空開口的外殼，每個開口對應(yīng)為一個雜交區(qū)域，所述雜交區(qū)域用來盛載用于進行雜交的物質(zhì)或液體；以及 II)與外殼底部連接的膜，所述膜位于外殼和附加在外殼底部的底座之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼底部還有一個凹槽以放入底座。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼進一步包含下列一個或兩個特征: I)至少一邊的外殼外壁配有一個或多個扣合體；以及 II)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個或多個標(biāo)記。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的模塊式裝置，所述外殼外壁上的扣合體為相同類型或不同類型。
5.一個包含權(quán)利要求3所述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個或多個模塊式裝置排列成一個陣列以進行雜交，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置組，還包含一個或多個定位器，用來定位模塊式裝置。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的模塊式裝置，所述外殼進一步包含下列一個或兩個特征: I)將模塊式裝置定位到雜交設(shè)備上的連接埠；以及 II)至少一邊的外殼內(nèi)壁配有一個或多個標(biāo)記。
8.—個包含底板和權(quán)利要求7所述的模塊式裝置的裝置組，其中兩個或多個模塊式裝置排列成一個陣列，并放在具有多個中空開口的底板上。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置組，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
10.一個包含模塊架和權(quán)利要求7所述的模塊式裝置的雜交裝置，所述模塊架可以支撐兩個或多個模塊式裝置。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中模塊式裝置具有相同數(shù)量或不同數(shù)量的雜交區(qū)域，所述各個雜交區(qū)域中的膜被固定上同一類型或不同類型的探針以進行雜交。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，所述模塊式裝置與雜交裝置或其他任何能進行雜交的裝置或設(shè)備結(jié)合使用。
【文檔編號】C12M1/00GK204251600SQ201420541453
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年9月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月19日
【發(fā)明者】周國輝, 朱聿熹, 張健輝, 朱麗安 申請人:達雅高生物科技有限公司