動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備s-1-四氫萘胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種S-1-四氫萘胺的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備方法。以1-四氫萘胺(Ⅰ)為原料，以Novozym435為拆分催化劑，L-(+)-O-乙?；馓宜釣轷；w，Pd/C為消旋催化劑，在高壓釜中通入氫氣對(duì)Ⅰ進(jìn)行拆分，Ⅰ完全轉(zhuǎn)化得化合物Ⅱ（ee值>99%）；Ⅱ純化后進(jìn)行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得最終產(chǎn)品S-1-四氫萘胺(Ⅳ)，各步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，ee值均大于99%。本發(fā)明利用較為常見的催化劑及原料成功實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)法拆分制備S-1-四氫萘胺，且原料利用完全、產(chǎn)品收率好、光學(xué)純度高。本發(fā)明在S-1-四氫萘胺的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-1-四氫萘胺

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性胺的制備方法，尤其涉及光學(xué)純S-ι-四氫萘胺的動(dòng) 態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] S-1-四氫萘胺，作為重要的藥物合成中間體，在新藥合成領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。近 年來，引起了藥物研發(fā)人員極大的興趣。
[0003] 目前，制備S-1-四氫萘胺一般采用先制備1-四氫萘胺外消旋體 (USP2001003136. 2001-07-07; Bio. Med. Chem. 2004. 12(15) : 4189-4196)再拆分的方法， 但是這種拆分方法存在原料利用率低的問題。也有采用不對(duì)稱催化反應(yīng)獲得光學(xué)純1-四 氫萘胺的（J. 〇rg. Chem. 2006. 71. 6859-6862; Tetrahedron Asym. 1998. 9, 4369-4379)，但 是這種方法制備S-l-四氫萘胺不僅存在產(chǎn)品收率低的問題，也存在產(chǎn)品光學(xué)純度不高的 問題。至于如何利用酶法拆分制備S-1-四氫萘胺則鮮見報(bào)道，即使有利用酶法拆分制備 s-i-四氫萘胺的，也需要通過菌種篩選產(chǎn)生特異性酶才能實(shí)現(xiàn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是利用常見催化劑及原料成功實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制 備S-1-四氫萘胺，并且保證產(chǎn)品具有較好的收率和光學(xué)純度。
[0005] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種光學(xué)純s-l-四氫萘胺的制備方法：1)在高 壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入原料1-四氫萘胺和?；w L-(+)-0-乙?；馓宜?，然后按1-四氫萘胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高壓釜密封進(jìn)行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力0. 1-1. OMPa并升溫至40-90°C反 應(yīng)20小時(shí)，即可將1-四氫萘胺完全轉(zhuǎn)化為化合物II，且產(chǎn)物ee值大于99% ;反應(yīng)結(jié)束后，將 溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得化合物II純品；2)將步驟1中制得的化合物II純品溶解在10倍 體積比的醇與酸液（v/v=l:l)的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)15小時(shí)，化合物II完全水 解得化合物III ;3)將步驟2所得化合物III進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃 縮即可得到光學(xué)純的S-1-四氫萘胺（IV)，最終整個(gè)步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品光 學(xué)純度大于99%。
[0006] 本發(fā)明在制備s-l-四氫萘胺過程中，使用的催化劑Novozym 435和Pd/C都常見 易得，催化效率好，而且整個(gè)拆分過程中，產(chǎn)品收率高，光學(xué)純度好。具備以上優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明 在S-1-四氫萘胺的生產(chǎn)和制備過程中，具備極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
[0007] 具體實(shí)施方法： 1)拆分制備化合物II 2000mL的高壓釜中加入1000mL甲苯作為溶劑，依次加入117. 6gl-四氫萘胺、172g L-(+)-0-乙?；馓宜?，10g脂肪酶Novozym 435和12gPD/C，加入完畢后，密封高壓釜后 用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1. 0ΜΡ，開啟攪拌，并升溫至 65°C進(jìn)行反應(yīng)；20小時(shí)后，取樣檢測(cè)，1-四氫萘胺消失完全轉(zhuǎn)化為化合物II，且產(chǎn)物II ee值 99. 7% ;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，然后用體積比為10:1的正已燒與乙醇混合溶劑進(jìn)行 柱層析，得純化合物II 139. 4G，收率為92. 2%。
[0008] 2)化合物III酸解獲得化合物III 將上步中制得的化合物II 94. 6g加入到1000ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的 溶液中，加熱回流，反應(yīng)12時(shí)后，點(diǎn)板檢測(cè)化合物III完全水解得化合物III。
[0009] 3)堿化獲得S-1-四氫萘胺(IV) 往步驟2所得反應(yīng)完全的溶液加入500mL的二氯甲燒，然后緩慢滴加氫氧化鈉溶液，快 速攪拌，檢測(cè)溶液PH值至13,停止滴加氫氧化鈉溶液，分液，上層水液再次用200mL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-1-四氫 萘胺（V) 66. 8g，收率為90. 9%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 4%。
【權(quán)利要求】
1. 光學(xué)純S-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑， 按摩爾比I: I. 0-2. O的比例加入原料1-四氫萘胺和酰基供體L-(+)-O-乙?；馓宜?，然 后按1-四氫萘胺質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%_1〇%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高壓釜密封進(jìn) 行氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力〇. 1-1. OMPa并升溫至40-90°C反應(yīng)20小時(shí)，即可將1-四 氫萘胺完全轉(zhuǎn)化為化合物II，且產(chǎn)物ee值大于99% ;反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析， 得化合物II純品；2)將步驟1中制得的化合物II純品溶解在10倍體積比的醇與酸液（v/ v=l :1)的混合溶液中，然后加熱回流反應(yīng)15小時(shí)，化合物II完全水解得化合物III ;3)將 步驟2所得化合物III進(jìn)行堿化處理，然后通過有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的 S-I-四氫萘胺(IV)，各步驟產(chǎn)品收率可達(dá)90%以上，且產(chǎn)品光學(xué)純度大于99% ;根據(jù)所述，其 反應(yīng)方程式如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟1)中的酰 基供體為L(zhǎng)-(+)-0-乙酰基扁桃酸，消旋催化劑為Pd/C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟2)中的醇 為甲醇或乙醇；酸為鹽酸或硫酸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，光學(xué)純S-I-四氫萘胺的制備方法其特征在于步驟3)中的 堿化處理所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氨水；萃取所用的有機(jī)溶劑為甲苯、二氯甲烷， 1，2-二氯乙烷，乙醚等。
【文檔編號(hào)】C12P13/00GK104263802SQ201410477487
【公開日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月18日
【發(fā)明者】王際寬 申請(qǐng)人:王際寬