新型維生素d受體活化劑及制造方法
【專利摘要】新型維生素D受體活化劑及制造方法。本發(fā)明涉及維生素D受體活化劑化合物,包含這類化合物的組合物、使用這類化合物和組合物的方法、制備這類化合物的方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。
【專利說明】新型維生素 D受體活化劑及制造方法
[0001] 本申請(qǐng)是國(guó)際申請(qǐng)日為2008年11月20日的發(fā)明名稱為"新型維生素 D受體活化 劑及制造方法"的PCT / US2008 / 084142號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng),原申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó) 家階段獲得的國(guó)家申請(qǐng)?zhí)枮?00880125199. 3。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本申請(qǐng)涉及新型維生素 D化合物和制造這些化合物的方法。這些新型化合物可用 作治療各種疾病的藥物,包括但不限于骨病、心血管病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫失調(diào)、增殖 性疾病、腎病和血栓形成。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 在超過30年前發(fā)現(xiàn)維生素 D3是功能活性激素1,25-二羥基維生素 D3的前體。 后來的研究導(dǎo)致我們目前的理解--由皮膚中的7-脫氫膽留醇在紫外線暴露后產(chǎn)生維生 素 D3,被肝中的維生素 D3-25_羥化酶改性,隨后被腎中的25-羥基維生素 D3-I α -羥化酶 (CYP27B1)改性以形成活性激素1,25-二羥基維生素 D3 (骨化三醇,可以以商標(biāo)名CALCIJEX 購(gòu)自Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)。骨化三醇通過結(jié)合到維生素 D受體(下文 縮寫為"VDR"或可與"VDR"互換使用)--一種核受體--上來發(fā)揮作用。骨化三醇與VDR 的結(jié)合活化該受體以恢復(fù)輔因子,從而形成結(jié)合到靶基因的啟動(dòng)子區(qū)中的維生素 D響應(yīng)元 件上以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的絡(luò)合物。維生素 D信號(hào)通路概括在圖1中。
[0005] 在過去的三十年間,VDR領(lǐng)域中的大部分研究集中于闡明骨化三醇的生物化學(xué)作 用,例如在礦物質(zhì)體內(nèi)平衡中,其包括甲狀旁腺激素、腸內(nèi)鈣和磷酸鹽吸收以及骨代謝的調(diào) 節(jié)。如圖2中所示,腎中的I α -羥化酶(CYP27B1)負(fù)責(zé)生成活性代謝物I α,25-二羥基維 生素 D3 (骨化三醇),其隨后結(jié)合到VDR上并最終發(fā)揮其生理學(xué)作用,包括調(diào)節(jié)腸內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn) 和骨內(nèi)鈣代謝、調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素(PTH)合成和通過反饋機(jī)制下調(diào)CYP27B1。PTH進(jìn)而刺激 CYP27B1,提高鈣再吸收和降低腎中的磷酸鹽再吸收。通過PTH和骨化三醇的協(xié)同功能,維 持鈣和磷的體內(nèi)平衡。骨化三醇被CYP24 (24-羥化酶)氧化成排泄的代謝物。在多于30種 組織中發(fā)現(xiàn)VDR,并可能除其在控制PTH和礦物質(zhì)體內(nèi)平衡方面的功能外還具有其它作用。
[0006] 由于這些研究,已經(jīng)開發(fā)出骨化三醇的許多新類似物,一些具有降低的高鈣血 效應(yīng),且數(shù)種類似物,如帕立骨化醇(可以以商標(biāo)名ZEMPLAR購(gòu)自Abbott Laboratories, Abbott Park,IL)和度骨化醇(可以以商標(biāo)名 HECT0R0L 購(gòu)自 Genzyme,Cambridge,MA)目 前上市用于治療慢性腎?。–KD)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。此外,一些VDR調(diào)節(jié)劑上市用 于治療牛皮癬和骨質(zhì)疏松癥。
[0007] 此外,由于VDR廣泛分布在全身的器官和組織中,其可能牽涉許多病狀。許多臨床 前研究的結(jié)果表明,VDR調(diào)節(jié)劑可能有益于治療各種疾病,包括心血管?。–VD)、免疫失調(diào)、 腫瘤相關(guān)的血栓形成等。
[0008] 特別地,若干條證據(jù)支持下述觀點(diǎn),即VDR在人體內(nèi)的心血管生理學(xué)、免疫系統(tǒng)和 其它生物生理系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起到重要作用。但是,臨床前數(shù)據(jù)已表明,至少一些維生素 D受 體活化劑(下文縮寫為"VDRA"或可與"VDRA"互換使用)和/或維生素 D類似物,尤其是 在較高劑量下,可能造成高鈣血癥,其與血管鈣化、心肌梗塞、心力衰竭、心肌病和腦血管意 外聯(lián)系在一起。因此,醫(yī)療團(tuán)體不贊成使用這些化合物作為心血管病的療法,而是推薦僅有 限使用。
[0009] 類似地,盡管一些VDRA和/或維生素 D類似物目前用于治療牛皮癬-一種免疫 失調(diào),但由于對(duì)高鈣血副作用的擔(dān)憂,它們的使用有限。
[0010] 最近的數(shù)據(jù)比較了進(jìn)行血液透析和用骨化三醇或帕立骨化醇治療的慢性腎病患 者的存活(Teng,M.等人·Ν· Engl. J. Med,2003, 349, 446-456)。使用帕立骨化醇的患者與 使用骨化三醇的相比,有顯著的存活優(yōu)勢(shì)。盡管帕立骨化醇治療的患者中鈣和磷水平在較 小程度上提高,但該研究沒有鑒別帕立骨化醇的提高的存活優(yōu)勢(shì)是否歸因于特異性維生素 D療法的礦物質(zhì)失衡或效應(yīng)的改善。另外,存活率與維生素 D受體活化劑劑量沒有聯(lián)系并且 與基線血清鈣、磷或甲狀旁腺激素水平無關(guān),表明較低發(fā)病率的原因并非嚴(yán)格依賴于這些 疾病指標(biāo)水平。實(shí)際上,尚未弄清該優(yōu)勢(shì)的實(shí)際機(jī)制。但是,由于心血管病是大多數(shù)透析患 者的死因,可能通過帕立骨化醇對(duì)心血管系統(tǒng)的作用提高患者存活率。
[0011] 其它研究(Salusky,I. Β. ;Goodman,W. G. Nephrology,Dialysis and Transplantation,2002,17, 336-339.)表明,維生素 D受體活化劑療法實(shí)際上由于副作 用,如血管鈣化而使慢性腎病患者的存活率變差。這導(dǎo)致醫(yī)療團(tuán)體限制維生素 D受體活化 劑療法的使用。
[0012] 通過 calcimimetics 如 Cinacalcet ( Sensipar?, Amgen)提供對(duì)維生素 D 受體 活化劑療法的替代療法。相反地,Cinacalcet通過提高甲狀旁腺的鈣敏感受體的敏感度來 降低甲狀旁腺激素水平。但是,該治療方法有局限性。超敏性和嚴(yán)重的低鈣血癥都是觀察 到的禁忌征。需要?jiǎng)┝空{(diào)整以建立最佳療法。一些臨床醫(yī)師建議與VDRA共同給藥以作為 治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法。
[0013] 藥理學(xué)維生素 D受體活化劑療法的施用傳統(tǒng)上包括將劑量調(diào)節(jié)至校正甲狀旁腺 激素和/或血清鈣水平的效果。監(jiān)視過度劑量以防止毒性。因此開發(fā)在寬劑量范圍內(nèi)具有 有益作用(例如降低慢性腎病中的甲狀旁腺激素水平)同時(shí)在提高血清鈣水平方面具有有 限作用,由此基本提高治療窗的維生素 D受體活化劑是有利的。也看似存在可能與改善的 心血管健康相關(guān)的存活優(yōu)勢(shì)。臨床前研究確實(shí)表現(xiàn)出如心血管指征所示的所需改善。維生 素 D受體活化劑療法的這些方面中的改善代表有機(jī)會(huì)擴(kuò)展維生素 D受體活化劑療法的使 用。
[0014] 維生素 D衍生物是復(fù)雜分子,它們的合成能夠具有挑戰(zhàn)性。例如,用非自然的20S 立體化學(xué)合成化合物需要C20中心(如維生素 D編號(hào)系統(tǒng)所命名和如式(I)所示)的差向 異構(gòu)方法以及兩種所得異構(gòu)體的分離方法,這通常是色譜法。因此,差向異構(gòu)和用于區(qū)別異 構(gòu)體的化學(xué)方法的溫和條件有助于這些化合物的合成。
[0015] 同樣地,含2-亞甲基部分的A-環(huán)(關(guān)于編號(hào),見上文)的所報(bào)道的合成法只需要 六個(gè)步驟,但總收率差,且沒有結(jié)晶中間體以助于提純。
[0016] 此外,A-環(huán)部分與C / D環(huán)的最終偶聯(lián)通常以差收率進(jìn)行;更好的偶聯(lián)程序會(huì)使 維生素 D衍生物更加可得。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0017] 本發(fā)明涉及維生素 D受體活化劑、包含這類化合物的組合物、制備這類化合物的 方法和在這類方法的過程中獲得的中間體。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及式(I)的化合物
[0018]
[0019] 或其可藥用鹽或前藥,其中
【權(quán)利要求】
1. 式⑴的化合物:
或其可藥用鹽,其中 與X相連的碳能夠具有R或S構(gòu)型; X 是-CR3R4- (CH2) ^-CR5R6-CR7 (CH3) 2 ; Y1和Y2-起構(gòu)成亞甲基; Y3和Y4各自是氫; Z1是羥基; Z2是羥基; R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷氧基; R5和R6之一是氫且另一個(gè)是燒基; R7是燒氧基;且 m是1。
2. 化合物,其是 (1S,3R,5Z,7E,24R) -22, 25-二甲氧基-9,10-裂環(huán)麥角-5, 7,10-三烯-1,3-二醇; 或其可藥用鹽。
3. 藥物組合物,其在可藥用載體中包含治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物或其可 藥用鹽。
4. 制造(11?,3&1?,45,7&1〇-1-[(11〇-2-羥基-1-甲基乙基]-7 &-甲基八 氫-IH-茚-4-酚的方法,包括: (a) 使維生素 D2與臭氧在甲醇和吡啶中在大約-70°C反應(yīng)以提供(2S)-2-[(lR,3aR, 7aR) -7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛; (b) 使(2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛與大約 0. 05至0. 30當(dāng)量的選自吡咯烷或哌啶的堿在選自叔丁基甲醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸異丙 酯、乙酸乙酯、甲苯或甲醇的溶劑中在為或大約為環(huán)境溫度下在惰性氣氛下反應(yīng)大約10至 24小時(shí);在繼續(xù)攪拌大約另外24至120小時(shí)的情況下添加大約另外0. 1當(dāng)量的該堿提供 (2R)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和(2S)-2-[(lR,3aR, 7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的比率為大約I : 1至2 :1的混合物; (c) 使(2R)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛和 (2S)-2-[(lR,3aR,7aR)-7a-甲基-4-氧代八氫-IH-茚-1-基]丙醛的混合物與硼氫化鈉 在叔丁基甲醚或乙腈和選自甲醇、乙醇和正丙醇的質(zhì)子溶劑的混合物中在大約O至15°c反 應(yīng),隨后經(jīng)大約0. 5至3小時(shí)時(shí)期逐漸升溫至室溫以提供(IR, 3aR,4S,7aR) -I-[ (IR) -2-羥 基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和(IR, 3aR,4S,7aR) -I- [ (IS) -2-羥基-1-甲 基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的比率為大約1 :1至2 :1的混合物;通過色譜提純 法提高(R)-異構(gòu)體的比率;和 (d)使(IR, 3aR,4S,7aR) -I- [ (IR) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚 和(IR, 3aR,4S,7aR) -l-[ (IS) -2-羥基-1-甲基乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚的混合 物與1至3摩爾當(dāng)量的乙酸乙烯酯和15至300重量%的選自脂肪酶AK或脂肪酶PS的酶 在選自叔丁基甲醚、乙腈、甲苯或乙酸異丙酯的溶劑中在大約5至50°C反應(yīng)大約4至7小時(shí) 和在0至15°〇反應(yīng)大約2至15小時(shí),以提供(11?,3 &1?,45,7&1〇-1-[(11〇-2-羥基-1-甲基 乙基]-7a-甲基八氫-IH-茚-4-酚和不想要的乙酸酯形式的異構(gòu)體,將它們色譜分離。
5.使式(II)的A-環(huán)氧化膦與式(III)的C / D-環(huán)酮偶聯(lián)的方法,包括: (a) 在甲苯中使式(II)的A-環(huán)氧化膦與大約1.4當(dāng)量的式(III)的C / D-環(huán)酮混 合,隨后蒸發(fā)揮發(fā)物;該過程重復(fù)第二次;其中 Y1和Y2-起構(gòu)成亞甲基; Y3和Y4各自是氫; Z5是-〇-(輕基-保護(hù)基); Z6是-〇-(輕基-保護(hù)基); X1 是-CR3R4-(CH2)111-CR 5R6-CR7a(CH3)2 ; R3和R4之一是氫且另一個(gè)是烷氧基; R5和R6之一是氫且另一個(gè)是燒基; R7a是烷氧基; m是1,
(b) 在大約-80至-65°C將式(II)的A-環(huán)氧化膦和式(III)的C / D-環(huán)酮的混合物 溶解在四氫呋喃中; (c) 在繼續(xù)攪拌15至30分鐘的情況下緩慢添加堿,如雙(三甲基甲硅烷基)氨基化 鋰,隨后升溫至大約-10至KTC并在此溫度下再攪拌大約15至30分鐘以提供式(IV)的化 合物
6. 式(V)的化合物, 其中 Y1IP Y2a各自是氫; Y3和Y4各自一起構(gòu)成亞甲基; Z3是-〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基)或-CH2〇-(叔丁基二甲基甲硅烷基);且 Z4是氟、-〇-(叔丁基二甲基甲娃燒基)或-〇-(叔丁基二苯基甲娃燒基) 條件是Z3和Z4不能都是-〇-(叔丁基二甲基甲娃燒基)。
7. 權(quán)利要求6的化合物,其選自: (3R,5R) -3- {[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基} -5- {[叔丁基(二苯基)甲硅烷基] 氧基}-4-亞甲基環(huán)己酮;和 (3R,5R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷 基]氧基}甲基)-4_亞甲基環(huán)己酮;和 (3尺,51〇-3,5-雙{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-4-亞甲基環(huán)己酮。
8. 權(quán)利要求1或2的化合物或其可藥用鹽用于制備用于治療或預(yù)防受維生素 D受體調(diào) 節(jié)的病癥、失調(diào)癥或缺陷的藥物的用途,其中該病癥、失調(diào)癥或缺陷選自骨病、心血管病、甲 狀旁腺功能亢進(jìn)、免疫失調(diào)、增殖性疾病、腎病和血栓形成。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的用途,其中該病癥或失調(diào)癥是: 腎病和與慢性腎病相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn); 與骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥和骨營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的骨?。? 與血栓形成、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、心肌肥大和高血壓相關(guān)的心血管?。? 與自體免疫失調(diào)、免疫抑制、移植排斥、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、牛皮癬、炎性腸病、1型糖 尿病和全身性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫失調(diào);或者 與結(jié)腸癌、前列腺癌、乳癌、白血病和卡波西肉瘤相關(guān)的增殖性疾病。
【文檔編號(hào)】C12P41/00GK104211626SQ201310597846
【公開日】2014年12月17日 申請(qǐng)日期:2008年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2007年11月20日
【發(fā)明者】T.W.馮格爾德恩, J.H.巴卡洛夫, D.M.巴恩斯, A.R.海特, J.E.亨格維爾德, X.李, M.A.麥克勞克林, W.T.努南, Z.裴, J.R.吳-王 申請(qǐng)人:Abbvie公司