專利名稱：類維生素a拮抗劑及其用途的制作方法
類維生素A(retinoid)是一類結(jié)構(gòu)上與維生素A有關(guān)的化合物，包括天然的和合成的化合物。臨床上，發(fā)現(xiàn)類維生素A可用于治療皮膚和腫瘤疾病。
具有類維生素A受體激動活性的類維生素A不僅在皮膚和腫瘤疾病的模型系統(tǒng)中，還在1型T-輔助細胞(T-helper cell type1，Thl)介導(dǎo)的免疫疾病模型中表現(xiàn)出治療活性。具有類維生素A受體激動活性的類維生素A在佐劑性關(guān)節(jié)炎[Brinckerhoff等人，Science221，756-758(1983)]和實驗性過敏性腦脊髓炎的治療中表現(xiàn)出活性[Massacesi等人，J.Clin.Invest.88，1331-1337(1991)；Racke等人，J.Immunol.154，450-458(1995)]，它們還分別在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化的動物模型中表現(xiàn)出活性。這兩種疾病都被認(rèn)為是Thl介導(dǎo)的免疫疾病。
實驗證明，具有類維生素A受體拮抗活性的類維生素A(類維生素A拮抗劑)可有效抵消具有類維生素A受體激動活性的類維生素A(類維生素A激動劑)的多種性質(zhì)，例如抑制細胞增殖，誘導(dǎo)細胞分化，誘導(dǎo)細胞凋亡和抑制血管生成[Bollag等人，Int.J.Cancer70，470-472(1997)]。類維生素A拮抗劑還抑制類維生素A激動劑的毒副作用，例如維生素A過多綜合癥和畸胎發(fā)生的體征和癥狀[Standeven等人，Toxicol.Appl.Pharmacol.138，169-175(1996)；Eckhardt和Schmitt，Toxicol.Letters70，299-308(1994)]。因此，在臨床上，它們可用于預(yù)防或治療由類維生素A激動劑產(chǎn)生的副作用。
臨床上，建議類維生素A拮抗劑用于預(yù)防和治療由類維生素A引發(fā)的毒副作用，尤其是所謂維生素A過多綜合癥。還建議類維生素A拮抗劑與類維生素A受體激動劑或其它核受體激動劑聯(lián)合用于預(yù)防和治療腫瘤發(fā)生前或腫瘤形成損傷，玻璃體視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜剝離。此外，由于類維生素A拮抗劑具有抗增殖作用，建議它們可單獨用于治療某些對類維生素A受體激動劑不敏感的腫瘤[WO97/09297]。
一方面，本發(fā)明涉及新的類維生素A拮抗劑。因此，本發(fā)明涉及式I化合物及式I羧酸的可藥用鹽， 其中的虛線鍵可以存在或不存在；當(dāng)虛線鍵存在時，R1是低級烷基且R2是氫；和，當(dāng)虛線鍵不存在時，R1和R2一起是形成順式取代的環(huán)丙基環(huán)的亞甲基；R3是羥基或低級烷氧基；R4是烷基或烷氧基；并且R5和R6獨立地是C4-12烷基或者單環(huán)或多環(huán)的C5-12烴基，它們通過季碳原子與苯環(huán)相連。
本文采用的術(shù)語“烷基”是指直鏈，支鏈或環(huán)狀的烷基，尤其是包含1-12個碳原子的那些基團，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，癸基，十二烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基等。術(shù)語“低級烷基”是指包含1-7個，優(yōu)選1-4個碳原子的烷基。最優(yōu)選的低級烷基是甲基和乙基。R4所指的烷基和烷氧基優(yōu)選包含1-8個碳原子，更優(yōu)選包含1-4個碳原子。特別優(yōu)選的基團R4是乙氧基和丁氧基。R5或R6表示的C4-12烷基的實例是叔丁基，1，1-二甲基丙基，1-甲基-1-乙基丙基，1-甲基-1-乙基己基和1，1-二甲基癸基。其中，優(yōu)選是叔丁基。R5和R6表示的單環(huán)或多環(huán)烴基的實例是1-金剛烷基和1-甲基環(huán)己基。
其中R3是羥基的式I化合物與可藥用堿形成鹽，例如堿金屬鹽，如Na和K鹽，以及銨鹽或取代的銨鹽，如三乙銨鹽，它們均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
在一個方案中，本發(fā)明包括式Ia化合物及式Ia的羧酸的可藥用鹽 其中R1是低級烷基并且R3～R6如式I中所定義。
在另一個方案中，本發(fā)明包括式Ib化合物及式Ib的羧酸的可藥用鹽 其中R3～R6如式I中所定義。
其中R1和R2一起是亞甲基的式I化合物可以純對映體形式或外消旋體形式存在。當(dāng)式Ib任意地以一種特定的對映體形式描述時，應(yīng)該理解本發(fā)明也包括相反的對映體以及外消旋體。
特別優(yōu)選是式Ia化合物，其中R1是甲基，R4是乙氧基或丁氧基并且R5和R6是叔丁基。
上述式I化合物特異性地與類維生素AX受體(RXR)結(jié)合，但不激活它們。因此，本發(fā)明的化合物可用于減弱或消除皮膚或腫瘤疾病患者中產(chǎn)生的副作用。實施例1-3描述了有關(guān)該主題的實驗研究。
第二方面，本發(fā)明涉及類維生素A拮抗劑用于制備治療2型T-輔助細胞(Th2)-介導(dǎo)的免疫疾病，例如免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)的過敏性疾病或Th2-有關(guān)的細胞因子介導(dǎo)疾病的藥物的應(yīng)用，以及所述活性物質(zhì)用于治療此類疾病的應(yīng)用，所述拮抗劑包含具有選擇性視黃酸受體(RAR)拮抗活性，類維生素AX受體(RXR)拮抗活性或混合的RAR-RXR拮抗活性的類維生素A。
依據(jù)本發(fā)明的該方面，術(shù)語“類維生素A拮抗劑”被用作具有RAR，RXR或混合的RAR-RXR拮抗活性的類維生素A或化合物。它包括具有受體中性拮抗活性(中性拮抗劑)，受體相反的激動活性(相反的激動劑)和負性激素活性(負性激素)的化合物[Klein等人，J.biol.Chem.271，22692-22696(1996)]。
因此，術(shù)語“類維生素A拮抗劑”包括a)上述式I的RXR拮抗劑，尤其是式Ic的那些化合物 其中的虛線鍵可以存在或不存在；當(dāng)虛線鍵存在時，R1是甲基且R2是氫；和，當(dāng)虛線鍵不存在時，R1和R2一起是形成順式取代的環(huán)丙基環(huán)的亞甲基；并且R41是C1-4烷氧基；b)式III，IV，V和VI的RARα-拮抗劑 其中R7是C5-10-烷基，并且R8和R9彼此獨立地是氫或氟；這類化合物記載于美國專利5391766和J.Med.Chem.1997，40，2445中；c)式VII，VIII和IX的RARα，β-拮抗劑 其中R10是金剛烷基(diamantyl)，X是O或NH，R11是苯基或芐基，并且其中的A環(huán)或B環(huán)可以存在或不存在；這類化合物記載于Med.Chem.Res.1991，1，220；Biochem.Biophys.Res.Com.1997，231，243；J.Med.Chem.1994，37，1508；d)式X的RAR β，γ-拮抗劑 其中R12和R13彼此獨立地是羥基，C1-4-烷氧基，任選地(optionnaly)分支化的C1-5-烷基或金剛烷基；此類化合物記載于J.Med.Chem.1995，38，4993；e)式XI和XII的RARγ-拮抗劑 此類化合物記載于Cancer Res.1995，55，4446；f)式XIII，XIV，XV和XVI的RARα，β，γ-拮抗劑 其中Y是-CH2-或硫并且Z是-CH＝或氮，并且R14是氫或C1-4-烷基；此類化合物記載于J.Med.Chem.1995，38，3163和4764；J.Biol.Chem.1996，271，11897和22692；g)式XVII的RXR拮抗劑 其中R15是C1-4-烷氧基；此類化合物記載于J.Med.Chem.1996，39，3229；和Nature1996，383，450，以及式III～XVII化合物的可藥用鹽和藥用可水解酯。
在本發(fā)明的范圍中，可藥用鹽包括類維生素A拮抗劑的在該領(lǐng)域中任何化學(xué)上允許的并且可以藥用制劑形式用于人類患者的鹽?？墒褂妙惥S生素A拮抗劑的任何常規(guī)的可藥用鹽?？衫玫某Ｒ?guī)可藥用鹽是堿鹽，包括，例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣或鎂鹽；以及銨鹽或烷基銨鹽。
依據(jù)本發(fā)明的第二方面，發(fā)現(xiàn)施用類維生素A拮抗劑，其可藥用鹽和藥用可水解酯可以有效治療具有2型T輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的疾病的患者。還發(fā)現(xiàn)，施用類維生素A拮抗劑可有效治療Th2-相關(guān)的細胞因子，例如白介素-4(IL-4)和IL-5介導(dǎo)的疾病患者。
因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及類維生素A拮抗劑，它們的可藥用鹽或藥用可水解酯用于制備治療2型T-輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的免疫疾病的藥物的用途。在另一個方案中，本發(fā)明涉及類維生素A拮抗劑，它們的可藥用鹽或可藥用酯用于制備治療Th2-相關(guān)的細胞因子，例如白介素-4(IL-4)和IL-5介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。具體地說，本發(fā)明此方面涉及治療2型T-輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的免疫疾病患者的方法，該方法包括向所述人類患者施用一種選自類維生素A拮抗劑，其可藥用鹽和藥用可水解酯的化合物，所述化合物以有效治療所述疾病的量施用。術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和/或治療性治療。
本文采用的術(shù)語“2型T-輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的免疫疾病”是指由于變應(yīng)原-特異性Th2細胞的發(fā)育和活化牽涉免疫球蛋白E(IgE)和肥大細胞的疾病，包括過敏性疾病，如特應(yīng)性皮炎，與特應(yīng)性有關(guān)的其它皮膚疾?。蛔儜?yīng)性鼻炎或枯草熱，伴隨或不伴隨支氣管炎的輕度或嚴(yán)重的急慢性變應(yīng)性支氣管哮喘。免疫球蛋白E(IgE)的血漿水平升高和嗜酸性細胞增多與這些疾病有關(guān)。類維生素A拮抗劑對所有與Th2細胞活性增強和有關(guān)細胞因子，例如IL-4和IL-5的分泌增加的這些免疫疾病都有效。類維生素A拮抗劑的治療作用被認(rèn)為是由于通過活化骨髓單核細胞而降低Th2細胞活性，減少有關(guān)細胞因子，例如IL-4和IL-5的分泌和/或增強Th1細胞活性。[S.Romagnani，Ann.Rev.Immunol.12，227-257(1994)；Romagnani等人，健康與疾病中的Th1和Th2細胞，Chem.Immunol.，Karger，Basel，63，pp.187-203(1996)；Abbas等人，Nature383，787-793(1996)]。
本發(fā)明的類維生素A拮抗劑表現(xiàn)出正調(diào)節(jié)Th1細胞活性或者誘導(dǎo)/刺激細胞因子，例如IL-12，IFNr，TNF的產(chǎn)生；和/或負調(diào)節(jié)Th2細胞活性，或者抑制細胞因子，如IL-4和IL-5的產(chǎn)生的能力(參見下面的實施例4和5)。
類維生素A拮抗劑對變應(yīng)性支氣管哮喘具有治療活性。與哮喘有關(guān)的炎癥的標(biāo)志是存在活化的嗜酸性細胞，呼吸道的敏感性增加(過度反應(yīng)性)，水腫，粘液分泌過度和咳嗽。該炎癥過程是通過Th2-類型的細胞的產(chǎn)生和活化介導(dǎo)的。類維生素A拮抗劑能促進Th1-類型細胞的反應(yīng)并由此抑制Th2-類型細胞的反應(yīng)被認(rèn)為是這類化合物在變應(yīng)性肺部炎癥/哮喘中產(chǎn)生功效的機理。類維生素A拮抗劑作用于Th1-類細胞，抑制變應(yīng)性肺部炎癥/哮喘的體征和癥狀[Gavett等人，J.exp.Med.182，1527-1536(1995)；Kips等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.153，535-539(1996)]。它們對抗原/過敏源(如卵清蛋白)-敏感的和激發(fā)的動物具有活性。類維生素A拮抗劑，無論是由氣霧劑通過系統(tǒng)或局部給藥，都能有效緩解，抑制或逆轉(zhuǎn)支氣管收縮，呼吸道水腫和粘液的過度分泌，呼吸道炎癥，嗜酸性細胞和嗜中性白細胞分別在支氣管-肺泡組織中和支氣管-肺泡灌洗液中的的累積以及呼吸道(airway)對非特應(yīng)性刺激物的過度反應(yīng)性(參見下面的實施例6)。
用于治療時，活性化合物，即類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽或藥用可水解酯可全身性或局部給藥。所述化合物優(yōu)選以含有所述活性化合物和與所述活性化合物相容的可藥用載體或稀釋劑的組合物形式給藥。在制備這類組合物時，可使用任何常規(guī)的可藥用載體。當(dāng)藥物口服時，通常以固定的時間間隔給藥，一般是在進餐時服用或每日服用一次。已經(jīng)確認(rèn)，在口服或局部給藥時，這類化合物在不表現(xiàn)出副作用或者僅表現(xiàn)出輕微副作用的劑量下就有效。因此，活性化合物常優(yōu)選口服或局部給藥。對于皮膚、口腔、鼻、咽、喉、支氣管等疾病的治療，采用口服與局部途徑結(jié)合給藥是有益的。
第三方面，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)施用類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽和藥用可水解酯可有效地治療骨質(zhì)疏松。
因此，本發(fā)明涉及類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽或藥用可水解酯用于制備治療骨質(zhì)疏松的藥物的用途。
本發(fā)明還涉及治療骨質(zhì)疏松患者的方法，包括給所述患者施用選自類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽和藥用可水解酯的化合物，所述化合物以有效治療所述疾病的量施用。術(shù)語“治療”包括預(yù)防性和/或治療性治療。
在本發(fā)明的該方面，術(shù)語“類維生素A拮抗劑”包括上文定義的a)-g)組的化合物。
本文采用的術(shù)語“骨質(zhì)疏松”包括原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，還包括以導(dǎo)致骨脆性增高進而導(dǎo)致骨折危險性增高的低密度骨質(zhì)和骨組織的微體系結(jié)構(gòu)損害為特征的疾病。
原發(fā)性骨質(zhì)疏松的兩種最常見的形式是1.骨高速改變的婦女經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松(I型骨質(zhì)疏松)，也稱為快速更新形式的骨質(zhì)疏松。小梁骨吸收的增加最經(jīng)常地是導(dǎo)致椎骨和腕的骨折。2.發(fā)生于大多超過70歲的男性和女性的骨低速改變的老年性骨質(zhì)疏松(II型骨質(zhì)疏松)，也稱為慢速更新形式的骨質(zhì)疏松。小梁骨和皮質(zhì)骨吸收的增加經(jīng)常導(dǎo)致椎骨和股骨頸的骨折。
繼發(fā)性骨質(zhì)疏松與下列許多情況有關(guān)，例如疾病(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、伴隨或不伴隨高鈣血的腫瘤引發(fā)的骨質(zhì)溶解、腸或腎病)、固定不動/缺乏鍛煉、營養(yǎng)不良、鈣攝取或維生素D攝取及其代謝疾病、甲狀旁腺激素代謝失調(diào)和藥物治療(如，皮質(zhì)類固醇、肝素)。
本發(fā)明的類維生素A拮抗劑表現(xiàn)出影響骨改建的能力，骨改變是骨吸收和骨形成的結(jié)果。骨的吸收主要通過具有用以吸收無機物質(zhì)以及有機基質(zhì)成分的特化細胞器和原生質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的多核破骨細胞完成。骨形成是成骨細胞的主要功能，其構(gòu)建由蛋白多糖、I型膠原、非膠原性蛋白、骨連接素、骨鈣素和其它成分組成的胞外基質(zhì)。成骨細胞的另一個功能是骨礦化，包括誘導(dǎo)某些酶(如，堿性的磷酸酶)，使鈣和其它成分結(jié)合到無機骨結(jié)構(gòu)，如羥磷灰石中。
當(dāng)骨吸收速率高于骨形成速率時，導(dǎo)致骨質(zhì)的凈損失，這種情況發(fā)生于骨質(zhì)疏松中。類維生素A拮抗劑降低骨吸收和/或增加骨形成，因此可用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松。
在生理和病理條件下，已知有一系列化合物影響，特別是誘導(dǎo)或刺激骨吸收，例如激素、維生素、生長因子、細胞因子、前列腺素、脂多糖等(有關(guān)綜述的書Principles of Bone Biology，J.B.Bilezikian等人編輯，Academic Press，San Diego1996；Horowitz MC等人，《骨的局部調(diào)節(jié)劑》(Local regulators of bone)，pp.687-700；Pilbeam CC等人，《前列腺素與骨代謝》(Prostaglandins and bone metabolism)，pp.715-728；Mundy GR，《細胞因子、甲狀腺旁腺素和生長因子在惡性腫瘤中的作用》(Role of cytokines，parathyroid hormone and growthfactors in mal ignancy)，pp.827-836；Rodan GA等人，《骨質(zhì)疏松的病生理學(xué)》(Pathophysiology of osteoporosis)，pp.979-990；JonesG，《維生素D及其類似物的治療藥理學(xué)機制》(Pharmacologicalmechanism of therapeuticsVitamin D and analogs)，pp.1069-1081；Hakeda等人，《骨細胞破骨細胞的生長與培養(yǎng)》(The growth and cultureof bone cellsOsteoclastic)，pp.1217-1228；Geddes AD，骨疾病的動物模型(Animal models of bone diseases)，pp.1343-1354)。
對已知誘導(dǎo)/刺激骨吸收的下列化合物進行了測定甲狀旁腺素(PTH)、甲狀旁腺素有關(guān)的肽(PTHrP)、骨化三醇(1，25-二羥基維生素D3)、全反式視黃酸(全反式RA)、9-順式視黃酸(9-順式RA)、前列腺素E2(PGE2)、腫瘤壞死因子α(TNFα)和白介素Iα(IL-1α)；Vaes G，骨吸收的細胞生物學(xué)和生物學(xué)機制，Clinical Orthopaedics and relatedResearch，1988，231，239-271。Houghs S.等人，維生素A過多癥對大鼠的骨和礦物質(zhì)代謝的影響，Endocrinology1988，122，2933-2939。Tullberg-Reinert H.等人，環(huán)孢菌素A和環(huán)孢菌素A-醋酸酯體外對小鼠顱蓋在脂多糖、白介素-1、1，25-二羥基維生素D3和甲狀旁腺素刺激下的鈣和溶酶體酶釋放的不同抑制作用，Agents and Actions 1991，32，321-332。Ammann P.等人，雙磷酸鹽(biphosphonate tiludronate)對骨吸收、鈣平衡和骨礦物質(zhì)密度的影響，J.Bone Miner.Res.1993，8，1491-1498。Bonjour JP等人，二膦酸鹽骨藥理學(xué)與安全性，Bone1995，17，473S-477S。Kindmark A等人，9-順式和全反式視黃酸對1，25-(OH)2維生素D3-誘導(dǎo)的骨吸收的抑制作用，Calcif.Tissue Int.1995，57，242-244。Saneshige S.，視黃酸直接刺激破壞骨的骨吸收和組織蛋白酶K/OC-2的基因表達。Biochem.J.1995，309，721-724。
可以證明類維生素A拮抗劑抑制由上述吸收刺激性化合物誘導(dǎo)的骨吸收。這可以在廣泛使用的新生小鼠顱蓋(頭蓋骨)組織培養(yǎng)模型、預(yù)測用于臨床預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松的藥物，如二磷酸鹽的模型中得到證實。下面的實施例7描述了該實驗。
第四方面，本發(fā)明涉及包含具有選擇性視黃酸受體(RAR)拮抗活性、類維生素AX受體(RXR)拮抗活性或者混合的RAR-RXR拮抗活性的類維生素A的類維生素A拮抗劑用于治療下列疾病的用途腫瘤發(fā)生前的和腫瘤發(fā)生疾病，例如皮膚和粘膜的癌癥前期損傷，或皮膚、粘膜、頭頸、肺、胃、結(jié)腸、乳腺、卵巢、宮頸和前列腺實體瘤；還涉及所述類維生素A拮抗劑在制備治療此類疾病的藥物中的應(yīng)用(參見下面的實施例8)。
對于上述疾病的治療，活性化合物，即類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽或藥用可水解酯可以全身性或局部給藥。所述化合物優(yōu)選以包含所述活性化合物及與所述活性化合物相容的可藥用載體或稀釋劑的組合物形式給藥。在這類組合物的制備中，可使用任何常規(guī)的可藥用載體。當(dāng)藥物口服時，通常以固定的時間間隔，一般是在進餐時給藥或每日給藥一次。已經(jīng)確認(rèn)，在口服或局部給藥時，這類化合物在不表現(xiàn)出副作用或者僅表現(xiàn)出輕微副作用的劑量下就有效。因此，活性化合物常優(yōu)選口服或局部給藥。對于皮膚、口腔、鼻、咽、喉、支氣管等疾病的治療，采用口服與局部途徑結(jié)合給藥是有益的。
在上述疾病的治療中，當(dāng)口服給藥時，類維生素A拮抗劑不會引起或輕微地引起屬于維生素A過多癥的中毒綜合癥的副作用，例如粘膜與皮膚的、肌與骨骼的、神經(jīng)病學(xué)的表現(xiàn)以及轉(zhuǎn)氨酶，甘油三酯和膽固醇升高。此外，與臨床上用于治療皮膚和腫瘤疾病的受體拮抗劑類維生素A，如全反式視黃酸(維A酸)、13-順式視黃酸(異維A酸)、阿維A酯和阿維A相比較，它們不引起或很少引起畸形發(fā)生。
在2型T-輔助細胞介導(dǎo)的免疫疾病的治療中，類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽或藥用可水解酯可單獨或與其它物質(zhì)聯(lián)合使用，例如與其它藥物活性物質(zhì)，如局部或系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇，抗組胺藥和支氣管擴張劑聯(lián)合使用。如果與其它物質(zhì)聯(lián)合使用，類維生素A拮抗劑和所述其其它物質(zhì)可單獨給藥或以有效量結(jié)合在同一種藥物組合物中。
在骨質(zhì)疏松的治療中，類維生素A拮抗劑、其可藥用鹽或藥用可水解酯可單獨或與其它物質(zhì)聯(lián)合使用，例如與藥物活性物質(zhì)，如鈣、維生素D衍生物、雌激素、合成代謝劑、降鈣素或二磷酸鹽聯(lián)合使用。如果與其它物質(zhì)聯(lián)合使用，類維生素A拮抗劑與所述其它物質(zhì)可單獨給藥或以有效量結(jié)合到同一種藥物組合物中。
依據(jù)本發(fā)明，類維生素A拮抗劑還可以藥用可水解酯形式給藥。任何藥用可水解酯均可用于本發(fā)明的組合物和方法中。優(yōu)選的酯是芳族酯，例如芐基酯，其中芐基部分是未取代的或被低級烷基、鹵素、硝基、硫代或取代的硫代基團取代的；或者低級烷基酯，如乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基的酯；或者9-芴基甲基酯。
前述類維生素A拮抗劑、其鹽或酯尤其可以藥學(xué)上可接受的口服或局部給藥方式使用。這些藥物組合物含有所述活性化合物與相容性可藥用載體。可使用任何常規(guī)載體材料。載體材料可以是適于口服的無機或有機的惰性載體材料。適合的載體包括水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚烷二醇類、凡士林等。此外，藥物活性制劑可含有其它藥物活性物質(zhì)。根據(jù)藥物配制實踐，可加入的其它添加劑是芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑和緩沖劑等。
藥物制劑尤其可配制成常規(guī)形式，特別包括(a)口服的固體形式，如片劑、膠囊(如，硬和軟明膠膠囊)、丸劑、扁囊劑、粉末、顆粒等；(b)局部給藥制劑，如溶液、懸浮液、軟膏、油膏、乳液、凝膠、微粉化的粉末、噴霧劑、氣霧劑等。藥物制劑可被滅菌或者可包含輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
對于皮膚或粘膜的局部給藥，上述衍生物優(yōu)選制成軟膏、酊劑、乳液、凝膠、溶液、洗劑、噴霧劑；吸入用氣霧劑和干粉、懸浮液、香波、洗發(fā)皂和香水等。事實上，在本發(fā)明中可使用任何常規(guī)的組合物。在優(yōu)選的應(yīng)用方法中，含有本發(fā)明藥物的組合物是軟膏、凝膠、乳液、洗劑、噴霧劑；吸入用氣霧劑或干粉等形式。局部給藥于皮膚的藥物制劑可通過將上述活性成分與非毒性的、治療學(xué)上惰性的、常用于此類制劑中的固體或液體載體混合來制備。這類制劑一般含有占組合物總重0.01-5.0％(重量)，優(yōu)選0.1-1.0％(重量)的活性成分。
在上述局部制劑的制備中，可使用添加劑，如防腐劑、增稠劑、香精等局部制劑藥物配制領(lǐng)域中常用的那些。此外，常規(guī)的抗氧劑或常規(guī)抗氧劑的混合物也可摻入含有上述活性物質(zhì)的局部制劑中?？捎糜谶@類制劑的常規(guī)抗氧劑包括N-甲基-α-生育胺、生育酚類、丁基化的羥基苯胺、丁基化羥基甲苯和乙氧喹等。含有本發(fā)明活性物質(zhì)的霜基藥物制劑由含有脂肪酸醇(fatty acid alcohol)、半固體石油烴、乙二醇和乳化劑的水性乳液組成。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)的軟膏制劑含有半固體石油烴與活性物質(zhì)的溶劑分散體的混合物。含本發(fā)明活性成分的乳液組合物優(yōu)選包含由濕潤劑、粘性穩(wěn)定劑和水的水相，脂肪酸醇、半固體石油烴和乳化劑的油相以及含分散于穩(wěn)定劑-緩沖劑水溶液中的活性物質(zhì)的相形成的乳液。穩(wěn)定劑可加到局部制劑中。本發(fā)明可使用任何常規(guī)的穩(wěn)定劑。在油相中，脂肪酸醇作為穩(wěn)定劑。這類脂肪酸醇起穩(wěn)定劑的作用。這類脂肪酸醇由含有至少14個碳原子的長鏈飽和脂肪酸還原得到。本發(fā)明了使用常用于毛發(fā)局部制劑的常規(guī)香水和乳液。此外，如果需要，本發(fā)明的局部制劑可使用常規(guī)乳化劑。
可使用噴鼻和吸入氣霧劑來治療變應(yīng)性鼻炎和變應(yīng)性支氣管的局部。這類氣霧劑記載于Drugs and Pharmaceutical Sciences，Marcel Dekker，New York，1996，Vol.72，pp.547-574。此外，活性化合物也可通過干粉吸入釋放。這類制劑和裝置記載于Pharmaceutical Technology，June1997，pp.117-125。
優(yōu)選的口服制劑包括片劑、丸劑、扁囊劑或者硬明膠、軟明膠、甲基纖維素或者其它易溶于消化道的適合材料的膠囊。每片、丸、扁囊或膠囊優(yōu)選含有約5-200mg，更優(yōu)選含約20-100mg活性成分。依據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明規(guī)定的口服劑量可根據(jù)個體患者的需求由處方醫(yī)師決定。但通常，使用的每日劑量為0.05-20mg/kg患者體重，優(yōu)選0.1-7mg，最優(yōu)選約0.3mg-1.5mg/kg患者體重。該劑量可根據(jù)醫(yī)師按照患者的需求確定的任何劑量方案進行給藥。
治療劑量一般取決于給藥途徑、個體患者的年齡、體重和疾病癥狀。適合的劑型是本領(lǐng)域已知的或者可容易地以已知方式獲得。乳劑、凝膠、霜劑、噴霧劑、吸入用氣霧劑和干粉、硬或軟明膠膠囊、片劑和扁囊劑特別適合于本發(fā)明或者按照本領(lǐng)域的上述技術(shù)可容易地進行調(diào)整。
上述類維生素A拮抗劑的藥理活性可通過各種如下面實施例1-8所示的各種試驗?zāi)Ｐ蛠碜C明。在實施例1-8中，使用下列化合物化合物A(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-乙氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸(octatrienoic acid)化合物B(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基]-3-甲基-
2，4，6-辛三烯酸化合物C全反式視黃酸化合物D13-順式視黃酸化合物E9-順式視黃酸化合物F4-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘-甲酰氨基)苯甲酸化合物G(2E，4E)-3-甲基-5-[(1S，2S)-2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘-2-基)-環(huán)丙基]-戊-2，4-二烯酸化合物Hp-[(E)-2-[3’，4’-二氫-4’，4’-二甲基-7’-(庚氧基)-2’H-1-苯并噻喃-6’-基]丙烯基]苯甲酸1’，1’-二氧化物化合物I4-(7，7，10，10-四甲基-1-吡啶-3-基甲基-4，5，7，8，9，10-六氫-1H-萘并(naphto)[2，3-g]吲哚-3-基)-苯甲酸表1
實施例2對全反式視黃酸引起的無毛大鼠皮膚刺激的抑制作用用試驗化合物的丙酮/乙醇(1/1)混合溶液經(jīng)表皮處理動物(0.025ml/2cm2)，每天處理一次，每周處理5天(周一至周五)，連續(xù)進行4周。
從開始研究后大約24小時開始，從周一至周五，每天觀察動物各試驗部位的紅斑和水腫跡象。根據(jù)下列等級標(biāo)準(zhǔn)以粗略的數(shù)據(jù)記錄引發(fā)的所有皮膚反應(yīng)的強度0＝?jīng)]有皮膚反應(yīng)1＝輕微皮膚反應(yīng)(輕微至明確的紅斑)2＝意義明確的反應(yīng)(意義明確的紅斑至顯著紅斑)3＝中度皮膚反應(yīng)(中度至伴隨明確水腫的顯著紅斑)4＝嚴(yán)重皮膚反應(yīng)(嚴(yán)重至強烈的紅斑并有顯著水腫)附

圖1和2表示每次處理后計算得到的平均累積皮膚刺激評分。
附圖3顯示出各種濃度的化合物A與恒定濃度的全反式視黃酸(化合物C)的相互作用。在實驗期間，C保持1×10-6mol/l的恒定濃度?；衔顰的濃度從1×10-9mol/l升至2×10-6mol/l。隨著化合物A濃度的增加，間充質(zhì)細胞的分化從約5％增至約30％。
附圖4顯示了各種濃度的化合物A(1×10-9mol/l～2×10-6mol/l)與化合物D的相互作用，培養(yǎng)期間化合物D保持在1×10-6mol/l的恒定濃度。隨著化合物A濃度的增加，間充質(zhì)細胞的分化率從約30％增至約70％。
附圖5顯示了各種濃度的化合物A(1×10-9mol/l～2×10-6mol/l)與化合物E的相互作用，培養(yǎng)期間化合物E保持在5×10-7mol/l的恒定濃度。隨著化合物A濃度的增加，間充質(zhì)細胞的分化率從約5％增至約80％。
附圖6顯示了各種濃度的化合物A(1×10-9mol/l～2×10-6mol/l)與化合物F的相互作用，培養(yǎng)期間化合物F保持在1×10-8mol/l的恒定濃度。隨著化合物A濃度的增加，間充質(zhì)細胞的分化率從約5％增至約75％。
附圖7顯示了各種濃度的化合物A(1×10-9mol/l～2×10-6mol/l)與化合物G的相互作用，培養(yǎng)期間化合物D保持在1×10-6mol/l的恒定濃度。隨著化合物A濃度的增加，間充質(zhì)細胞的分化率從約5％增至約110％。
或者，在37℃下，將0.5×106人外周血單核細胞(PBMC)(在48孔培養(yǎng)板中的1ml培養(yǎng)物)用huIFN-y(1000U/ml)啟動(primed)16小時，然后用SAC(1/1000)激發(fā)。48小時后收集上清液并于-20℃冷凍直至測定時[Panina-Bordignon等人，J.Clin.Invest.100，1513-1519(1997)]。
如文獻所述，通過特異性酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)，使用20C2抗體(大鼠抗人IL-12雜二聚體p40-p35)(2.5pg/ml包被緩沖液)和250ng/ml的過氧化物酶-結(jié)合的4D6抗體(大鼠抗人IL-12)測定IL-12的產(chǎn)生[Zhang等人，J.Clin.Invest.93，1733-1739(1994)]。將用緩沖液稀釋的標(biāo)準(zhǔn)品(重組人IL-12，800pg/ml～6pg/ml)和樣品(100μl)一式兩份地加到孔中。在450-650nm處讀取吸收值。由相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)曲線并乘以相應(yīng)的稀釋系數(shù)可以讀出樣品的未知的IL-12濃度。最大IL-12產(chǎn)量為200～400pg/ml。
在黃光下，于冰上在DMS0中以2mM濃度稀釋凍干的類維生素A拮抗劑。用完全RPMI培養(yǎng)基制備系列稀釋液(1μM～1pM)。將10μl的各種稀釋液加到1ml培養(yǎng)物中。
實驗結(jié)果表明試驗的類維生素A拮抗劑影響IL-12的產(chǎn)生。具體地說，試驗的類維生素A拮抗劑通過活化人單核細胞刺激IL-12的產(chǎn)生，見表2和3。
表2類維生素A拮抗劑通過活化單核細胞特異性地促進IL-12的產(chǎn)生
表3類維生素A拮抗劑促進通過用IFNγ引發(fā)和SAC刺激過的PBMC和THP-1細胞的IL-12的產(chǎn)生
*類維生素A拮抗劑(1μg)在0時與IFNγ一起加入或者在16小時后與SAC一起加入。
實施例5體外測定類維生素A拮抗劑對人原初(naive)T細胞分化為2型T輔助細胞(Th2)的抑制作用從臍帶血液分離初T細胞并按照文獻所述進行處理[PaninaBordignon等人J.Clin.Invest.100.1513-1519(1997)]。概括地說，將由臍帶血液得到的單核細胞與抗-CD45RA和抗-CD4單克隆抗體一起培養(yǎng)。培養(yǎng)20分鐘后，將細胞洗滌并與山羊抗小鼠Ig包被的磁珠一起培養(yǎng)。分離陽性細胞分離并將其以1×106個細胞/ml的密度接種于24孔平板中；在有或沒有1mM化合物H或化合物B的存在下，與自體固有的粘附細胞、PHA和IL-4一起培養(yǎng)5天。然后洗滌細胞并在IL-2(100U/ml)的存在下將其放回培養(yǎng)物中。10天后，收集細胞并用PMA(50ng/ml)和伊屋諾霉素(1pg/ml)再刺激4小時。在后2小時中，加入布雷非德菌素A(10g/ml)。然后用4％多聚甲醛固定細胞并用皂甙滲透。固定的細胞用FITC-抗IFNγ和PE-抗-IL-4mAbs染色后，進行細胞熒光(cytofluorimetric)分析。
實驗結(jié)果表明試驗的類維生素A拮抗劑降低原初T細胞向IL-4-分泌性Th2細胞的分化(表4)。
表4類維生素A拮抗劑對Th2細胞中IL-4表達的抑制
實施例6過敏原引發(fā)的呼吸道(airway)炎癥和過度反應(yīng)性的鼠模型在第0天，使C57BL/6小鼠(8-9周齡)對卵清蛋白(OA)敏感，在第14天通過腹膜內(nèi)注射10μg OA+1mg Al(OH)3(凝膠懸浮體)在0.2ml無菌鹽水中的混合物。在第21天，用5.0％OA氣霧劑刺激小鼠18分鐘。氣霧劑通過De Vilbiss Ultra-Neb90超聲霧化器形成，該霧化器的出口與裝有動物的小的有機玻璃室相連。在用OA刺激前48小時、24小時和臨刺激前，對小鼠給予RXR拮抗劑化合物B(10和30mg/kg，腹膜內(nèi))，每日一次(共三天)。在第21天對動物進行實驗。呼吸道炎性細胞的累積在第24天，即用OA氣霧劑刺激后3天，用尿烷(2.4g/kg)麻醉動并用23規(guī)(gauge)導(dǎo)管切開氣管。用不含鈣和鎂離子的等份無菌Hank’s平衡鹽溶液(2×1ml)灌洗肺部。輕輕吸入30秒后回收灌洗液并按每只動物合并。然后在5℃以2000rpm將樣品離心15分鐘。用0.5ml蒸餾水使沉淀的血紅細胞溶解，沉淀中剩余的細胞用5mlHBSS重新處理。使樣品在5℃以2000rpm再離心15分鐘。將使得的沉淀懸浮于1ml HBSS中。用血細胞計數(shù)器測定等份細胞懸浮液中的細胞總數(shù)。對于細胞學(xué)制品，將細胞固定于細胞離心玻片上，用改性Wright’s染料染色。采用標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，進行至少300個細胞差數(shù)(Differentialcounts)的細胞分類。
實驗結(jié)果表明試驗的類維生素A拮抗劑抑制過敏原引發(fā)的呼吸道炎性細胞的累積。(表5)表5過敏原引發(fā)的呼吸道炎癥小鼠模型中類維生素A拮抗劑對呼吸道炎性細胞積累的抑制作用
呼吸道過度反應(yīng)性在第24天，即用OA刺激后3天后，動物用戊巴比妥鈉(100mg/kg，i.p.)麻醉并切開氣管(PE-190)。用硅橡膠管地頸靜脈插套管，用于靜脈給藥藥物。在用泮庫溴銨(0.1mg/kg，i.v.)處理后，立即將動物置于安有呼吸速度描記器和機械通風(fēng)的整體體積描記器中(Vf＝150/分，Model683，Harvard Apparatus，S.Natic，MA)。用差示壓力轉(zhuǎn)換儀(ValidyneDP103-08，Northridge，CA)整合呼吸流量信號得到波動的體積。用差示壓力轉(zhuǎn)換儀(Validyne DP45-30，Northridge，CA)，以氣管內(nèi)的壓力與胸膜內(nèi)壓力(由插入肋間的套管獲得)的差形式測定跨肺壓。使用Modular Instrument Signal Processing System(Malvern，PA)從跨肺壓、波動的體積和呼吸流量計算隨醋甲膽堿劑量遞增(30，100，300，1000 pg/kg，i.v.)肺耐受性的變化(cm H2O/ml/s)。
實驗結(jié)果表明類維生素A拮抗劑可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)變應(yīng)性呼吸道炎癥并抑制抗原引發(fā)的支氣管收縮，即變應(yīng)性呼吸道疾病，如變應(yīng)性支氣管哮喘的典型癥狀。
實施例7類維生素A拮抗劑對骨吸收的影響的實施例骨吸收測定已知有一系列物質(zhì)誘導(dǎo)或刺激骨吸收。該測定試驗類維生素A拮抗劑抑制或?qū)构俏照T導(dǎo)劑的骨吸收活性的能力。
材料和方法在一個組織培養(yǎng)系統(tǒng)中，通過定量從新生小鼠顱蓋(頭蓋骨)釋放到培養(yǎng)基上清液中的鈣測定骨吸收。由控制時間交配的4日齡瑞士白化病小鼠(體重4-4.5g)制備顱蓋。在立體顯微鏡下切割下前部和頂部顱蓋部分并沿中縫一分為二。將所有動物的一半顱蓋隨機分布到內(nèi)有支持骨于空氣與培養(yǎng)基界面的不銹鋼柵板的6孔培養(yǎng)板(NUNC)中。根據(jù)補加1mg/mlBSA(牛血清白蛋白，SIGMA)的特定配方，在BGJ培養(yǎng)基(Bioconcept，Switzerland)中培養(yǎng)該組織。使顱蓋在37℃下，5％CO2和95％空氣的濕潤氣氛下培養(yǎng)。預(yù)培養(yǎng)24小時后，將它們轉(zhuǎn)移到有1.7ml新鮮培養(yǎng)基和試驗物質(zhì)的新培養(yǎng)板中。骨吸收誘導(dǎo)劑和類維生素A拮抗劑作為單獨或結(jié)合的試驗物質(zhì)進行試驗。然后進行72小時的培養(yǎng)。每次培養(yǎng)結(jié)束后，立即測定培養(yǎng)物上清液中的鈣濃度。試驗包含甲基百里酚藍的試劑盒(Biomerieux)，用分光光度法測定25μl樣品中的穩(wěn)定的和游離的鈣(E.M.Gindler和J.D.King，Am.J.Clin.Pathol.1972，58，376-382)。吸收反應(yīng)以在3天處理期間每半個顱蓋釋放的鈣(μg)表示。
還進行了測定顱蓋中殘留鈣的試驗。用5％三氯乙酸(TCA)萃取鈣，用NaOH中和后，測定50μl樣品中的鈣。此外，測定骨組織的生存力，以排除細胞毒性。該測定可通過NITT四唑鹽比色試驗定量進行(T.Mosmann，J.Immunol.Methods1983，65，55-63)。
在該試驗中，使用類維生素A拮抗劑H和B。
使用下列骨吸收誘導(dǎo)/刺激劑骨化三醇(1，25-二氫維生素D3)，全反式視黃酸(全反式RA)，和9-順式視黃酸(9-順式RA)，由Roche Laboratories Basel合成。
前列腺素E2(PGE2)，試驗的細胞培養(yǎng)物(Sigma Chem.Co.)，
腫瘤壞死因子(TNFα)，鼠重組的，和白介素-1α(IL-1α)，鼠重組的(Calbiochem.)。
通過測量從一半顱蓋釋放到上清液培養(yǎng)基中的鈣量測定各種物質(zhì)誘導(dǎo)的骨吸收。鈣釋放以1.7ml培養(yǎng)基中每半個顱蓋釋放的鈣(μg)表示?？蓽y量從顱蓋釋放到培養(yǎng)基中的鈣以及從培養(yǎng)基中攝取到顱蓋中的鈣。類維生素A拮抗劑抑制骨吸收誘導(dǎo)劑的活性以百分抑制率(％抑制)表示。由僅在骨吸收誘導(dǎo)劑作用下釋放的鈣量與所述誘導(dǎo)劑和類維生素A拮抗劑聯(lián)合作用下釋放的鈣量的差計算。類維生素A拮抗劑本身即不誘導(dǎo)鈣釋放也不誘導(dǎo)鈣攝取。載體對照的基礎(chǔ)吸收率為5％或低于5％。
結(jié)果實驗的結(jié)果(表6～11)證實類維生素A拮抗劑H和B對抗六種不同的物質(zhì)誘導(dǎo)的骨吸收。據(jù)認(rèn)為所述六種物質(zhì)對骨吸收有貢獻，而后者在哺乳動物和人的骨質(zhì)疏松和骨折中起著責(zé)任性作用。從表6～11可以看出，全部的6種骨吸收劑誘導(dǎo)顱蓋產(chǎn)生劑量依賴性的鈣釋放進入上清液培養(yǎng)基。類維生素A拮抗劑能抑制由這六種不同的骨吸收劑誘導(dǎo)的鈣釋放。
表6骨化三醇作為誘導(dǎo)劑
表7全反式視黃酸作為誘導(dǎo)劑
表89-順式視黃酸作為誘導(dǎo)劑
表9前列腺素E2(PGE2)作為誘導(dǎo)劑
表10腫瘤壞死抑制α(TNF-α)作為誘導(dǎo)劑
表11白介素1α(IL-1α)作為誘導(dǎo)劑
實施例8局部施用化會物B治療虛膚的癌前損傷(多發(fā)性光化性角化病)的功效在臨床試驗中，將含1％化合物B的乳膏施用于損傷部位，無需使用封閉的敷料，每日兩次。表12給出了結(jié)果。如表12所示，當(dāng)化合物B局部給藥時，可有效治療皮膚的癌前損傷，與其它視黃酸衍生物相比，它被良好耐受并對損傷部位和周圍的皮膚不產(chǎn)生任何刺激作用。表12
*特別是對損傷部位和周圍皮膚的刺激依據(jù)本發(fā)明式，I化合物可通過式XVIII化合物
與式XIX化合物反應(yīng)得到其中R3是低級烷氧基的式I化合物，
其中A是甲?；⑶褺是二-(低級烷氧基)氧膦基；R是低級烷氧基；并且R1，R2和R4～R6定義如上；且，如果需要，水解得到式I化合物中的低級烷氧基R3。
化合物XVIII與化合物XIX的反應(yīng)可按照已知的Hornet(Wadsworth-Emmons)反應(yīng)進行。該反應(yīng)可在堿，優(yōu)選在惰性有機溶劑的存在下，如在氫化鈉的存在下在苯、甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二惡烷或1，2-二甲氧基烷烴中，或者在醇鈉的存在下在鏈烷醇，如在甲醇鈉的存在下在甲醇中，在0℃至反應(yīng)混合物的沸點范圍內(nèi)進行?？捎糜谠摲磻?yīng)的另一種堿的實例是二(三甲硅烷基)氨基鋰，在惰性溶劑，如THF中，在-78℃至0℃下進行。由此獲得的式I的羧酸酯可通過已知方式水解，如用堿處理，特別是用氫氧化鈉或鉀的水-醇液在室溫至反應(yīng)混合物的沸點溫度下水解。
如此獲得的式I羧酸可以以其本身或其鹽，如堿鹽，尤其是鈉或鉀鹽的形式用本身為已知方法分離。
式XVIII化合物是新化合物，因此也是本發(fā)明的主題。式XVIII化合物可按照下面的方案1和2所述進行制備
方案1
方案2
按照方案1，可獲得式XVIII化合物，其中存在虛線鍵，R1是低級烷基并且R2是氫。在方案1中，通過與有機金屬的親核試劑，如烷基鋰或烷基鎂鹵化物反應(yīng)，化合物(1)被轉(zhuǎn)化為化合物(2)。通過用氧化劑，如二氧化錳處理，化合物(2)可被氧化形成化合物(3)。通過與三甲硅烷基乙酸乙酯反應(yīng)的Peterson烯化作用，化合物(3)可被轉(zhuǎn)化為化合物(4)[Synthesis，384(1984)D.J.Ager，J.Org.Chem.33，780(1968)D.J.Peterson]。通過用金屬氫化物，如二異丙基氫化鋁處理，化合物(4)的羧基可被還原得到化合物(5)，化合物(5)再用二氧化錳進一步氧化得到式XVIII的化合物，其中R1是低級烷基并且R2是氫。
按照方案2可獲得式XVIII化合物，其中不存在虛線鍵并且R1和R2一起是亞甲基。根據(jù)方案2，在四(三苯基膦)鈀(O)和CuI的存在下，化合物(6)與三甲硅烷基乙炔反應(yīng)得到化合物(7)，然后用四丁基氟化銨處理除去三甲硅烷基，再在堿，如丁基鋰的存在下，將如此獲得的化合物(8)用二甲基甲酰胺甲酰化得到化合物(9)。通過在乙醇中用金屬氫化物，如硼氫化鈉處理，化合物(9)的甲?；杀贿€原為羥基，得到化合物(10)。借助Lindlar催化劑，化合物(10)中的三鍵可被還原，得到化合物(11)，然后通過改變的Simmons-Smith反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化為化合物(12)[Tetrahedron24，53(1968)，J.Furukawa，N.Kawabata，J.Nishimura；J.Org.Chem.42，3031(1977)N.Kawabata等人]。該環(huán)丙烷化也可以按照Fujisawa等人的方法(Chem.Letters，61(1992))，用(R，R)或(S，S)-二乙基酒石酸酯作為手性助劑以對映體選擇性方式進行?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法，例如用氯甲酸吡啶翁或者通過Swern-或Dess-Martin氧化法，將化合物(12)氧化得到式XVIII的化合物，其中A是甲?；?，不存在虛線并且R1和R2一起是亞甲基。
所有這些反應(yīng)均以本身已知的方式進行。
本發(fā)明通過下列實施例進一步加以說明。
將3.5g3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯甲醛溶于30ml乙醚中并在攪拌下冷卻到0℃。通過注射器加入11.4ml甲基鋰(1.55M乙醚溶液)，將其攪拌10分鐘后傾入1M氯化銨中并振搖。分離醚層、干燥(硫酸鈉)并除去溶劑，得到3.7g油狀物，經(jīng)色譜(硅膠-5％乙醚/己烷)純化，得到3.3g1-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)乙醇；1H NMR(CDCl3)δ7.34(dd，4H，芳香)，5.25(m，1H，-CH3CH-)，3.85(t，2H，-OCH2-).
將2.77g(9mmol)1-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)乙醇溶于120ml甲苯，然后用14g氧化錳(IV)處理。在75℃下充分?jǐn)嚢?小時。使其冷卻并濾過硅藻土。除去溶劑，得到2.27g1-(3，5-二叔丁基-2-丁基氧基苯基)乙酮。1H NMR(CDCl3)δ7.38(dd，4H，芳香)，2.62(s，3H，CH3C-)，3.72(t，2H，-OCH2-).
在-20℃下，將20ml四氫呋喃(THF)中的1.43g二異丙基胺用8.4ml正丁基鋰(1.6M己烷溶液)處理。將其冷卻到-78℃后，用2.26g三甲硅烷基乙酸乙酯處理。使其溫?zé)岬?℃后，傾入水中并用己烷萃取。萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)并除去溶劑，得到油狀物。通過硅膠色譜(15％乙醚/己烷)純化分離異構(gòu)體，得到3.5(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.05(dd，4H，芳香)，5.90(s，1H，2-H)，3.96(q，2H，-OCH2CH3)，3.70(t，2H，-OCH2-)，2.21(s，3H).
將0.9g(E)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯酸乙酯溶于20ml無水乙醚中。使其冷卻到-78℃后用6.0ml二異丁基氫化鋁(1.0M己烷溶液)處理。使溫度溫?zé)岬?℃后，用20％Rochelle鹽的水溶液處理。在25℃下攪拌1小時。分離有機餾分，用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并除去溶劑，得到0.78g(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯-1-醇。1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd，4H，芳香 )，5.90(t，1H，CH-OH)，3.80(t，2H，-OCH2-)，2.49(t，1H，-OH)，2.21(s，3H).
將0.66g(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯-1-醇溶于100ml乙醚中并冷卻到15℃。往上述溶液中加入6.6g氧化錳(IV)在50ml乙醚中的漿狀物。在室溫攪拌3小時。使該混合物濾過硅藻土并除去溶劑。得到0.64g(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯-1-醛。1H NMR(CDCl3)δ9.45(d，1H，醛)，7.08(dd，4H，芳香)，5.90(t，1H，CH-OH)，3.80(t，2H，-OCH2-)，2.49(t，1H，-OH)，2.21(s，3H).
將635mg三乙基-3-甲基-4-膦?；∠┧狨?CAS#41891-54-7)溶于5ml，THF，冷卻到-78℃后用2.2ml(2.2mmol)(1.0M THF溶液)二(三甲硅烷基)氨基鋰處理。在-78℃下，緩慢地加入600mg(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-丁烯-1-醛的5ml THF溶液。在-78℃攪拌0.5小時后，傾入稀氯化銨水溶液中。產(chǎn)物用己烷萃取，有機層用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并除去溶劑，得到粗品油。通過硅膠色譜(3％乙醚/己烷)得到540mg(2E，4E，6Z)-7-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6-庚三烯酸乙酯。1H NMR(CDCl3)δ7.12(dd，4H，芳香)，6.62(dd，1H，H-5)，6.20(d，1H，H-4)，6.18(d，1H，H-6)，4.15(q，3H，-OCH2CH3)，3.7(dt，2H，-OCH2-)，2.22(s，3H)，2.15(s，3H).
將520mg(2E，4E，6Z)-7-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-3，7-二甲基-2，4，6-庚三烯酸乙酯懸浮在5ml乙醇中，用5ml 6N NaOH處理并回流1.5小時。將其冷卻并用稀鹽酸酸化至pH3。用氯仿萃取沉淀的固體。有機部分用水洗滌，干燥(硫酸鈉)并除去溶劑。所得固體在二氯甲烷/己烷中結(jié)晶得到(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸。1H NMR(CDCl3)δ7.08(dd，4H，-芳香)，6.65(dd，1H，H-5)，6.22(d，1H，H-4)，6.18(d，1H，H-6)，3.7(dt，2H，-OCH2-)，2.24(s，3H)，2.15(s，3H).M.p.148-151℃.
通過類似于上述的方法，制備下列化合物(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.208-211℃(自THF/己烷)(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-乙氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.165-167℃(自THF/己烷)(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-己氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.156-160℃(自乙醚/己烷)(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-辛氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，m.p.137-139℃(自己烷)。
將10.1g1-溴-2-乙氧基-3，5-二叔丁基-苯溶于50ml哌啶。添加490mg四(三苯基膦)鈀(O)，96mg碘化銅和140mg三苯基膦后，在氬氣氛下將該反應(yīng)混合物加熱到90℃后，緩慢地用6.3g(三甲硅烷基)乙炔處理(約2小時)。該反應(yīng)在90℃再保持10分鐘后，用相同量的試劑重復(fù)該過程。使該反應(yīng)混合物于90℃再加熱1小時后，傾入冰水中，用80ml濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥并蒸發(fā)。所得油狀物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/2.5％乙酸乙酯)純化，得到8.3g淺黃色油狀的3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基乙炔基)-三甲基硅烷。
將8.3g所述油溶于120ml四氫呋喃(THF)中，用6.03g四丁基氟化銨處理。在室溫攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物傾入冰水中，用乙醚萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。經(jīng)色譜(硅膠，己烷)所得棕色油，得到4.2g無色油狀的1，5-二叔丁基-2-乙氧基-3-乙炔基苯，在冰箱中使其結(jié)晶，m.p.46-47℃。在高真空下，有少量樣品升華并在48-49℃融熔。
將4.1g該化合物溶于45ml THF中，在-78℃下用11ml正丁基鋰(1.6摩爾于己烷中)處理。在-78℃下保持1小時后，該反應(yīng)化合物用12mlDMF處理，溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時，傾入冰水中，用濃鹽酸酸化，乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)，得到5g棕色的油，使其經(jīng)色譜(硅膠，己烷/2％乙醚)純化。合并純凈的餾分，得到2.4g淺橙色油，在冰箱中結(jié)晶，m.p.55-57℃。
將2.4g3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-丙醛溶于25ml乙醇中，在0℃和1.5小時時間內(nèi)，用90mg硼氫化鈉處理。該反應(yīng)化合物用6ml2N鹽酸酸化，傾入冰水，用乙醚萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。所得橙色油經(jīng)色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)并在戊烷中重結(jié)晶，得到2.2g白色結(jié)晶的3-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-丙-2-炔-1-醇，m.p.82-84℃。
將2g該化合物溶于350ml乙醇中，用100mg Lindlar催化劑處理并在常壓下氫化7.5小時。在3、5和6小時后，分別加入100mg新鮮的Lindlar催化劑。濾除催化劑并蒸發(fā)反應(yīng)溶液。所得的殘余物經(jīng)中壓色譜(硅膠，己烷∶乙醚＝8∶2)純化，在己烷中重結(jié)晶后得到1.3g(Z)-3-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-丙-2-烯-1-醇，mp.93-94℃。
將1.3g該化合物溶于50ml二氯甲烷中，在-5℃下，用13.7ml二乙基鋅(diethylzinc)(1M己烷溶液)處理。在0℃攪拌15分鐘后，使該反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，滴加7.4g碘甲烷，在0℃攪拌1小時并在室溫攪拌1.5小時。往該白色懸浮液中緩慢地滴加50ml飽和的氯化銨水溶液。該澄明的反應(yīng)混合物傾入冰/飽和氯化銨溶液中，用乙醚萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。所得半結(jié)晶殘余物經(jīng)色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，并在己烷中重結(jié)晶后，得到1.3g白色結(jié)晶狀的(1RS，2SR)-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-甲醇，m.p.102-103℃。
將1.02g草酰氯溶于37ml CH2Cl2中，于-60℃用0.86ml二甲亞砜處理。短時溫?zé)岬?35℃后，時該反應(yīng)混合物再次冷卻到-60℃并用1.2g(1RS，2SR)-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-甲醇在20mlCH2Cl2中的溶液處理。在-50℃攪拌15分鐘后，滴加1.7ml三乙胺。該反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時歐，傾入冰水中，用乙醚萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。該粗品經(jīng)快速色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化并在己烷中重結(jié)晶，得到1.01g白色結(jié)晶的(1RS，2RS)-2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙烷甲醛，m.p.96-97℃。
將908mg3-甲基-4-膦?；∠┧崛阴ト苡?5ml THF，并在-78℃下用3.4ml二(三甲硅烷基)氨基鋰(1.0摩爾于THF中)處理。0.5小時后，緩慢地滴加800mg上述的醛在25ml THF中的溶液。移走冷卻浴并使溫度溫?zé)岬?℃。在0℃保持1.5小時后，該反應(yīng)混合物傾入飽和的氯化銨水溶液中，用乙醚萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜(硅膠，己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)和中壓色譜(硅膠，己烷/2％乙酸乙酯)純化，在己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到650mg白色結(jié)晶的(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，m.p.129-130℃和370mg(2Z，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，m.p.123-126℃。
將600mg(2E，4E)-酯溶于20ml乙醇中，用840mg氫氧化鉀在乙醇和水各4ml的溶劑中的溶液處理。加入10ml THF后，使該澄明溶液溫?zé)岬?5-50℃并保持7小時后，冷卻到室溫，傾入冰/1N鹽酸中，用乙酸乙酯萃取，水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。該粗品在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到440mg白色結(jié)晶的(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，m.p.200-202℃。
按照同樣的方法，將370mg(2Z，4E)-酯水解得到270mg(2Z，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，m.p.169-174℃。實施例11類似于實施例2，用1-溴-2-丁氧基-3，5-二叔丁基-苯作為原料合成(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-T氧基苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，m.p.175-178℃(己烷/乙酸乙酯)。
下列實施例描述本發(fā)明的藥物制劑實施例12a)軟明膠膠囊填充物活性化合物 5.0-200.0g油*1-3份蠟混合物** 1-5份填充體積 1-6最小量(minim)*天然植物油，如豆油、花生油和合成甘油酯**天然的和合成的蠟的組合物或者部分氫化的脂肪c)20mg軟明膠膠囊組成 mg/膠囊活性化合物20.000dl-α-生育酚 0.028氫化蓖麻油4.200辛酸/癸酸/硬脂酸甘油三酯 56.000(合成甘油三酯)甘油三酯，中鏈199.772總計 280.000mg實施例13含20mg活性物質(zhì)的硬明膠膠囊組成每枚明膠膠囊含有活性化合物20.0mg明膠Bloom30 70.0mg麥芽糖糊精MD05108.0mgdl-α-生育酚 2.0mg抗壞血酸鈉10.0mg微晶纖維素48.0mg硬脂酸鎂 2.0mg(膠囊內(nèi)容物重量) 260.0mg方法在明膠、麥芽糖糊精、d1-α-生育酚和抗壞血酸鈉的溶液中使活性物質(zhì)潤濕研磨。將濕潤的研磨懸浮體噴霧干燥。將噴霧干燥粉末與微晶纖維素和硬脂酸鎂混合。將260mg每份的該混合物填充到合適尺寸和顏色的硬明膠膠囊中。
實施例14含20mg活性物質(zhì)的片劑片芯活性化合物20.0mg無水乳糖 130.5mg微晶纖維素80.0mgdl-α-生育酚 2.0mg抗壞血酸鈉10.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 5.0mg硬脂酸鎂 2.5mg(芯的重量)250.0mg膜包衣羥丙甲基纖維素3.5mg聚乙二醇6000 0.8mg滑石 1.3mg氧化鐵，黃0.8mg二氧化鈦 0.8mg(膜的重量)7.4mg方法將化合物與無水乳糖和微晶纖維素混合。該混合物用聚乙烯吡咯烷酮，dl-α-生育酚和抗壞血酸鈉的溶液/懸浮液在水中制粒。將顆粒物質(zhì)與硬脂酸鎂混合后壓制為250mg重的片芯。將片芯用上述成分的溶液/懸浮液進行膜包衣。
實施例15含活性物質(zhì)的扁囊劑(sachet)活性化合物200.0mg乳糖，細粉990.0mg微晶纖維素1250.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mgdl-α-生育酚 5.0mg抗壞血酸鈉20.0mg聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg硬脂酸鎂 10.0mg實施例16洗劑(溶液)優(yōu)選活性化合物0.1-2.0g丙二醇5.00-20.00g 10.00gPEG-Glyceryl Cocoate*0.00-20.00g 10.00gdl-α-生育酚 0.001-0.50g 0.02g抗壞血酸棕櫚酸酯 0.01-0.20g 0.10g沒食子酸丙酯 0.001-0.02g 0.002g檸檬酸，無水的** 0.00-0.20g 0.01g異丙醇*** 40.00-90.00g50.00g水，dem.ad100.00g 100.00g resp.ml*或者其它的表面活性劑**或者其它配位劑，如，EDTA***或者其它醇，如，乙醇實施例17凝膠優(yōu)選活性化合物 0.1-2.0g丙二醇 5.00-20.00g 10.00gPEG-Glyceryl Cocoate* 0.00-20.00g 10.00gdl-α-生育酚 0.001-0.50g 0.02g抗壞血酸棕櫚酸酯 0.01-0.20g0.10g沒食子酸丙基酯 0.001-0.02g 0.002g檸檬酸，無水的** 0.00-0.20g0.01g異丙醇*** 40.00-90.00g 50.00gHPMC**** 0.50-5.00g3.00g防腐劑*****適量 適量水，dem.ad 100.00g 100.00g resp.ml*或者其它表面活性劑**或者其它配位劑，如EDTA***或者其它醇，如乙醇****羥丙甲基纖維素或者其它聚合物，如中和的Carbomer、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉*****防腐劑，如對羥基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基)、山梨酸、苯甲酸實施例18乳膏劑優(yōu)選活性化合物 0.1-2.0g甘油 0.00-10.00g5.00gEDTA二鈉 0.001-0.50g0.03g甘油酯* 5.00-20.00g10.00g鯨蠟醇 0.50-5.00g 1.00g硬脂醇 0.50-5.00g 1.00g甘油單硬脂酸酯 1.00-8.00g 4.00gCeteareth** 0.50-5.00g 2.00gdl-α-生育酚 0.001-0.50g0.02g防腐劑***適量 適量水，dem.ad 100.00g100.00g*如，辛酸/癸酸/甘油三酯，辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯，天然甘油酯，以及例如丙二醇，二辛酸酯/二癸酸酯和蠟，如硬脂酰，硬脂酸酯、油酰油酸酯，豆蔻酸異丙基酯**Ceteareth5-30或者其它的乳化劑，如土溫20-80，脂肪酸的脫水山梨醇酯、PEG的脂肪酸酯。料*防腐劑，如對羥基苯甲酸酯(甲基、乙基、丙基、丁基)，山梨酸，苯甲酸實施例19吸入氣霧劑，計量劑量的吸入器活性化合物0.5％(0.1-2.0％)三油酸脫水山梨醇酯5％dl-α-生育酚 0.4％拋射劑(三氯氟甲烷和二氯二氟己烷的混合物) 94.1％實施例20干粉吸入劑活性化合物 0.5mg(0.1mg-2.0mg)(噴射研磨的，噴霧干燥的)一水乳糖 25mg
權(quán)利要求
1.式I化合物及式I的羧酸的可藥用鹽， 其中的虛線鍵可以存在或不存在；當(dāng)虛線鍵存在時，R1是低級烷基且R2是氫；當(dāng)虛線鍵不存在時，R1和R2一起是形成順式取代的環(huán)丙基環(huán)的亞甲基；R3是羥基或低級烷氧基；R4是烷基或烷氧基；并且R5和R6獨立地是C4-12烷基或者單環(huán)或多環(huán)的C5-12烴基，其通過季碳原子與苯環(huán)相連。
2.權(quán)利要求1的化合物，是式Ia化合物及式Ia的羧酸的可藥用鹽 其中R1是低級烷基并且R3～R6如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，是(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-乙氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸。
4.權(quán)利要求2的化合物，是(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸。
5.權(quán)利要求2的化合物，是(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸乙酯，(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-甲氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-己氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸，(2E，4E，6Z)-7-[3，5-二叔丁基-2-辛氧基苯基]-3-甲基-2，4，6-辛三烯酸。
6.權(quán)利要求1的化合物，是式Ib的化合物及式Ib的羧酸的可藥用鹽， 其中R3～R6如權(quán)利要求1所定義。
7.權(quán)利要求6的化合物，是(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸乙酯，(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-乙氧基-苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸，(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸。
8.式XVIII的化合物 其中A是甲?；?；并且R1、R2和R4～R6如權(quán)利要求1所定義。
9.藥物組合物，含有權(quán)利要求1的式I化合物或式I的羧酸的可藥用鹽以及常用的藥物載體材料。
10.類維生素A拮抗劑用于降低或消除接受類維生素A激動劑治療的患者的副作用的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中類維生素A激動劑治療是用于治療痤瘡、牛皮癬或者惡化前的或者惡化疾病。
12.類維生素A拮抗劑用于治療2型T-輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的免疫疾病，例如免疫球蛋白E(IgE)-介導(dǎo)的過敏性疾病，或者用于治療由Th2-有關(guān)的細胞因子，如IL-4和IL-5介導(dǎo)的疾病的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述疾病是特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎或變應(yīng)性支氣管哮喘。
14.類維生素A拮抗劑用于治療骨質(zhì)疏松的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、兩性老年性骨質(zhì)疏松或者各種形式的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。
16.類維生素A拮抗劑用于治療腫瘤發(fā)生前的或腫瘤發(fā)生疾病的應(yīng)用。
17.權(quán)利要求16的應(yīng)用，其中腫瘤發(fā)生前的疾病是皮膚和粘膜的癌前損傷，和腫瘤發(fā)生疾病是皮膚、粘膜、頭頸部、肺、胃、結(jié)腸、乳腺、卵巢、宮頸和前列腺的實體瘤。
18.權(quán)利要求1的式I化合物或式I的羧酸的可藥用鹽在制備治療減輕或消除接受類維生素A激動劑治療的患者的副作用的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求18的應(yīng)用，其中的類維生素A激動劑治療是用于治療痤瘡、牛皮癬或者惡化前的或惡性疾病。
20.類維生素A拮抗劑在制備治療2型T-輔助細胞(Th2)介導(dǎo)的免疫疾病，如免疫球蛋白E(IgE)-介導(dǎo)的過敏性疾病，或者由Th2-有關(guān)的細胞因子，如IL-4和IL-5介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求20的應(yīng)用，其中的疾病是特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎或變應(yīng)性支氣管哮喘。
22.類維生素A拮抗劑在制備治療骨質(zhì)疏松的藥物中的應(yīng)用。
23.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松、兩性的老年性骨質(zhì)疏松或者各種形式的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松。
24.類維生素A拮抗劑在制備治療腫瘤發(fā)生前的或腫瘤發(fā)生疾病的藥物中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求24的應(yīng)用，其中腫瘤發(fā)生前的疾病是皮膚和粘膜的癌前損傷，和該腫瘤發(fā)生疾病是皮膚、粘膜、頭頸部、肺、胃、結(jié)腸、乳腺、卵巢、宮頸和前列腺的實體瘤。
26.權(quán)利要求10-25任一項的應(yīng)用，其中的視黃酸拮抗劑是權(quán)利要求1的式I化合物。
27.權(quán)利要求26的應(yīng)用，其中的式I化合物是式Ic化合物。
28.權(quán)利要求27的應(yīng)用，其中的式Ic化合物是(2E，4E)-(1RS，2RS)-5-[2-(3，5-二叔丁基-2-丁氧基苯基)-環(huán)丙基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸。
29.前述的新化合物、組合物和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新的類維生素A拮抗劑和式I的羧酸的可藥用鹽,其中的虛線鍵可以存在或不存在;當(dāng)虛線鍵存在時,R
文檔編號A61K31/19GK1337931SQ99816447
公開日2002年2月27日 申請日期1999年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月8日
發(fā)明者W·伯拉格, M·克勞斯, P·摩爾, P·帕尼納－伯迪格農(nóng), M·羅森伯格, F·希尼加格利亞 申請人:巴斯利爾藥物股份公司