細(xì)菌組胺的產(chǎn)生和應(yīng)用的制作方法【專利摘要】本發(fā)明提供了一種選擇產(chǎn)生組胺的特定益生菌乳酸菌的方法和這些菌株對于哺乳動物具有有益效果的應(yīng)用。本發(fā)明尤其涉及一種選擇乳酸菌菌株的方法用于哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺，其中，所述方法包括篩選存在活性組氨酸操縱子的細(xì)菌，和選擇具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺的菌株，優(yōu)選地，選擇的所述細(xì)菌具有產(chǎn)生組胺大于250pg/ml的水平的能力。本發(fā)明還提供了包括由本發(fā)明的選擇方法獲得的菌株的產(chǎn)品，所述產(chǎn)品用于哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺，尤其用于治療或預(yù)防炎癥情況。【專利說明】細(xì)菌組胺的產(chǎn)生和應(yīng)用【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及一種選擇產(chǎn)生組胺的特定益生菌乳酸菌的方法和這些菌株的應(yīng)用，以對宿主釋放有益效果?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]聯(lián)合國糧食和農(nóng)業(yè)組織將益生菌定義為"當(dāng)施用適當(dāng)?shù)臄?shù)量時，有利于宿主的健康的活性微生物"。如今，許多不同的細(xì)菌作為益生菌使用，例如產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌，比如乳酸桿菌（Lactobacillus)菌株和雙歧桿菌（Bifidobacteria)菌株。[0003]產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌不僅用于對人類和動物健康的有益效果，而且它們還在食品工業(yè)中廣泛地用于發(fā)酵過程。益生菌的有效性是菌株-特異性，每個菌株可以通過不同的機制有助于宿主的健康。益生菌可以阻止或約束病原體的增殖，抑制病原體致病因子的產(chǎn)生，或者以促炎方式或抗炎方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。使用產(chǎn)生益生素乳酸的細(xì)菌的羅伊氏乳桿菌(Lactobacillusreuteri)的不同菌株是對于改善初期的嬰兒腹痛、減輕濕疫、降低工作場所疾病的發(fā)作、和抑制幽門螺桿菌感染有前景的治療方法。羅伊氏乳桿菌被認(rèn)為是人類胃腸道固有的微生物，并存在于例如，胃體、胃竇、十二指腸和回腸的粘膜上。參見例如專利號為5,439,678、5,458,875、5,534,253、5,837,238和5,849,289的美國專利。[0004]當(dāng)羅伊氏乳桿菌細(xì)胞在存在甘油的無氧條件下生長時，它們產(chǎn)生稱為羅伊氏菌素([β]-羥基丙醛）的抗微生物物質(zhì)。[0005]宿主和其微生物之間的關(guān)系是復(fù)雜的，對于一些細(xì)菌，這個宿主：微生物的關(guān)系已經(jīng)進(jìn)行了許多年的共同進(jìn)化。似乎對于羅伊氏乳酸菌尤為如此。我們關(guān)于腸道微生物和人類宿主之間的共生關(guān)系的知識還處于起步階段，但是我們已經(jīng)清楚地意識到腸道微生物在腸道和免疫系統(tǒng)的發(fā)育、營養(yǎng)中起著重要的作用，并且正在腸道微生物與大腦之間建立新的聯(lián)系。生態(tài)失調(diào)，正常腸道微生物的擾動，已經(jīng)涉及大范圍的的疾病過程，其中包括那些影響局部腸道環(huán)境的疾病過程，比如炎癥性腸?。↖BD)和腸易激綜合癥（IBS)，以及遠(yuǎn)離腸道位置的疾病過程，比如代謝綜合征。顯著的治療潛力在于腸道微生物組內(nèi)，并且研究正在朝向改變微生物群落的未來目標(biāo)努力以便阻止和/或治療不同的疾病過程。[0006]因此，有必要理解與特定疾病或影響宿主健康的其他情況有關(guān)的微生物和人類之間的這種特定的相互作用，以便能夠選擇和使用最合適的益生菌菌株以抵消這些發(fā)展?！?br/>發(fā)明內(nèi)容】[0007]在此本發(fā)明提供了一種在哺乳動物中，尤其是在人類中局部產(chǎn)生組胺的特定方法，組胺的局部產(chǎn)生包括但不局限于通過選擇某些乳酸菌菌株，在哺乳動物身體的胃腸道中、泌尿生殖（⑶）道中，口腔中，肺部和呼吸道中，以及在皮膚上等產(chǎn)生。所述細(xì)菌可以和某些氨基酸和/或糖類一起傳送，分別地施用于或已經(jīng)存在于活性位點。[0008]本發(fā)明的主要目的是選擇能夠在不同的位置局部產(chǎn)生組胺的菌株，不同的位置包括哺乳動物身體的胃腸道、泌尿生殖道，口腔，肺部和呼吸道中，皮膚上等等。[0009]本發(fā)明的再一個目的是提供包含所述菌株的產(chǎn)品。[0010]本發(fā)明的再一個目的是聯(lián)合施用細(xì)菌和施用組氨酸、或包含組氨酸的食物或組合物，以確保局部產(chǎn)生組胺。[0011]因此，本發(fā)明涉及一種用于選擇乳酸菌細(xì)胞的新的方法，所述乳酸菌細(xì)胞作為益生菌和在治療中是有益的。這個新方法包括對于具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺的乳酸菌菌株的篩選和選擇。令人驚訝的是，由這種方法選擇的乳酸菌菌株通過局部產(chǎn)生組胺，作為益生菌和在治療中，尤其是在產(chǎn)生抗炎作用中是有益的。正如在其它地方所討論的，細(xì)菌的這些作用是令人驚訝的，由于認(rèn)識到健康風(fēng)險，例如潛在的毒性作用，之前是主動避免在食物中存在產(chǎn)生組胺的細(xì)菌。因此，向哺乳動物施用能夠局部產(chǎn)生組胺的乳酸菌，或甚至基于活性組氨酸操縱子的存在和能夠產(chǎn)生組胺的能力來篩選和選擇這些能夠局部產(chǎn)生組胺的乳酸菌是與之前的教導(dǎo)相反的。事實上，之前從未報道過益生菌產(chǎn)生組胺。[0012]因此，廣泛地講，本發(fā)明提供了一種選擇用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺的乳酸菌菌株的方法，其中，所述方法包括篩選存在活性組氨酸操縱子的細(xì)菌和選擇具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺的菌株。[0013]所述組氨酸操縱子包括三個基因（組氨酸/組胺反向轉(zhuǎn)運體、組氨酸脫羧酶丙酮酰A型（HdcA)，和組氨酸脫羧酶丙酮酰B型（HdcB))?？梢韵嘈?，這些基因中的每一個的活性對于本發(fā)明都是重要的。因此，在本發(fā)明的篩選方法中，評估候選的細(xì)菌存在全部三個基因，并且選擇出對于所有三個基因均呈陽性的菌株。任何合適的方法都可以用來檢測全部三種基因的存在，例如遺傳方法，比如可以使用PCR。組胺的良好水平的產(chǎn)生也可以是存在全部三種基因和存在活性組氨酸操縱子的指示。因此，本發(fā)明的選擇方法還包括選擇能產(chǎn)生組胺的菌株的步驟。優(yōu)選的是具有高組胺產(chǎn)生水平的菌株。因此，在優(yōu)選的實施方式中選擇產(chǎn)生組胺的能力在大于200pg/ml水平的菌株,優(yōu)選地，大于250pg/ml,或更優(yōu)選地，大于300pg/ml，例如大于350、400、450、或500?8/1111的水平。這些值一般是指組胺在菌株培養(yǎng)物上清液中測量的值。[0014]測量組胺產(chǎn)生水平的合適方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。在此舉例說明并優(yōu)選質(zhì)譜分析法，更具體地，三重四極桿質(zhì)譜分析法。然而，酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISAs)或免疫測定可以同樣地用來評估和量化組胺產(chǎn)生。因此，在本發(fā)明的一些實施方式中，所述選擇方法還包括檢測由候選菌株產(chǎn)生的組胺的量或水平的步驟。由于通過本發(fā)明的方法選擇的菌株的下游用途，在選擇或隔離產(chǎn)生組胺的菌株之后，其他實施方式還包含包括培養(yǎng)或繁殖這些菌株，或可能存儲這些菌株以供將來使用的進(jìn)一步的步驟。[0015]這些進(jìn)一步的步驟（甚至本發(fā)明的方法的選擇步驟）通常需要在供養(yǎng)組胺產(chǎn)生的合適的培養(yǎng)基中進(jìn)行。優(yōu)選的培養(yǎng)基包含合適的碳源，所述碳源供養(yǎng)所述菌株產(chǎn)生組胺。在特別優(yōu)選的實施方式中，所述培養(yǎng)基包括作為碳源的葡萄糖，并且優(yōu)選地不包含蔗糖，或至少只包括處于不會顯著危害菌株產(chǎn)生組胺水平的蔗糖。還可以提供與任選地其他氨基酸源一起的組氨酸或組氨酸類似物。[0016]在優(yōu)選的實施方式中，所述菌株是羅伊氏乳桿菌（Lactobacillusreuteri)。[0017]通過使用本發(fā)明的方法一旦選擇出合適的菌株，然后所述菌株可以用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺。因此，所述菌株也必須是能夠在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺。[0018]因此，本發(fā)明的另一個方面提供了一種包括通過本發(fā)明的選擇方法獲得的乳酸菌菌株的細(xì)胞的產(chǎn)品，其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺，用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺。如將在本文中其他地方進(jìn)行概述的，優(yōu)選的用途是炎癥性疾病的治療和/或預(yù)防，或受益于局部組胺產(chǎn)生的情況或疾病的治療和/或預(yù)防。例如，這些局部產(chǎn)生的組胺可以產(chǎn)生抗炎效果。[0019]本發(fā)明的可選擇的實施方式提供了一種能夠產(chǎn)生組胺的乳酸菌菌株，用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺，其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子。所述菌株的優(yōu)選的特征及其用途將在本文中的其他地方描述。[0020]本發(fā)明還提供了治療方法或在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺的方法，所述方法包括以能夠在所述哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺的有效量向所述哺乳動物施用包括乳酸菌菌株細(xì)胞的產(chǎn)品，或者施用乳酸菌菌株，其中，所述乳酸菌菌株細(xì)胞通過本發(fā)明的選擇方法獲得，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺。所述菌株的優(yōu)選的特征及其治療用途將在本文中的其他地方描述。[0021]本發(fā)明還提供了包括乳酸菌菌株細(xì)胞的產(chǎn)品在制備用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺的組合物或藥物中的用途，所述乳酸菌菌株細(xì)胞由本發(fā)明的選擇方法獲得。其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺?？蛇x擇的實施方式提供了乳酸菌菌株在制備用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺的組合物或藥物中的應(yīng)用，其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺。所述菌株的優(yōu)選的特征及其治療用途將在本文中的其他地方描述。[0022]附圖簡要說明[0023]圖1:HILIC_HPLC餾分中組胺的數(shù)量表示。三重四極桿質(zhì)譜用于量化存在于選擇范圍的HILIC-HPLC餾分中的組胺。在所有檢查的餾分中TNF-抑制餾分具有最高量的組胺。[0024]圖2:來自羅伊氏乳桿菌6475的純化的組胺和組氨酸通過組胺H2受體抑制TNF的產(chǎn)生。圖2A:純化的組胺顯著地抑制TNF的產(chǎn)生，即通過特定的H2受體拮抗劑以劑量依賴的方式阻斷的效果。包含來自菌株6475的分泌因子（包括組胺）的條件培養(yǎng)基（或上清液）顯著地抑制TNF的產(chǎn)生，即通過特定的H2受體拈抗劑部分阻斷的效果。N=3,與對照培養(yǎng)基相比*P值<〇.05,與組胺相比#P值<0.05,與ATCC6475條件培養(yǎng)基（CM)相比***P值<〇.05。圖2B:來自包含組胺的菌株6475的細(xì)胞顆粒洗液抑制TNF的產(chǎn)生，即通過特定的H2受體拮抗劑部分阻斷的效果。餾分B3,包含比較純的組胺，抑制TNF的產(chǎn)生，即通過特定的H2受體拮抗劑完全阻斷的效果。N=3,與對照培養(yǎng)基相比*P值<0.05,與ATCC6475細(xì)胞顆粒洗液（CP)相比#P值<0.05,與餾分B3相比值<0.05。[0025]圖3:組氨酸操縱子對于羅伊氏乳桿菌6475TNF抑制的表型是重要的。圖3A:組氨酸操縱子包括三個基因，組氨酸/組胺反向轉(zhuǎn)運體、hdcA、和hdcB。圖3B:組氨酸操縱子中的任何一個基因的突變導(dǎo)致羅伊氏乳桿菌6475對TNF抑制的部分損失。N=9,與對照培養(yǎng)基相比*P值<0.05,與ATCCPTA6475相比#P值<0.05。[0026]圖4:羅伊氏乳桿菌6475顯著地降低由TNBS刺激誘導(dǎo)的重量損失，該圖表示來自兩個獨立實驗的數(shù)據(jù)，*P<〇·05,#P<0·01，<0·001。[0027]圖5:羅伊氏乳桿菌6475顯著地降低由TNBS刺激誘導(dǎo)的宏觀的結(jié)腸損傷，該圖表示來自兩個獨立實驗的數(shù)據(jù)，*P<〇·05,*林P<0·001。[0028]圖6:羅伊氏乳桿菌6475顯著地降低由TNBS刺激誘導(dǎo)的SAA濃度，該圖表示來自兩個獨立實驗的數(shù)據(jù)，*P<0.05,<0.001。[0029]圖7:hdcA突變體對于減輕結(jié)腸炎產(chǎn)生減弱的能力，該圖表示來自兩個獨立實驗的數(shù)據(jù)，*P<〇·05,#P<0·01。[0030]圖8:hdcA突變體對于減輕結(jié)腸炎產(chǎn)生減弱的能力，該圖表示來自兩個獨立實驗的數(shù)據(jù)，*P<〇·01，***P<〇·001。[0031]優(yōu)詵【具體實施方式】詳細(xì)說明[0032]本發(fā)明人在此已發(fā)現(xiàn)選擇的乳酸桿菌的組，包括某些在特定的生長條件下局部產(chǎn)生組胺的羅伊氏乳桿菌的菌株，并且這些產(chǎn)生的組胺通過例如減少炎癥、減少某些癌癥等而有益于宿主。[0033]組胺[0034]組胺是有機氮化合物，其參與幾種哺乳動物的與健康相關(guān)的過程，包括局部免疫反應(yīng)以及調(diào)節(jié)腸道中的生理機能并作為神經(jīng)傳遞介質(zhì)。作為對外來病原體的免疫反應(yīng)的一部分，組胺由嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞產(chǎn)生。組胺可以來自氨基酸組氨酸的脫羧，由L-組氨酸脫羧酶催化的反應(yīng)。[0035]細(xì)菌能夠利用與那些在真核生物中發(fā)現(xiàn)的酶無關(guān)的組氨酸脫羧酶來產(chǎn)生組胺。到目前為止，這種由某些細(xì)菌菌株產(chǎn)生組胺已經(jīng)被視為是健康風(fēng)險而不是對人類的可能的益處。例如，鯖亞目魚中毒，一種非傳染性食物源疾病的形式，是由于變質(zhì)食物中（尤其是魚中）的細(xì)菌產(chǎn)生組胺。由于通過發(fā)酵細(xì)菌或酵母進(jìn)行類似的轉(zhuǎn)換，發(fā)酵食品和飲料自然地含有少量的組胺。令人驚訝的是，從選擇的細(xì)菌處釋放一定控制量的組胺，能夠產(chǎn)生有益的效果，而不是如上述研究中預(yù)期的有害效果。[0036]組胺受體是一類與組胺作為它們的內(nèi)源性配體的G蛋白偶聯(lián)受體。有四種已知的組胺受體A受體（H1R)、H2受體（H2R)、H3受體（H3R)和H4受體（H4R)。[0037]Vannier等（組胺通過組胺4受體抑制腫瘤壞死因子α的基因表達(dá)和合成；JExpMed.1991Julyl;174(1):281-4)顯示了LPS誘導(dǎo)的在外周血單核細(xì)胞中的TNF-α的合成受到組胺的抑制，他們還表明從肥大細(xì)胞中釋放的組胺可能通過抑制在H2受體承受細(xì)胞中的局部細(xì)胞因子的合成，限制炎癥和免疫反應(yīng)的程度。[0038]組胺的抗炎性活性先前已經(jīng)由Wang等（組胺通過刺激腫瘤壞死因子（TNF)受體從細(xì)胞表面和高爾基池脫落拮抗TNF發(fā)信號；J.Biol.Chem.278(24):21751-21760)公開，其顯示了在培養(yǎng)的人類上皮細(xì)胞中，組胺引起表面TNFR1的短暫損失，增加了TNFR1脫落，和TNFR1分子從高爾基體的調(diào)動。組胺注射到嫁接在免疫缺陷的小鼠上的人類皮膚中，弓丨起TNFR1的脫落并減弱了內(nèi)皮粘附分子的TNF介導(dǎo)誘導(dǎo)。[0039]Vannie等人和Wang等人沒有涉及任何關(guān)于使用產(chǎn)生組胺的細(xì)菌菌株作為益生菌，也沒有涉及怎樣基于它們產(chǎn)生組胺的能力去選擇菌株以確保對宿主的某些健康利益，例如抗炎性效果。[0040]二鹽酸組胺制劑（ceplene)，是一種藥物級形式的組胺二鹽酸鹽，用于預(yù)防診斷為患有急性骨髓性白血?。ˋML)患者的復(fù)發(fā)。在AML的后緩解期，也就是說，當(dāng)患者已經(jīng)完成了初始化療，二鹽酸組胺結(jié)合低劑量的免疫激活細(xì)胞因子白介素-2(IL-2)-起施用。研究表明二鹽酸組胺/IL-2可以誘導(dǎo)免疫介導(dǎo)殺傷白血病細(xì)胞。由患者在家里18個月中以三個星期為周期皮下注射進(jìn)行治療。二鹽酸組胺的副作用包括短暫的面紅和頭痛。必要時，取代皮下注射，接受局部產(chǎn)生的組胺對患者是有利的；這個釋放策略可以通過使用根據(jù)本發(fā)明選擇的菌株向患者施用來源于細(xì)菌的組胺來實現(xiàn)。[0041]此前已經(jīng)了解革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生組胺，例如溫度濫用后在生魚和肉類中，并且革蘭氏陽性菌引起發(fā)酵食品，如奶酪、香腸、大醬、醬油、啤酒和葡萄酒的組胺腐敗變質(zhì)。在食物中的組胺產(chǎn)生菌的識別很難。[0042]羅伊氏乳桿菌之前也已經(jīng)和組胺的產(chǎn)生相關(guān)，Casas等（益生菌概念的驗證：羅伊氏乳桿菌給于人類和動物對抗疾病的廣譜保護(hù)；2000,ISSN0891-060X)報道Straub等（ZLebensmUntersForsch(1995)201:79-82)掌握的兩種羅伊氏乳桿菌菌株已顯不了脫羧L-組氨酸以形成組胺并且作者提醒不要將這些菌株用于發(fā)酵食品和作為益生菌。[0043]Trip等（HdcB，一種新穎的依賴丙酮酰的組氨酸脫羧酶的催化成熟酶；MolecularMicr〇bi〇l〇gy(2011)79(4),861-871)涉及產(chǎn)生組胺的革蘭氏陽性細(xì)菌中組氨酸脫羧基因座的三種類型的基因組織。在乳酸菌中發(fā)現(xiàn)最大的群組，所述乳酸菌包括海格乳桿菌(L.hilgardii)0006、布氏桿菌（L.buchneri)B301、羅伊氏乳桿菌（L.reuteri)F275和喜鹽桿菌（T.halophilus)〇Lucas等（Histamine-ProducingPathwayEncodedonanUnstablePlasmidinLactobacillushilgardii0006；APPLIEDANDENVIRONMENTALMICROBIOLOGY,Mar.2005,Vol.71，No.3,p.1417-1424)進(jìn)行的研究中已經(jīng)顯示海格乳桿菌0006產(chǎn)生組胺，他們還指明組胺是在不良細(xì)菌生長過程中出現(xiàn)在幾種產(chǎn)品中的污染物。Lucas等已經(jīng)執(zhí)行葡萄酒乳酸菌集合的篩選，以確認(rèn)參與葡萄酒的革蘭氏陽性細(xì)菌組胺產(chǎn)生路徑的基因。[0044]已經(jīng)從被卷入爆發(fā)組胺中毒的瑞士乳酪中分離出產(chǎn)生組胺的布氏乳桿菌菌株(Summer等."從卷入食品中毒爆發(fā)的瑞士奶酪中分產(chǎn)生組胺的布氏乳桿菌";AppliedandEnvironmentalMicrobiology(1985),Vol.50,Issue4,ρ·1094-1096)。[0045]Calles-Enriquez等("嗜熱鏈球菌組胺合成基因簇的測序和轉(zhuǎn)錄分析":影響hdcA差異表達(dá)的因素；APPLIEDANDENVIRONMENTALMICROBIOLOGY,S印t.2010,Vol76,No.18，p.6231-6238)描述了嗜熱鏈球菌的產(chǎn)生組胺的菌株，一種用于產(chǎn)生酸奶和某些奶酪品種的嗜熱啟動器。他們還指出具有脫去組氨酸羧基能力的菌株的存在可能會導(dǎo)致包含組胺的產(chǎn)品，所述組胺在消耗之前在生產(chǎn)期間或存儲期間產(chǎn)生，并且指出這是以在發(fā)酵乳制品的制造中只使用組胺陰性菌株的重要性為依據(jù)的。[0046]盡管之前已經(jīng)知道一些乳酸菌可以產(chǎn)生組胺，但是并不知道產(chǎn)生組胺的能力是確保對于其宿主的某些健康利益的關(guān)鍵因素，例如某些乳酸菌菌株的抗炎性性能。[0047]在現(xiàn)有技術(shù)中既不已知也是顯而易見地得出這可以用于篩選和選擇某些乳酸菌菌株益生菌。[0048]肥大細(xì)胞[0049]肥大細(xì)胞（也被稱為肥胖細(xì)胞mastocyte和labrocyte)是幾種組織類型的常駐細(xì)胞，包含許多富含組胺和肝素的顆粒。盡管它們以在過敏癥和過敏性反應(yīng)中的作用而著稱，肥大細(xì)胞還起到重要的防護(hù)作用，例如密切地參與傷口愈合和抵御病原體。[0050]肥大細(xì)胞存在于典型地圍繞血管和神經(jīng)的大部分的組織中，并且在外界和內(nèi)部環(huán)境之間的邊界附近尤為突出，例如皮膚、肺和消化道的粘膜、以及口腔、結(jié)膜和鼻子中。[0051]在過敏性反應(yīng)中，肥大細(xì)胞保持不活躍，直到過敏原粘附于已經(jīng)與細(xì)胞相聯(lián)系的IgE。其他膜活化事件既可以指導(dǎo)肥大細(xì)胞隨后的脫粒，也可以與FceRI信號傳導(dǎo)協(xié)同作用。來自于這些造粒中的組胺擴張毛細(xì)血管小靜脈，激活內(nèi)皮組織并提高血管滲透性。組胺的釋放導(dǎo)致局部水腫（腫脹）、發(fā)熱、發(fā)紅和向釋放位點吸引其他的炎癥細(xì)胞。它還刺激神經(jīng)末梢（導(dǎo)致瘙癢或疼痛）。組胺釋放的皮膚信號是"耀斑和水皰"反應(yīng)。蚊蟲叮咬后的腫塊和發(fā)紅是這個反應(yīng)的一個很好的例子，其在過敏原刺激肥大細(xì)胞后立即發(fā)生。對肥大細(xì)胞的其他生理反應(yīng)的了解是很少的。多種證據(jù)表明肥大細(xì)胞在先天免疫中具有相當(dāng)重要的作用-它們能夠詳細(xì)闡明大量的重要的細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)（例如TNFα)，它們表達(dá)多種被認(rèn)為是參與識別病原體大類的"模式識別受體"，而沒有肥大細(xì)胞的小鼠看起來更容易感染各種傳染病。[0052]鑒于食品中細(xì)菌組胺的毒性和建議在發(fā)酵食品中避免產(chǎn)生組胺的菌株的事實(進(jìn)一步參見Calles-Enriquez等的例子，嗜熱鏈球菌組胺生物合成基因簇的測序和轉(zhuǎn)錄分析：影響hdcA差異表達(dá)的因素；APPLIEDANDENVIRONMENTALMICR0BI0L0GY，S印t.2010，Vol.76,No.18,p.6231-6238)，不可能認(rèn)為在多種疾病的治療和/或預(yù)防中，使用某些選擇的乳酸菌菌株用于局部產(chǎn)生組胺是顯而易見的。[0053]宿主和他的微生物之間的關(guān)系是復(fù)雜的，因為宿主也一定是哺乳動物自身的細(xì)胞類型，例如肥大細(xì)胞。這種宿主-微生物的關(guān)系已經(jīng)進(jìn)展了多年的共同進(jìn)化，這包括各種代謝物的微生物的產(chǎn)生，其可以在營養(yǎng)上、免疫上等有利于宿主，并作為特定受體或其他過程的全部或部分的受體拮抗劑、拮抗劑、脫敏感劑等。因此，需要理解微生物和人之間的特定相互作用，以便可以挑選出最合適的益生菌菌株并將其用于抵消這些發(fā)展，該人與特定的疾病或影響宿主健康的其他情況有關(guān)。[0054]發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包括某些羅伊氏乳桿菌菌株的選擇的乳酸菌組，在特定的生長條件下局部產(chǎn)生組胺。與之前的觀點相反，這些局部產(chǎn)生的組胺以包括減少炎癥、減少某些癌癥等的多種方式有益于宿主。[0055]本發(fā)明的另一個目的是提供包含連同特定碳源的所述菌株的產(chǎn)品，以得到合生元產(chǎn)品。[0056]其他的目的和優(yōu)點將從下面公開的內(nèi)容和所附的權(quán)利要求書中更充分地顯現(xiàn)出來。[0057]向哺乳動物施用根據(jù)本發(fā)明的方法選擇的乳酸菌菌株將導(dǎo)致局部產(chǎn)生組胺，所述組胺可能對幾個原因有益。[0058]本發(fā)明的主要目的是提供一種選擇確保良好抗炎性效果的乳酸菌菌株的方法。由于對于某些乳酸菌的抗炎能力組氨酸操縱子和產(chǎn)生組胺是必不可少的，這些菌株可優(yōu)選地用于炎癥情況的治療和/或預(yù)防。優(yōu)選地，所述菌株可以用于哺乳動物身體的胃腸道中、泌尿生殖道中，口腔中，肺部和呼吸道中，皮膚上等的炎癥過程的治療和/或預(yù)防，包括但不局限于結(jié)腸炎、IBD、IBS、腸憩室病、牙齦炎、陰道炎等。之前已經(jīng)知道組胺通過4受體可以降低TNF-α的基因表達(dá)。而且肥大細(xì)胞能夠詳細(xì)闡明大量的重要的細(xì)胞因子和其他炎癥介質(zhì)，例如TNF-α。但是之前并不知道的是這些選擇的菌株的組氨酸操縱子和局部組胺的產(chǎn)生能夠有益于宿主，例如不知道選擇的羅伊氏乳桿菌菌株的抗炎性能力是關(guān)鍵因素。之前也不知道在需要組胺的治療中使用根據(jù)本發(fā)明的方法選擇的羅伊氏乳桿菌。[0059]用于炎癥情況的治療和/或預(yù)防的優(yōu)選產(chǎn)品和菌株是羅伊氏乳桿菌，尤其是，羅伊氏乳桿菌6475(ATCCPTA6475)。在本發(fā)明的其他實施方式中使用的菌株不是羅伊氏乳桿菌6475(ATCCPTA6475)。[0060]如本文所定義的本發(fā)明的菌株、產(chǎn)品和組合物的治療用途一般會導(dǎo)致相關(guān)疾病或相關(guān)疾病癥狀的減少或緩解，例如可以導(dǎo)致哺乳動物中炎癥水平的顯著降低。例如，局部產(chǎn)生的組胺可以在腸道上皮細(xì)胞以及免疫細(xì)胞上活化4受體以抑制宿主的粘膜免疫，例如通過抑制促炎性的細(xì)胞因子。因此，本發(fā)明允許膳食成分（組氨酸）在宿主免疫反應(yīng)的活性位點和局部調(diào)節(jié)（例如腸道中）轉(zhuǎn)換為組胺?？梢钥闯雠c例如口服給藥或其他施用組胺的形式相比，這些由本發(fā)明提供的局部產(chǎn)生組胺可以提供真正的優(yōu)勢，尤其是建議由于公認(rèn)的毒性作用和健康風(fēng)險而不主張這種口服攝入。[0061]特別是，就其中的腸道炎癥疾病而言，本發(fā)明的菌株、產(chǎn)品和組合物的治療用途可以導(dǎo)致顯著減少例如通過比如Wallace評分的標(biāo)準(zhǔn)方法測量的潰瘍和腸損傷（如結(jié)腸損傷），顯著減少體重的損失或顯著降低腸道（例如結(jié)腸）的炎癥。[0062]這種疾病或其癥狀的減少或緩解可以通過任何適當(dāng)?shù)幕瀬頊y定。優(yōu)選地，疾病或癥狀的減少或緩解是統(tǒng)計顯著地，優(yōu)選地具有<0.05的概率值。這種疾病或癥狀的減少或緩解通常與適當(dāng)?shù)膶φ諅€體或群體（例如健康的哺乳動物或未經(jīng)治療的哺乳動物或安慰劑治療的哺乳動物）進(jìn)行比較而確定。[0063]取決于期望局部產(chǎn)生組胺的位點來選擇一種菌株的施用和配方等等的適當(dāng)方式。優(yōu)選的施用方式是口服，然而，同樣對于一些局部治療或其他形式的局部施用至皮膚、直腸、陰道或牙齦也是合適的，或靜脈注射或肌肉注射也是合適的。[0064]盡管本文的實施例表明本發(fā)明菌株的用途及其治療結(jié)腸炎的適當(dāng)?shù)膭┝?，但?yīng)理解，這只是可以依照本發(fā)明治療的炎癥情況的一個實施例，取決于待治療的疾病、施藥的方式和涉及的配方，可以選擇如本文所定義的本發(fā)明的菌株、產(chǎn)品和組合物的適當(dāng)?shù)膭┝俊0065]包括組氨酸的膳食混合物可以用來確保組氨酸的存在，從而增加了細(xì)菌的功效。組氨酸可以單獨施用或連同細(xì)菌一起施用。[0066]一種確保細(xì)菌的供應(yīng)組氨酸的可能性是食用富含組氨酸的食物，包括但不限于大豆蛋白、奶酪、雞蛋、雞肉和豬肉。[0067]細(xì)菌中的組氨酸操縱子已經(jīng)顯示在低pH或能量來源限制的情況下提高了生長能力（Calles-Enriquez等）但是組氨酸操縱子與某些羅伊氏乳桿菌菌株的抗炎性特征沒有關(guān)聯(lián)。[0068]本發(fā)明的另一個目的是在癌癥治療中使用根據(jù)本發(fā)明的方法選擇的菌株。組胺與IL-2組合已經(jīng)被用于治療AML。使用本發(fā)明的菌株將導(dǎo)致局部的產(chǎn)生與IL-2組合可以用于治療AML的組胺。[0069]本發(fā)明的另一個目的是使用所選擇的菌株以減少食物過敏、其他的過敏反應(yīng)或其他的自身免疫性疾病。如先前已知的全身性組胺增加是由肥大細(xì)胞的造粒過敏的結(jié)果。當(dāng)向接收者施用根據(jù)本發(fā)明選擇的菌株時，局部產(chǎn)生的組胺將會導(dǎo)致脫敏效果。這將減少過敏或其他自身免疫性疾病。[0070]本發(fā)明再一個目的是使用產(chǎn)生組胺的乳酸菌菌株以降低旅行者腹瀉的風(fēng)險。使用組胺阻滯劑治療的患者增加了患旅行者腹瀉的風(fēng)險，這種增加的風(fēng)險可以通過施用根據(jù)本發(fā)明選擇的乳酸菌中和。[0071]本發(fā)明的另一個目的是在MS治療中使用所選擇的菌株。已經(jīng)提出將組胺作為發(fā)展MS新療法的重要分子，并根據(jù)本發(fā)明選擇的菌株向患者提供組胺。[0072]本發(fā)明的另一個目的是使用產(chǎn)生組胺的細(xì)菌作為皮膚抗炎治療，該皮膚抗炎治療在皮膚中使用可利用的組氨酸和組氨酸的類似物。因為組氨酸是尿刊酸的基質(zhì)，UV照射時皮膚產(chǎn)生尿刊酸，并且尿刊酸對皮膚有抗炎的作用。[0073]另外一個目的是使用這些選擇的菌株以抑制ERK1/2的活化。[0074]本發(fā)明的另一個目的是抑制TNFα。[0075]本發(fā)明的另一個目的是局部地或全身地減少炎癥。[0076]本發(fā)明的另一個目的是通過抑制ERK1/2來提高突觸小泡的胞外分泌。[0077]本發(fā)明的另一個目的是通過抑制ERK1/2來促進(jìn)人類胚胎干細(xì)胞的自我更新。[0078]本發(fā)明的另一個目的是通過抑制ERK1/2來誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞ABCA1的表達(dá)和膽固醇外流。[0079]本發(fā)明的另一個目的是通過抑制ERK1/2來減少心肌肥大和心臟衰竭。[0080]本發(fā)明的另一個目的是降低某些癌癥的擴散，這些癌癥包括白血?。ɡ鏏ML)或惡性黑色素瘤。因此，這些癌癥是優(yōu)選的可以使用本發(fā)明的菌株、產(chǎn)品和組合物治療的疾病。[0081]本發(fā)明的另一個目的是在一定條件下使用所選擇的菌株來產(chǎn)生組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，例如在泌尿生殖（⑶）道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的相互作用中，和在局部疼痛中。作為神經(jīng)遞質(zhì)的角色可以延伸到對腸道蠕動的作用（治療便秘或腹瀉）和擴展到在腸道中發(fā)起疼痛信號。[0082]由于選擇的乳酸菌（LAB)會產(chǎn)生組胺并影響內(nèi)臟疼痛知覺和在腸道神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)信號，本發(fā)明的另一個目的是使用所選擇的菌株用于影響腸道-大腦軸線。因此，可以看出本發(fā)明可以用于治療和/或預(yù)防任何受益于局部組胺產(chǎn)生的疾病，或者治療和/或預(yù)防可以通過局部施用組胺治療的任何疾病。[0083]本發(fā)明的再一個目的是提供包含所述菌株的產(chǎn)品。[0084]本發(fā)明的再一個目的是提供包含連同特定碳源的所述菌株的產(chǎn)品，以得到合生元產(chǎn)品，這樣可以通過產(chǎn)生組胺菌株的特定刺激來增強效果。[0085]本發(fā)明的再一個目的是提供包括連同組氨酸的所述菌株的產(chǎn)品，組氨酸包括含有組氨酸類似物或組氨酸的產(chǎn)品或組合物。優(yōu)選地，這樣混合物在保護(hù)性膠囊中口服施用，為在下部胃腸道中釋放內(nèi)容物以確保組氨酸和細(xì)菌在作用位點存活。[0086]本發(fā)明的另一個目的是結(jié)合施用所述菌株和富含組氨酸的飲食。[0087]本發(fā)明的另外一個方面是提供一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品用于如在本文的其他地方定義的治療應(yīng)用，其中，所述應(yīng)用還包括至少一種進(jìn)一步的治療劑或營養(yǎng)劑的施用。在這些實施方式中，所述進(jìn)一步的治療劑可以是在討論的疾病的治療中有效的任意的進(jìn)一步的治療劑，例如是進(jìn)一步的抗炎劑或免疫治療劑，比如趨化因子或細(xì)胞因子（如IL-2)。[0088]在優(yōu)選的實施方式中，所述進(jìn)一步的試劑包括組氨酸或組氨酸類似物，供養(yǎng)由細(xì)菌菌株產(chǎn)生組胺的合適的碳源，或它們的組合。[0089]所述進(jìn)一步的試劑可以連同本發(fā)明的菌株一起施用，或者可以單獨施用。另外，所述進(jìn)一步的試劑可以與本發(fā)明的菌株同時施用或在不同的時間點施用。取決于討論中的進(jìn)一步藥劑，技術(shù)人員可以很容易地確定合適的施用方案和時間安排。[0090]本發(fā)明還提供了一種組合物，所述組合物包括：[0091](1)由本發(fā)明的選擇方法獲得的乳酸菌菌株（或如在本文的其他地方定義的能夠產(chǎn)生組胺的乳酸菌菌株），其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能產(chǎn)生組胺；和[0092](2)至少一個附加組分，所述附加組分選自由合適碳源、組氨酸或組氨酸類似物源所組成的組，以及它們的組合，所述合適碳源供養(yǎng)由所述菌株產(chǎn)生組胺。[0093]如在本文中描述的本發(fā)明的產(chǎn)品、組合物和用途中，所述組氨酸或組氨酸類似物優(yōu)選地是包含組氨酸或組氨酸類似物的食品或食品添加劑的形式，或所述碳源包括葡萄糖。優(yōu)選地，所述碳源不包括蔗糖，或至少僅包括處于不會顯著地影響由菌株產(chǎn)生組胺水平的蔗糖。任選地，還可以提供其他氨基酸源。[0094]在可選擇的實施方式中，部分（1)中限定的菌株可以與在治療討論的疾病的治療中有效的進(jìn)一步組分組合，即進(jìn)一步的治療試劑，例如進(jìn)一步的抗炎劑或免疫治療劑，比如趨化因子或細(xì)胞因子（例如IL-2)。[0095]羅伊氏乳桿菌是天然地棲息于人類或哺乳動物腸道中的異型發(fā)酵的乳酸菌種類。特定的益生菌羅伊氏乳桿菌菌株強效地抑制人類TNFα產(chǎn)生，而其他的益生菌羅伊氏乳桿菌菌株提高人類TNFa產(chǎn)生。[0096]通過對益生菌羅伊氏乳桿菌菌株6475和其他菌株的機理研究，（該機理研究已經(jīng)證明它們對活化的人類骨髓細(xì)胞的作用），使得本發(fā)明成為可能。使用HILIC-HPLC分離羅伊氏乳桿菌代謝物，并通過NMR光譜和質(zhì)譜分析法鑒定組胺。通過三重四極桿質(zhì)譜分析法的組胺的量化顯示了當(dāng)在葡萄糖基的基本培養(yǎng)基中生長時，羅伊氏乳桿菌菌株6475產(chǎn)生相對高濃度的組胺。之前轉(zhuǎn)錄物組學(xué)研究已經(jīng)表明羅伊氏乳桿菌組氨酸操縱子中的兩個基因通過菌株6475在TNF的抑制中起重要的作用。這些基因靶向誘變顯示了組氨酸操縱子中的每個基因（組氨酸/組胺反向轉(zhuǎn)運體、HdcA和HdcB)對于菌株6475的TNF抑制表型均是重要的。機理研究表面組胺通過H2受體而不是氏受體經(jīng)由發(fā)信號來抑制TNF。通過H2受體發(fā)信號增加了細(xì)胞內(nèi)的cAMP，其活化了PKA。PKA的活性對于通過組胺的TNF抑制是必要的。組胺阻斷MEK-ERKMAPK發(fā)信號路徑的活化。[0097]組胺以其在過敏癥和過敏反應(yīng)中的促炎效果而更加被熟知，但是一些研究也說明了組胺的抗炎性功能。體外研究中已經(jīng)顯示組胺可以抑制促炎性細(xì)胞因子，IL-1，IL-12,和來自LPS刺激的人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的TNF，并且這個作用通過H2受體拮抗劑逆轉(zhuǎn)。此夕卜，組胺經(jīng)由H2受體能夠刺激抗炎性細(xì)胞因子，IL-10的產(chǎn)生。人單核細(xì)胞的表面上，通過H2受體發(fā)信號導(dǎo)致⑶14受體（參與LPS識別的受體）的表達(dá)下降。TNF受體也受組胺的影響。通過氏受體發(fā)信號誘導(dǎo)TNFR1和TNFR2的脫落。體內(nèi)研究也揭示了組胺的抗炎作用。使用dimaprit(-種特定的H2受體激動劑）的治療，降低了內(nèi)毒素休克（LPS刺激）和肝炎（LPS加半乳糖胺的刺激）的小鼠模型中的血漿TNF水平。在LPS誘導(dǎo)的肝損傷小鼠模型中組胺起保護(hù)作用，并且這些作用在敲除H2受體的小鼠中減弱。在腸道中，組胺可以有助于防止細(xì)菌感染。通過淋巴集結(jié)中的H2受體發(fā)信號有助于防止感染小腸結(jié)腸炎耶爾森菌。[0098]組胺的作用可以通過在靶細(xì)胞上的組胺受體的表達(dá)來決定。在T細(xì)胞中，組胺的作用依賴于哪個組胺受體被激活。[0099]通過氏受體發(fā)信號，組胺提高TH1型響應(yīng)但通過H2受體抑制TH1響應(yīng)和TH2響應(yīng)。正在進(jìn)行一項觀察在人體胃腸道中組胺受體表達(dá)的研究。檢查的許多細(xì)胞類型表達(dá)多種組胺受體。例如免疫細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞，高表達(dá)的1受體和H2受體，并證明H4受體的低表達(dá)。增加的肥大細(xì)胞和組胺涉及與IBS相關(guān)的內(nèi)臟高敏感性。結(jié)腸粘膜神經(jīng)支配附近肥大細(xì)胞的增加的數(shù)目和活性可以導(dǎo)致加劇腹痛的感覺。酮替芬（一種肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑）的研究，顯示IBS患者中痛苦閾值增加，IBS癥狀減少，但是在直腸活檢組織中肥大細(xì)胞的數(shù)目和活性（由組胺和類胰蛋白酶釋放確定）沒有改變。酮替芬改善IBS的作用可能不是穩(wěn)定肥大細(xì)胞的結(jié)果，而可能歸因于它作為氏受體拮抗劑的其他作用。如果氏受體的活化與促炎性響應(yīng)相關(guān)聯(lián)，用酮替芬阻斷其活性可以允許由肥大細(xì)胞或腸道菌群（例如羅伊氏乳桿菌）產(chǎn)生的組胺只通過H2受體發(fā)信號。正如我們已經(jīng)討論的，通過H2受體發(fā)信號可以抑制TNF的產(chǎn)生并引起抗炎性作用。此酮替芬機制可以用于新療法，該新療法將氏受體拮抗劑與羅伊氏乳桿菌的一般的益生菌作用結(jié)合在一起。[0100]將生長培養(yǎng)基的碳源從葡萄糖進(jìn)一步改變?yōu)檎崽亲阋砸种扑x菌株（例如羅伊氏乳桿菌6475)TNF抑制的表型。另外，在蔗糖的生長條件下觀察到組氨酸操縱子中的全部三種基因的顯著下調(diào)。[0101]由所選益生菌羅伊氏乳桿菌菌株產(chǎn)生的作為抗炎性化合物的組胺的識別將有助于確定對于這些菌株的治療應(yīng)用。機理研究將THP-1細(xì)胞上的H2受體的活化與組胺和ERK活化的約束聯(lián)系起來。ERK的活化參與除TNF產(chǎn)生外的很多細(xì)胞功能。ERK的活化參與增殖、腫瘤發(fā)生、分化和細(xì)胞存活。結(jié)果表明了所選菌株，例如羅伊氏乳桿菌6475,通過ERK活化的約束來抑制炎癥、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡從而防治癌癥的作用。另外，組胺是公知的神經(jīng)遞質(zhì)。通過所選菌株產(chǎn)生組胺可以影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)中的信號發(fā)出，影響疼痛感覺和腸道蠕動。為了確保在作用位點產(chǎn)生組胺，為細(xì)菌提供組氨酸可能是有利的。組氨酸可以和細(xì)菌一起施用或單獨施用，富含組氨酸的飲食也可以增加組胺產(chǎn)生。[0102]本發(fā)明提供了某些乳酸菌菌株和選擇這些菌株的方法以及包括這些菌株的產(chǎn)品。使用對于組氨酸操縱子的篩選而選擇細(xì)菌，令人驚訝地是，活性組氨酸操縱子的存在顯示出對多種有益效果，例如乳酸細(xì)菌菌株的免疫調(diào)節(jié)性能，是必不可少的。[0103]本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點對讀者來說很明顯，這些目的和優(yōu)點都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。[0104]本發(fā)明將參照以下非限制性的實施例作進(jìn)一步描述的。實施例[0105]表1、本研究中使用的細(xì)菌菌株[0106]細(xì)菌菌株說明來源羅伊氏乳桿菌來自芬蘭母乳的分離菌BioGaiaAB(Raleigh,NC)ATCCPTA6475羅伊氏乳桿菌插入的突變體本研究ATCCPTA6475::JP577羅伊氏乳桿菌插入的突變體本研究ATCCPTA6475::1229羅伊氏乳桿菌插入的突變體本研究ATCCPTA6475::1230羅伊氏乳桿菌插入的突變體本研究ATCCPTA6475::1231[0107]表2、羅伊氏乳桿菌6475突變體中組氨酸操縱子的轉(zhuǎn)錄組分析[0108]【權(quán)利要求】1.一種選擇乳酸菌菌株的方法，所述乳酸菌菌株用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺，其中，所述方法包括篩選存在活性組氨酸操縱子的細(xì)菌和選擇具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺的菌株。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述菌株選擇為其產(chǎn)生組胺的能力在大于250pg/ml的水平。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述菌株是羅伊氏乳桿菌。4.一種包括根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一的選擇方法獲得的乳酸菌菌株細(xì)胞的產(chǎn)品，其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺，用于在哺乳動物中局部產(chǎn)生組胺。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的產(chǎn)品，其中，所述哺乳動物是人類。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的產(chǎn)品，其中，局部產(chǎn)生組胺是在所述哺乳動物的胃腸道中、泌尿生殖道中，口腔中，肺和呼吸道中，或在皮膚上。7.根據(jù)權(quán)利要求4至6中任一所述的產(chǎn)品，其中，所述應(yīng)用在炎癥情況的治療和/或預(yù)防。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的產(chǎn)品，其中，所述炎癥情況選自由結(jié)腸炎、炎癥性腸病、腸易激綜合癥、腸憩室病、牙齦炎和陰道炎組成的組。9.根據(jù)權(quán)利要求4至8中任一所述的產(chǎn)品，其中，所述菌株是羅伊氏乳桿菌。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的產(chǎn)品，其中，所述菌株是羅伊氏乳桿菌6475。11.根據(jù)權(quán)利要求4至10中任一所述的產(chǎn)品，其中，所述應(yīng)用還包括施用至少一種治療劑或營養(yǎng)劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的產(chǎn)品，其中，所述試劑包括組氨酸或組氨酸類似物、合適的碳源，或它們的組合，所述碳源供養(yǎng)由所述菌株產(chǎn)生的組胺。13.-種組合物，所述組合物包括：(1)根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一的選擇方法獲得的乳酸菌菌株，其中，所述乳酸菌菌株具有活性組氨酸操縱子并且能夠產(chǎn)生組胺；和(2)至少一個附加組分，所述附加組分選自由合適的碳源、組氨酸或組氨酸類似物源組成的組，以及它們的組合，所述碳源供養(yǎng)所述菌株產(chǎn)生的組胺。14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的產(chǎn)品或權(quán)利要求13所述的組合物，其中，所述組氨酸或組氨酸類似物是以包含組氨酸或組氨酸類似物的食品或食品添加劑的形式，或其中所述碳源包括葡萄糖。【文檔編號】A23L1/30GK104160276SQ201280035256【公開日】2014年11月19日申請日期:2012年7月20日優(yōu)先權(quán)日:2011年7月21日【發(fā)明者】詹姆斯·范思洛韋,可麗莎·米歇爾·托馬斯,埃蒙·康諾利申請人:生命大地女神有限公司