專利名稱：一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞蘇伐他汀鈣，其化學名稱為(+)_(3R，5S)_雙{7-[4-(4_氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-]-3，5-二羥基-6-(E)-庚烯酸}半鈣鹽，是新一代的HMG-COA還原酶抑制劑，屬于他汀類藥物，可治療高血膽固醇癥、混合型血脂紊亂和單純性高血脂甘油三脂癥。從其已有的臨床驗證結(jié)果和與同類產(chǎn)品的比較兩方面來看，瑞蘇伐他汀都不愧被稱為“超級他汀”，其降脂效果要明顯好于同類降脂藥物。(R)-3-叔丁基二甲基硅氧基戊二酸單甲酯(I)是合成瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈的重要
中間體。
權(quán)利要求
1. 一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于以(R)-4-氰基-3-羥基丁酸甲酯與二甲基叔丁基氯硅烷進行反應，得到(R) -4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸甲酯 (II)；以(R)_4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸甲酯(II)作為底物，在酶的作用下，于水相中進行腈基水解，生成結(jié)構(gòu)(I)目標產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于所述的酶為腈基水解酶，酶產(chǎn)生菌為大腸桿菌基因工程菌，腈水解酶的基因來源于糞產(chǎn)堿菌。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于底物與酶的質(zhì)量比1 0.01-1 0. 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于所用的溶液為水，或水與甲醇的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于溶液的PH值控制在6-7. 5之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于反應溫度15-60°C之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法，其特征在于使用乙醚和正己烷的混合溶劑對粗產(chǎn)品進行重結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種瑞蘇伐他汀鈣側(cè)鏈中間體的制備方法首先將(R)-4-氰基-3-羥基丁酸甲酯與二甲基叔丁基氯硅烷進行反應，然后將得到的(R)-4-氰基-3-叔丁基二甲基硅氧丁酸甲酯(II)作為底物，在酶的作用下于水相中進行腈基水解，生成結(jié)構(gòu)(I)目標產(chǎn)物。本發(fā)明具有反應溫和，收率高，環(huán)境友好，成本低，制得產(chǎn)物手性純度高的特點。
文檔編號C12P7/62GK102181493SQ201110008648
公開日2011年9月14日 申請日期2011年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月12日
發(fā)明者尹曉龍, 徐春濤, 石振祥 申請人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司