專利名稱：I型干擾素診斷的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可由I型干擾素(如干擾素(IFN) a )誘導的藥物動力學(PD)標記物，檢測該ro標記物的探針和試劑盒及使用該ro標記物的方法。本發(fā)明還涉及由自身免疫性疾病誘導的ro標記物。本發(fā)明還涉及其表達可用作對患有自身免疫性疾病(如SLE、DM、PM、SSc、RA、干燥綜合癥(Sjogrens)和狼瘡性腎炎)的患者進行診斷的基因。本發(fā)明還涉及其表達可用于鑒定患有自身免疫性疾病的患者的基因，所述患者將對調節(jié)I型干擾素活性的治療劑(如抗干擾素a抗體)應答。
背景技術：
本發(fā)明包括由IFN a誘導的TO標記物。所述TO標記物可用于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑(如結合和調節(jié)IFNa活性的藥劑)治療患者的方法、將患者鑒定為調節(jié)I型干擾素活性的治療劑的候選者的方法、將患者診斷為患有與I型干擾素或IFNa水平升高相關的疾病的方法、監(jiān)測接受利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑(如結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑)治療的患者疾病進展的方法以及鑒定用于治療IFNa-介導的疾病的候選治療劑的方法。本發(fā)明還包括以其它方式涉及自身免疫性疾病(如SLE、DM、PM、SSc、RA、干燥綜合癥和狼瘡性腎炎)的ro標記物。發(fā)明概述本發(fā)明的一個實施方案包括將患者鑒定為調節(jié)I型干擾素活性的治療劑(如結合和調節(jié)IFN a活性的治療劑和結合I型干擾素或IFNa受體的藥劑)的候選者的方法。在來自所述患者的樣品中檢測是否存在IFNa誘導型ro標記物表達譜。該ro標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b)IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ；或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的另一個實施方案包括治療患有I型IFN或IFNa-介導的疾病或病癥的患者的方法。將調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑施用給該患者。在一個實施方案中，該藥劑結合和中和IFN或IFNa活性。在另一個實施方案中，該藥劑結合I型干擾素或IFNa的受體。該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。該標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e)IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的又一實施方案包括治療自身免疫性疾病患者的方法，該患者包括中或強I型IFN或IFN a PD標記物譜。將調節(jié)I型IFN或IFN a活性的藥劑施用給該患者。在一個實施方案中，該藥劑結合和中和IFN或IFNa活性。在另一個實施方案中，該藥劑結合I型干擾素或IFNa的受體。該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。該PD標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。

本發(fā)明的另一個實施方案包括中和有需要的患者的I型IFN或IFNa誘導型PD標記物表達譜的方法。將調節(jié)I型IFN或IFN a活性的藥劑施用給該患者。在一個實施方案中，該藥劑結合和中和IFN或IFNa活性。在另一個實施方案中，該藥劑結合I型干擾素或IFNa的受體。該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。該標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的另一個實施方案包括將患者診斷為患有與IFNa水平升高相關的疾病的方法。在來自該患者的樣品中檢測是否存在IFNa誘導型ro標記物表達譜。該ro標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e)IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的另一個實施方案包括監(jiān)測患者疾病進展的方法，該患者接受利用結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑的治療。在來自該患者的第一樣品中獲得第一 IFNa誘導型標記物表達譜。將調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑施用給該患者。在一個實施方案中，該藥劑結合和中和IFN或IFNa活性。在另一個實施方案中，該藥劑結合I型干擾素或IFNa的受體。在來自該患者的第二樣品中獲得第二 IFNa誘導型標記物表達譜。比較該第一與該第二 IFNa誘導型ro標記物表達譜。該ro標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的另一個實施方案包括一種鑒定用于治療IFNa -介導的疾病的候選治療劑的方法。使包含IFN a誘導型標記物表達譜的細胞與藥劑接觸。檢測該細胞的IFNa誘導的F1D標記物表達譜中是否存在變化。該F1D標記物表達譜包括一組基因的表達或活性上調。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的另一個實施方案包括一組寡核苷酸。這一組寡核苷酸可包括特異性檢測一組基因表達的寡核苷酸。在一個具體實施方案中，所述一組基因可為(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b)IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c)IFI27、IFI44L、IFI6 和RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。本發(fā)明的又一實施方案包括特異性檢測18S、ACTB和GAPDH的寡核苷酸。本發(fā)明的另一個實施方案是一種試劑盒，其包括特異性檢測IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中的至少四者以及18S、ACTB和GAPDH的寡核苷酸、以及適于該檢測的試劑。 本發(fā)明的另一個實施方案包括檢測樣品中的IFN活性的方法。利用樣品培養(yǎng)包含多核苷酸序列的細胞，所述多核苷酸序列含有在IFN刺激應答元件控制下的報道基因。檢測該報道基因的表達。本發(fā)明的又一實施方案包括一種監(jiān)測患者自身免疫性疾病進展或消退的方法。從來自該患者的第一樣品獲得第一 ro標記物表達譜。從來自該患者的第二樣品獲得第二 ro標記物表達譜。比較第一與第二 ro標記物表達譜。第一與第二 ro標記物表達譜中的變化指示疾病進展或消退。附圖簡述圖I :用于診斷的四個基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征的接受者工作特征(ROC)曲線。此圖示出采用第182天和第196天主要臨床終點的經治療的SLE患者的靈敏度(真陽性率)與I-特異度(假陽性率)之間的平衡。圖2A和B :使用基于四個基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征的測試確定診斷測試陽性和陰性SLE患者之間的明確界線。(A)顯示平均Iog2倍數變化-使用測試陰性和測試陽性患者的AppliedBiosystem的qRT-PCR TaqMan低密度陣列(TLDA)平臺。(B)經藥物治療的SLE患者的基因特征值的平均log2倍數變化密度曲線。圖3A和B:在安慰劑或0.3/l/3/10mg/kg的MEDI-545群組中，4個基因(IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2)特征(A)陽性或(B)陰性SLE患者的曲線下減去基線的SLEDAI得分的時間調整后面積。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查時，所有SLE受試者均具有> 6的SLEDAI得分。圖4A和B :SELDAI應答，減少(改善)彡4分。A :診斷陽性。B :診斷陰性。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查時，所有SLE受試者均具有彡6的SLEDAI得分。圖5A和B :SLEDAI應答，減少(改善)> 4分，在Dx+受試者中，具有> 50%的減少對基線后Dx中< 50 %的減少。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查時，所有SLE受試者均具有> 6的SLEDAI得分。圖6A和B:綜合應答。A)4個基因特征的陽性患者的綜合應答。B)4個基因特征的陰性患者的綜合應答。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查時，所有SLE受試者均具有> 6的SLEDAI得分。圖7A和B :曲線下減去基線的SLEDAI面積。A) 4個基因特征陽性的受試者。B) 4個基因特征陰性的受試者。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查時，所有SLE受試者均具有> 6的SLEDAI得分。圖8A和B =SLEDAI距基線變化值。A) 4個基因特征的陽性受試者。B) 4個基因特征的陰性受試者。所有數據均來自Ib期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、劑量遞增研究，該研究用來評估中度至重度活動期SLE患者中的多劑量靜脈注射的MEDI-545。在預先篩查 時，所有SLE受試者均具有> 6的SLEDAI得分。圖9A至C :具有>50%抑制的I型IFN特征的受試者具有較高的SLEDAI應答(減少>4 分)。A) lmg/kg IV q2wks B) 3mg/kg IV q2wksC) lOmg/kg IV q2wks。圖IOA至C :具有<50%抑制的I型IFN特征的受試者有較低的SLEDAI應答(減少>4 分)。A) lmg/kg IV q2wks B) 3mg/kg IV q2wksC) lOmg/kg IV q2wks。圖IlA和B :各種疾病中的五個基因特征。A)來自正常、SLE、SM、PM、RA及SSc的全血中的基因特征。B)正常皮膚、SLE皮膚、SSc皮膚、正常肌肉、DM肌肉、PM肌肉、正?；そM織中的基因特征。

圖12A和B :各種疾病中的四個基因特征。A)來自正常、SLE、SM、PM、RA及SSc的全血中的基因特征。B)正常皮膚、SLE皮膚、SSc皮膚、正常肌肉、DM肌肉、PM肌肉、正?；そM織中的基因特征。發(fā)明詳述本發(fā)明包括鑒定、診斷、治療和監(jiān)測患者的疾病進展的方法?；颊甙ɑ加蠭型IFN或IFNa誘導型疾病、病癥或病狀的任何動物?；颊甙ɑ加凶陨砻庖咝约膊』虿“Y或病狀的任何動物。自身免疫性疾病/病癥/病狀包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、胰島素依賴型糖尿病、炎性腸道疾病(包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎和腹腔的疾病)、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病(schleroderma)、類風濕性關節(jié)炎、腎小球腎炎、特發(fā)性炎癥性肌炎、干燥綜合征、血管炎、包涵體肌炎(IBM)、皮肌炎(DM)、多發(fā)性肌炎(PM)、結節(jié)病、硬皮病(scleroderma)和狼瘡性腎炎。該患者可患有作為實驗研究結果的疾病、病癥或病狀，例如，該實驗研究可能是針對該疾病、病癥或病狀所開發(fā)的實驗模型?；蛘?，該患者可患有在無實驗操作下的疾病、病癥或病狀?；颊甙ㄈ祟?、小鼠、大鼠、馬、豬、貓、狗和用于研究的任何動物。該患者可包括I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜。該I型IFN或IFN a誘導型ro標記物表達譜可能是強譜、中等譜或弱譜?？梢酝ㄟ^鑒定該患者的I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜相對于對照樣品或對照患者的調節(jié)異常的倍數(例如，患者中上調的I型IFN或IFN a誘導型標記物表達增加的倍數)，并將患者的調節(jié)異常的倍數與具有I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜的其它患者進行比較，從而很容易地將I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜指定為強、中或弱型。可通過本領域中所熟知的方法計算調節(jié)異常的倍數，并可進行比較。參見例如，國際申請No. PCT/US2007/024947的實施例8。在一個實施方案中，調節(jié)異常的倍數是計算為mRNA表達水平變化倍數。類似地，可產生非特異性I型IFN或IFNa誘導型的基因的強、中或弱譜。可通過本領域中所熟知的方法，計算包括I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜的一組基因的上調或下調。在一個實施方案中，上調或下調是計算為至少四個選自IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的一組基因的mRNA表達水平的平均變化倍數。在另一個實施方案中，該上調或下調是計算為至少4個靶基因(IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2)的平均Ct (循環(huán)閾值)與三個對照基因的平均Ct之間的差。
I. I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜A.診斷基因該患者的I型IFN或IFN a誘導型F1D標記物表達譜中所包括的一組基因是(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L、RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。在一個具體實施方案中，該患者的I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜中所包括的一組基因包括IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2。在另一具體實施方案中，該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜中所包括的一組基因由IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2組成。在另一具體實施方案中，該患者的I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜中所包括的一組基因包括IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2。在另一具體實施方案中，該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜中所包括的一組基因由IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 組成。表達譜中的IFNa誘導型PD標記物可包括(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。表達譜中的IFNa誘導型PD標記物可由以下組成(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f) IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。B.血清蛋白表達譜中的IFN a誘導型TO標記物可包括任一種或多種以下各者的血清蛋白水平改變脂連蛋白、甲胎蛋白、載脂蛋白CIII、^ -2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、趨化因子、FABP、凝血因子 VII、鐵蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-lra、IL_3、MCP_1、MMP-3、肌紅蛋白、SG0T、組織因子、HMP-1、TNF RII,TNF-a、VCAM_l、vWF、BDNK、補體 3、CD40配體、EGF, ENA-78、EN-RAGE, IGF-I、MDC、髓過氧化物酶、RANTES或促血小板生成素。表達譜中的IFN a誘導型TO標記物可包括任一種或多種以下各者的血清蛋白水平改變脂連蛋白、甲胎蛋白、載脂蛋白CIII、^ -2微球蛋白、癌抗原125、癌抗原19-9、趨化因子、FABP、凝血因子 VII、鐵蛋白、IL-10、IL-12p70、IL-16、IL-18、IL-lra, IL_3、MCP_1、MMP-3、肌紅蛋白、SGOT、組織因子、TMP-UTNF RH、TNF-a , VCAM-I 或 vWF。表達譜中的IFN a誘導型TO標記物可包括任一種或多種以下各者的血清蛋白水平改變BDNK、補體 3、CD40 配體、EGF、ENA-78、EN-RAGE、IGF-I、MDC、髓過氧化物酶、RANTES或促血小板生成素。IFNa誘導型標記物表達譜可包括接觸高于基線水平的IFNa細胞中基因的表達或活性上調?；虻谋磉_或活性上調包括來自基因的mRNA表達增加、由基因編碼的蛋白質表達增加或由基因編碼的蛋白質的活性增加?；虮磉_或活性的上調可能是對IFNa的直接或間接應答。C.干擾素亞型包括該I型IFN或IFN a誘導型F1D標記物表達譜的患者可進一步具有任何數量的IFNa或I型IFN亞型的表達上調。該IFNa或I型IFN亞型可包括任何多于I種、多于2種、多于3種、多于4種、多于5種、多于6種、多于7種、多于8種、多于9種、多于10 種的IFNa或I型IFN亞型。這些亞型可包括IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFN a 8、IFN a 10、IFN a 14、IFN a 17、IFN a 21、IFN @ 或 IFNw。患者可具有 IFN 亞型 IFNa I、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14 的表達上調?；蛘?，在本發(fā)明所涵蓋方法中治療的患者可能只是被鑒定為包含具有任意數量的IFNa或I型IFN亞型表達上調的基因表達譜的患者。該IFNa或I型IFN亞型可包括任意多于I種、多于2種、多于3種、多于4種、多于5種、多于6種、多于7種、多于8種、多于9種、多于10種的IFNa或I型IFN亞型。這些亞型可包括IFNa l、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw。這些亞型可包括 IFNa I、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14。D. IFN- a 受體包括該I型IFN或IFNa誘導型F1D標記物表達譜的患者可進一步包括IFN a受體(或 IFNARl 或 IFNAR2 或兩者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受體(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl和IFNGR2兩者)的表達上調。該患者可能只是被鑒定為包括IFNa受體(或IFNARl或IFNAR2 或兩者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受體(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl 和 IFNGR2 兩者)的表達上調的患者。II.上調該患者表達譜中的I型IFN或IFN a誘導型F1D標記物的上調或下調可能是相對于來自對照(其可能是來自該患者非疾病組織的樣品(例如，牛皮癬患者的非皮損皮膚)或來自沒有感染該疾病或病癥的健康人)樣品的任何程度，或可能是相對于來自該患者的基因，該基因的表達不由該疾病改變(所謂的“看家”基因)。上調或下調程度可能是該對照或對照樣品的至少10%、至少15%、至少20%、至少25 %、至少30 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200%或至少300%或至少400%或至少500%或更多。I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜可計算為一組由該標記物組成的基因表達或活性的平均增加倍數。該I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜也可計算為四個靶基因的平均Ct (循環(huán)閾值)與三個對照基因的平均Ct之間的差。
該組基因表達或活性的平均增加倍數可介于至少約2與至少約15之間、介于至少約2與至少約10之間或介于至少約2與至少約5之間。該組基因表達或活性的平均增加倍數可為至少約2、至少約2. 5、至少約3、至少約3. 5、至少約4、至少約4. 5、至少約5、至少約5. 5、至少約6、至少約6. 5、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。表達增加的程度允許鑒定用于鑒定特征陽性和特征陰性患者(該患者患有自身免疫性疾病)的變化倍數截斷值。在一個實施方案中，該截斷值為至少約2。在另一個實施方案中，該截斷值為至少約2. 5。在另一個實施方案中，該截斷值為至少約3。在另一個實施方案中，該截斷值為至少約3. 5。在另一個實施方案中，該截斷值為至少約4。在另一個實施方案中，該截斷值為至少約4. 5。在另一個實施方案中，該截斷值選自至少3. 5、3. 6、3. 7,3. 8,3. 9,4. 0,4. 1,4. 2,4. 3,4. 4和4. 5。在另一個實施方案中，該截斷值是介于約2與約8之間。在一個實施方案中，該截斷值是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少4者的平均增加表達水平。在另一個實施方案中，該截斷值是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少4者的增加的表達水平的中位數。 表達增加的程度也允許鑒定用于鑒定特征陽性和特征陰性患者(該患者患有自身免疫性疾病)的ACt截斷值。在一個實施方案中，該截斷值為至少約7.6。在另一個實施方案中，該截斷值是7. 56。該變化倍數截斷值可用于鑒定適當的ACt截斷值(例如，I<該變化倍數的Iog2 <3對應于8. 65至6. 56的A Ct范圍)。因此，在另一個實施方案中，該ACt截斷值是介于約6. 56至8. 56之間。此外，該患者可能過度表達或具有過度表達I型IFN亞型的組織，該過度表達該對照的至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少90%、至少100%、至少125%、至少150%或至少200 %或至少300 %或至少400 %或至少500 %。該I型IFN亞型可以是IFN a I、IFN a 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFN^ 或IFNw中的任一種。該I型IFN亞型可包括所有IFNa I、IFNa 2、IFNa 8和IFNa 14。在IFNa誘導型標記物表達譜中，通過探針或通過試劑盒中的探針在樣品中檢測到的任何基因的上調表達或活性可能是相對于對照細胞(例如，健康志愿者的細胞或對照動物的細胞或培養(yǎng)時未接觸IFNa的細胞)的基線水平的至少I. 2倍、至少I. 25倍、至少I. 3倍、至少I. 4倍、至少I. 5倍、至少2.0倍、至少2. 25倍、至少2. 5倍、至少2. 75倍、至少3. 0倍、至少3. 5倍、至少4. 0倍、至少4. 5倍、至少5. 0倍、至少6. 0倍、至少7. 0倍、至少8. 0倍、至少9. 0倍、至少10. 0倍、至少15. 0倍、至少20. 0倍、至少25. 0倍或至少50. 0倍。該IFNa誘導型標記物表達譜中的所有基因可能有以相同倍數提高的上調表達或活性。或者，在該ro標記物表達譜中的基因可能有不同程度的上調表達或活性。A.測量上調IFNa誘導型I3D標記物的基因表達或活性的上調或下調可通過本領域中已知的任何方法來測定。例如，可通過測定mRNA水平檢測基因表達的上調或下調?？赏ㄟ^Northern印跡、槽印跡、定量逆轉錄酶聚合酶鏈式反應或基因芯片雜交技術來鑒定mRNA表達。參見美國專利第5，744，305和5，143，854號關于制備用于基因芯片雜交技術的核酸陣列的實例。參見“表達自動熒光標記的￠-肌動蛋白(pEYFP-ACTIN)及神經激肽I型受體(NKl-R)的HEK-293細胞系的構建和功能特征化”(Establishing and functionalcharacterization of anHEK—293 cell line expressing autofluorescently tagged3-actin (pEYFP-ACTIN)and the neurokinin type I receptor (NKl-R))，Hrovat，A、Zavec，AB、Pogacnik，A、Frangez, R，Vrecl，M 2010 Cellular&Molecular BiologyLetters 1,55-69 增殖基因和抗凋亡基因在分散和結腸炎相關小鼠結腸癌模型中的表達譜，，(Expression profiles of proliferative and antiapoptotic genes in sporadicand colitis-related mouse colon cancer models),Svec,J、Ergang,P、Mandys,V、Kment,M, Pacha, J 2010 International Journal of Experimental Pathology 1,44-53;和“蛋白質激酶抑藥劑大黃素及二氯呋喃核糖基苯并咪唑以時間表依賴性方式調節(jié)細胞累積和順鉬細胞毒性，，(Protein kinase inhibitors emodin and dichloro-ribofuranosylbenzimidazole modulate the cellular accumulation and cytotoxicity of cisplatin in aschedule-dependent manner)Kurokawa, T>He,GA>Siddik,ZH 2010 Cancer Chemotherapyand Pharmacology 3，427-436，關于如何利用TAQMA 方法以測量基因表達的實例。選擇性結合聚合酶鏈式反應(PCR)中的目標的引物可通過對PCR反應中進行雜交并產生足夠信號以檢測背景中目標的引物進行經驗性確定來加以選擇，或可以使用該 引物目標雙鏈體的熔融溫度進行預測，如Maniatis等，Molecular Cloning,第二版,第
11.46章，1989中所述。類似地，在TAQMAN 或相關方法中用于檢測PCR產物的探針可以經驗加以選擇或預測。該類引物和探針(統(tǒng)稱為“寡核苷酸”)長度可為10至30個核苷酸或更多。可通過檢測蛋白質水平，測定IFNa誘導型標記物的基因表達或活性的上調或下調。用于檢測蛋白質表達水平的方法包括基于免疫的試驗(如酶聯免疫吸附試驗)、西方印跡法、蛋白質陣列和銀染色法。IFNa誘導型F1D標記物表達譜可包括蛋白質活性譜?？赏ㄟ^檢測蛋白質活性,包括但不限于可檢測磷酸化活性、去磷酸化活性或裂解活性，測定IFN a誘導型標記物的基因表達或活性的上調或下調。此外，可通過檢測這些基因表達水平或活性的任何組合，測定IFNa誘導型標記物的基因表達或活性的上調或下調。III. I型IFN或IFNa誘導型的疾病、病癥或病狀I型IFN或IFNa誘導型的疾病、病癥或病狀是任何表現出I型IFN或IFNaPD標記物表達譜或基因特征的任何疾病、病癥或病狀。ro標記物表達譜和基因特征將被理解為是等效的。這些疾病、病癥或病狀包括那些有自身免疫性組分的疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、胰島素依賴型糖尿病、炎性腸道疾病(包括克羅恩病、潰瘍性結腸炎和腹腔的疾病)、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病、類風濕性關節(jié)炎、腎小球腎炎、特發(fā)性炎癥性肌炎、干燥綜合征、血管炎、包涵體肌炎(IBM)、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、狼瘡性腎炎和結節(jié)病。其它疾病、病癥或病狀包括移植物抗宿主病和移植排斥反應。A.患者癥狀患者也可能表現出如(例如)國際申請No. PCT/US2007/024941中所述的多種癥狀中的任一種，或可能具有如其中所述的臨床SLEDAI評分或BILAG評分。這些癥狀可包括疲勞、器官損傷、面頰疹和脫發(fā)。可使用已知的臨床評分系統(tǒng)Hf^nSLEDAI)對患者進行評分，SLEDAI是在最后10天內測量和評估的SLE疾病活動指數(Bombardier C、GladmanD D、Urowitz M B、Caron D、Chang C H 和 Committee on Prognosis Studies in SLE Derivation of the SLEDAI for Lupus Patients. Arthritis Rheum 35:630-640,1992)。在SLEDAI評分系統(tǒng)下的疾病活動范圍可以從0到105。已經定義以下幾類SLEDAI活動沒有活動(SLEDAI = 0);輕度活動(SLEDAI = 1-5);中度活動(SLEDAI = 6-10);高活動(SLEDAI = 11-19);非常高活動(SLEDAI = 20 或更高)。(Griffiths 等，Assessmentof Patients with Systemic Lupus Erythematosus and the use of Lupus DiseaseActivity Indices)。另一種疾病評分指數是BILAG指數,它是基于8個器官系統(tǒng)的具體臨床表現的SLE活動指數，即一般、粘膜皮膚、神經、肌肉骨骼、心血管、呼吸系統(tǒng)、腎和血液結果。評分基于字母系統(tǒng)，但也可以將加權數值分數分配給每一個字母，使得可在0-72范圍內計算 BILAG 得分。(Griffiths 等，Assessment of Patients with Systemic LupusErythematosus and the use of Lupus Disease Activity Indices)。其它評分指數包括PGA評分、綜合應答指數(CRI)和ANAM4 測試。本文所述例如治療自身免疫性疾病的方法可用于以本領域中已知的任何分類方法鑒定為具有任何疾病活動水平(例如，輕度、中度、高或非常高)的任何受試者。本文所述例如治療自身免疫性疾病的方法可導致患者的癥狀減輕或可導致該患者的I型IFN或IFNa誘導型的疾病、病癥或病狀的疾病評分提高。IV.治療劑 可將治療劑施用給患者,或患者可被鑒定為藥劑或治療劑施用的候選者。治療劑可以調節(jié)I型干擾素或IFNa活性。合適的治療劑包括結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的分子。合適的治療劑包括結合和調節(jié)I型干擾素或IFNa受體活性的分子。該治療劑可能是小分子或生物藥劑。如果該治療劑是小分子，則它可被合成或從天然來源鑒定和分離。如果該治療劑是生物藥劑，則它可能是特異性針對I型IFN或IFNa的任何亞型的抗體。例如，該抗體可能是特異性針對IFNa l、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw 中任一種的抗體?；蛘?，該抗體可能是特異性針對任何2種、任何3種、任何4種、任何5種、任何6種、任何7種、任何8種、任何9種、任何10種、任何11種、任何12種I型IFN或IFN a亞型的抗體。如果該抗體是特異性針對多于I種I型IFN亞型，那么該抗體可能是特異性針對IFN a I、IFN a 2、IFN a 4、IFNa 5、IFNa 8、IFNa 10 和 IFNa 21 ;或它可能是特異性針對 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 8 和 IFNa 10 ;或它可能是特異性針對 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 8 和 IFNa 21 ;或它可能是特異性針對 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 10 和IFNa 21?？贵w特異性針對I型IFN或IFNa的抗體包括MEDI-545或除MEDI-545以外的任何生物抗體、美國專利申請11/009，410 (2004年12月10日提交)和11/157，494 (2005年6月20日提交)中所述的抗體、9F3和美國專利No. 7，087，726中所述的其它抗體(實例I和實例2、表3和表4所公開的抗體和/或在題為"D印osit of Material "的表中第25-54行，56 列所公開的抗體)、NK-2 和 Y0K5/19 (W0 84/03105)、L0-22 (美國專利 4，902，618)、144BS (美國專利 4，885，166)和 EBI-U EBI 的-2 和 EBI-3 (EP 119476)。調節(jié) IFNa 活性的治療劑可能中和IFNa活性。本領域的技術人員熟知所述生物藥劑的制備和調配及其施用方法。MEDI-545是全人源147，000道爾頓IgGlk單克隆抗體(Mab)，其結合大多數干擾素-a (IFN- a )亞型。MEDI-545是由100%人類蛋白質序列制成，從而使它成為全人源單克隆抗體。全人源單克隆抗體可具有超過其它形式的單克隆抗體(如嵌合和人源化抗體)的優(yōu)勢，因為其可能有更有利的安全性且可從人體不太快地消除，從而可能降低用藥頻率。MEDI-545源自IgG4ic抗體(13H5)，它是基于功能分析而被選定，因為它具有用于潛在治療劑的最令人滿意屬性。13H5隨后轉換為IgGl抗體同型，在CHO細胞中產生，并選擇作進一步表征和臨床前開發(fā)，其中開始被指定為MDX-1103，現在被稱為MEDI-545。此外，參見美國專利申請公開案 No. 2007/0014724 ；PCT 申請 PCT/US2008/058133 (2008 年 3 月 25 日提交)，題為“具有降低脫酸氨基性的抗體(Antibodies with Decreased Deamidation Profiles)”和PCT申請PCT/US2008/058132(2008年3月25日提交)，其中每個申請據此以引用的方式全文并入本文以用于所有目的。該治療劑可能是抗干擾素受體的抗體，其包括美國專利No. 7，619，070和7,662, 381和國際申請No. PCT/US2009/033358中所公開的治療劑。A.抗體抗體可以是合成抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、重組產生的抗體、胞內抗體、多特 異性抗體(包括雙特異性抗體)、人抗體、人源化抗體、嵌合抗體、單鏈Fv(scFv)(包括雙特異性scFv)、BiTE分子、單鏈抗體、Fab片段、F(ab’ )片段、二硫鍵連接的Fv (sdFv)或上述任一種的表位結合片段。該抗體可能是任何免疫球蛋白分子或免疫球蛋白分子的免疫活性部分。此外，該抗體可能具有任何同型。例如，它可能是同型IgGl、IgG2、IgG3或IgG4中的任一種。該抗體可能是包括可變區(qū)和恒定區(qū)的全長抗體，或其抗原結合片段，如單鏈抗體或Fab或Fab' 2片段。該抗體也可結合或連接治療劑,如細胞毒素或放射性同位素。在治療方法中，可將除結合和調節(jié)IFNa活性的藥劑、結合和調節(jié)I型干擾素或IFNa受體活性的藥劑以外的第二藥劑施用給該患者。第二藥劑包括但不限于非甾體類消炎藥，如布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、舒林酸(sulindac)、雙氯芬酸(diclofenac)、卩比羅昔康(piroxicam)、酮洛芬(ketoprofen)、二氟尼柳(diflunisal)、萘丁美酮(nabumetone)、依托度酸(etodolac)和奧沙普秦(oxaprozin)、消炎痛(indomethacin);抗_疾藥物,如輕氯喹(hydroxychloroquine);皮質類固醇激素,如強的松(prednisone)、氫化可的松(hydrocortisone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)和地塞米松(dexamethasone);甲氨蝶呤；免疫抑藥劑，如硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺；和生物藥劑，例如革巴向T細胞的生物藥劑(如Alefacept、Efalizumab)或革巴向TNF a的生物藥劑(如Enbrel、Remicade 和 Humira)。B.鑒定候選治療劑用于治療IFNa介導疾病的候選治療劑可由本發(fā)明所涵蓋的方法鑒定。候選治療劑可為任何類型的分子，包括小分子或生物藥劑。本發(fā)明所涵蓋方法鑒定的候選治療劑可立即被鑒定為適于用作疾病、病癥或病狀的治療劑。或者，本發(fā)明所涵蓋的方法鑒定的候選治療劑可能需要進一步的測試和/或改良，然后選擇用于治療患者?；蛘?，本發(fā)明所涵蓋方法鑒定的候選治療劑在進一步測試之后可取消作為治療患者的分子的選擇。在鑒定候選治療劑的方法中，使包括IFN a誘導型TO標記物表達譜的細胞與藥劑接觸。這些細胞可能是任何類型的細胞，如包括IFNa誘導型F1D標記物表達譜的市售永生化細胞系，已經IFNa處理以誘導IFNa誘導型TO標記物表達譜的市售永生化細胞系、從具有IFNa誘導型F1D標記物表達譜的患者中分離的細胞或從健康患者中分離且經IFNa處理以誘導IFNa誘導型標記物表達譜的細胞。
使細胞與藥劑接觸后，檢測細胞的IFN a誘導型TO標記物表達譜是否存在變化。存在變化可能是IFN a誘導型TO標記物表達譜中的任何變化，包括IFN a誘導型TO標記物表達譜中至少I種基因的上調表達或活性至少減少10%、至少I種上調基因至少減少20%、至少I種上調基因至少減少30%、至少I種上調基因至少減少40%、至少I種上調基因至少減少50%、至少I種上調基因至少減少60%、至少I種上調基因至少減少70%、至少I種上調基因至少減少75%、至少I種上調基因至少減少80%、至少I種上調基因至少減少85%、至少I種上調基因至少減少90%、至少I種上調基因至少減少95%、至少I種上調基因至少減少96%、至少I種上調基因至少減少97%、至少I種上調基因至少減少98%、至少I種上調基因至少減少99%、至少I種上調基因減少100%。V.患者中I型IFN或IFNa誘導型譜的中和利用該藥劑的治療可導致中和該I型IFN或IFNa誘導型譜。利用該藥劑的治療可導致該I型IFN或IFNa -介導的疾病或病癥的一種或多種癥狀減輕。利用該藥劑的治療可導致更少與該I型IFN或IFNa -介導的疾病或病癥相關的疾病加劇減少。利用該藥 劑的治療可導致患有I型IFN或IFNa-介導的疾病或病癥的患者預后改善。利用該藥劑的治療可導致該患者的更高生活品質。利用該藥劑的治療可能會減小共同施用第二藥劑的需要，或可能減少施用給該患者的第二藥劑劑量。利用該藥劑的治療可能會減少與該I型IFN或IFNa -介導的疾病或病癥相關的患者入院治療次數。結合和調節(jié)I型IFN或IFN a活性的藥劑可中和I型IFN或IFN a誘導型譜。該I型IFN或IFNa誘導型譜的中和可能是在至少I種、至少2種、至少3種、至少4種基因中的減少。該I型IFN或IFNa誘導型譜的中和是該I型IFN或IFNa誘導型譜中上調的任何至少I種、至少2種、至少3種、至少4種基因的至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少75 %、至少80 %或至少90 %的減少。或者，該I型IFN或IFN a誘導型譜的中和是指上調的I型IFN或IFNa誘導型基因的表達減少，該減少是在對照樣品中那些I型IFN或IFNa誘導型基因的表達水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%以內。如果結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑是生物藥劑(如抗體)，那么該藥劑可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 10mg/kg、3 至10mg/kg或I至5mg/kg的劑量時中和該I型IFN或IFN a譜。結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑可進一步或替代性地中和一種或多種I型IFN或IFNa亞型的表達。該I型IFN或IFNa亞型可包括任何多于I種、多于2種、多于3種、多于4種、多于5種、多于6種、多于7種、多于8種、多于9種、多于10種的 IFNa 或 I 型 IFN 亞型。這些亞型可包括 IFNa I、IFNa 2、IFNa 4、IFNa 5、IFNa 6、IFNa 7、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 14、IFNa 17、IFNa 21、IFNP 或 IFNw。這些亞型可包括所有 IFNa l、IFNa 2、IFNa 8 和 IFNa 14?；蛘撸@些亞型可包括 IFNa I、IFN a 2、IFN a 4、IFNa 5、IFNa 8、IFNa 10、IFNa 21。該IFNa或I型IFN亞型的中和可以是任何至少I種、至少2種、至少3種、至少5種、至少7種、至少8種、至少10種該亞型的至少2%、至少3%、至少4%至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%，或至少90%的減少。該IFN a或I型IFN亞型的中和可以是IFNa或I型IFN亞型基因表達的減少，該減少是在對照樣品中那些IFNa或I型IFN亞型基因的表達水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%以內。如果結合和調節(jié)IFNa活性或I型IFN活性的藥劑是生物藥劑(如抗體)，則該藥劑可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 IOmg/kg、3至10mg/kg或 I至5mg/kg的劑量時中和該IFN a或I型IFN亞型。結合和調節(jié)I型IFN或IFN a活性的藥劑可能進一步或替代性地中和IFN a受體(或 IFNARl 或 IFNAR2 或兩者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受體(IFNGR1、IFNGR2 或 IFNGRl和IFNGR2兩者)的表達。IFN a受體(或IFNARl或IFNAR2或兩者)或TNF a或IFN Y或IFNy受體(IFNGR1、IFNGR2或IFNGRl和IFNGR2兩者)表達的中和可以是任意至少I種、至少2種、至少3種、至少5種或至少6種該基因的至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少7%、至少8%、至少10%、至少15%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%或至少90%的減少。IFNa受體(或 IFNARl 或 IFNAR2 或兩者)或 TNF a 或 IFN Y 或 IFN y 受體(IFNGR1、IFNGR2 或IFNGRl和IFNGR2兩者)表達的中和可以是在對照樣品中該基因表達水平的最多50%、最多45%、最多40%、最多35%、最多30%、最多25%、最多20%、最多15%、最多10%、最多5%、最多4%、最多3%、最多2%或最多1%的表達減少。如果結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑是生物藥劑(如抗體)，則該藥劑可在0. 3至30mg/kg、0. 3至10mg/kg、0. 3至3mg/kg、0. 3 至 lmg/kg、I 至 30mg/kg、3 至 30mg/kg、5 至 30mg/kg、10 至 30mg/kg、l 至 IOmg/kg、3至10mg/kg或I至5mg/kg的劑量時中和IFNa受體(IFNAR1或IFNAR2)或TNF a或IFNy 或 IFNy 受體(IFNGR1 或 IFNGR2)的表達。C.患者樣品在本發(fā)明方法中，樣品也可從患者獲得。樣品包括任何生物液體或組織，如全血、唾液、尿液、滑液、骨髓、腦脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支氣管肺泡灌洗液、外周血液單核細胞、全白血細胞、淋巴結細胞、脾細胞、扁桃體細胞或皮膚?？赏ㄟ^本領域已知的任何方法獲得所述樣品。VI.監(jiān)測疾病進展的方法在監(jiān)測患者疾病進展的方法中，可在施用藥劑(例如，結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑或結合但不調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑或可包含或不包含結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑的組合藥劑)之前和之后從患者獲得樣品。在所述(施用該藥劑之前和之后)樣品中，獲得I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜。比較在該樣品中獲得的I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜。該比較可以是該樣品中存在的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量或可以是該樣品中存在的I型IFN或IFNa誘導型I3D標記物的數量或其任何組合。如果上調的I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的數量或水平(或其任何組合)在施用該治療劑之后所獲得樣品中相對于在施用該治療劑之前所獲得樣品降低，則可預示指示該治療劑療效的變化。該上調的I型IFN或IFNa誘導型標記物的數量可減少至少I倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。任何給定上調I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的水平可降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%。具有降低水平的上調I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量可以是至少I個、至少2個、至少3個或至少4個。上調I型IFN或IFNa誘導型F1D標記物的減少數量和降低水平的任何組合可以預示療效。如果下調I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量或水平(或其任何組合)在施用該治療劑之后所獲得樣品中相對于在施用該治療劑之前所獲得樣品降低，則可預示指示該治療劑療效的變化?？稍诘谝淮问┯盟巹┲皬幕颊攉@得樣品，S卩，該患者未曾接觸過該藥劑?；蛘?，可在治療過程中施用藥劑之后從患者獲得樣品。例如，可在啟動監(jiān)測方案之前施用該藥劑。施用藥劑之后，可從該患者獲得其它樣品，并比較這些樣品中的I型IFN或IFNa誘導型標記物。這些樣品可能是相同或不同類型，例如，所獲得的各樣品可以是血液樣品，或所獲得的各樣品可以是血清樣品。各樣品中檢測到的I型IFN或IFNa誘導型標記物可能相同、可能基本重疊或可能相似。
可在施用該治療劑之前和之后的任何時間獲得樣品。在施用該治療劑之后所獲得的樣品可以是在施用該治療劑至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少12天或至少14天之后獲得。在施用該治療劑之后所獲得的樣品可以是在施用該治療劑至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周或至少8周之后獲得。在施用該治療劑之后所獲得的樣品可以是在施用該治療劑至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月或至少6個月之后獲得。更多樣品可以在施用該治療劑之后從該患者中獲得。可從該患者獲得至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少15個、至少20個、至少25個樣品，以監(jiān)測該疾病或病癥隨時間的進展或消退?？稍谥辽買周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少I年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年的時期內或在該患者壽命期內監(jiān)測疾病進展?？啥ㄆ?如以每月一次、每兩個一次、每季度一次、每年兩次或每年一次的間隔)從該患者獲得更多樣品?？稍谑┯迷撍巹┲?，定期從該患者獲得該樣品。例如，可在每次施用該藥劑I周后或在每次施用該藥劑2周后或在每次施用該藥劑3周后或在每次施用該藥劑I個月后或在每次施用該藥劑2個月后，從該患者獲得樣品?；蛘?，可在每次施用該藥劑后，從該患者獲得多個樣品。在不施用藥劑的情況下，可以類似的方式監(jiān)測患者的疾病進展?？啥ㄆ趶幕加性摷膊』虿“Y的患者獲得樣品。如果在后期獲得樣品中的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量相對于早期獲得樣品增加，則可鑒定為疾病進展。該I型IFN或IFNa誘導型標記物的數量可增加至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個。如果任何給定上調I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的水平增加至少10 %、至少20 %、至少25 %、至少30 %、至少35 %、至少40 %、至少50 %、至少60 %、至少70 %、至少80 %、至少90 %或至少95 %，則可鑒定為疾病進展。如果任何給定下調I型IFN或IFNa誘導型I3D標記物的水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就可鑒定為疾病進展。具有增加水平的上調I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的數量可能是至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個或至少35個。具有降低水平的下調I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量可能是至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個或至少35個。上調I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的增加數量和升高水平的任何組合可以預示疾病進展?；蛘?，下調I型IFN或IFNa誘導型ro標記物的減少數量和降低水平的組合、任何組合可預示疾病進展。也可以鑒定患有疾病或病癥但未用藥劑治療的患者的疾病消退。在這種情況下，如果在后期獲得樣品中的I型IFN或IFN a誘導型標記物的數量相對于早期獲得樣品減少，則可鑒定為消退。該I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的數量可減少至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個或至少10個。如果任何給定上調I型IFN或IFNa誘導型標記物的水平降低至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就 可鑒定為疾病消退。如果任何給定下調I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的水平升高至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%或至少95%，就可鑒定為疾病消退。具有降低水平的上調I型IFN或IFN a誘導型TO標記物的數量可能是至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個或至少35個。具有提高水平的下調I型IFN或IFNa誘導型TO標記物的數量可能是至少I個、至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少15個、至少20個、至少25個、至少30個或至少35個?？赏ㄟ^在任何一段時間內且在任何時間間隔下獲得的樣品監(jiān)測疾病進展或疾病消退。可通過在至少I周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月、至少I年、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年、至少10年期間或在該患者的壽命期間獲得樣品監(jiān)測疾病進展或疾病消退?？赏ㄟ^至少每月I次、每兩個月I次、每季度I次、每年2次或每年I次獲得樣品，監(jiān)測疾病進展或疾病消退。該樣品無需按嚴格時間間隔獲得。VII.試劑盒和探針本發(fā)明還包括試劑盒和探針。探針可以是檢測IFNa誘導型TO標記物表達譜中可能包含的任何基因的任何表達或活性的任何分子。VIII 檢測IFN活性的方法本發(fā)明還包括檢測IFN活性的方法。這些方法可以使用包含多核苷酸序列的細胞，所述多核苷酸序列包含干擾素刺激應答元件控制下的報道基因。包含多核苷酸序列的細胞可以是任何適合用多核苷酸序列轉染或轉化且可保持在培養(yǎng)中的任何細胞。這些細胞包括動物細胞、細菌細胞、酵母細胞、昆蟲細胞或植物細胞。這些細胞可為貼壁或懸浮生長的細胞。如果細胞是動物細胞，那么它們可能來自已知細胞系，如HeLa、COS、NIH3T3、AGS、293、CH0、Huh-7、HUVEC、MCF-7、C6、BHK-21、BNL CL 2、C2C12、IfepG2 和 ATDC5。無數其它細胞系是已知的并且可由本領域的技術人員獲得。或者，這些細胞可為經過或未經經永生化的原代細胞。這些細胞可包括包含在干擾素刺激應答元件控制下的報道基因的多核苷酸序列。該核苷酸序列可穩(wěn)定整合在細胞DNA中或可穩(wěn)定或瞬時進入該細胞中的染色體外(extrachomosomal)元件。可將多核苷酸作為裸多核苷酸分子、與脂質或其它分子復合的多核苷酸分子或在病毒粒子中的多核苷酸引 入細胞中。如果該多核苷酸是作為裸多核苷酸分子引入，那么該多核苷酸可能已經是線性或環(huán)狀分子。環(huán)狀多核苷酸分子的非限制性實例包括質粒和人工染色體。例如，這些載體可以用酶裂解，以生成線性多核苷酸分子。此外，如果該多核苷酸是作為裸多核苷酸引入，那么它可以通過本領域中所熟知的多種技術中任一種被引入到細胞中。這些技術包括但不限于電穿孔、顯微注射和基因槍粒子遞送。另外，參見例如，Loeffler 和 Behr, 1993,Meth. Enzymol. 217 :599-618 ；Cohen等，1993,Meth. Enzymol. 217 :618-644 ；Clin. Pharma. Ther. 29 :69-92(1985) ;Sambrook 等,Molecular Cloning A Laboratory Manual.第 2 版，Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N. Y. ,1989 ;和 Ausubel等編，Current Protocols in Molecular Biology, John ffiley&Sons, Inc., N. Y.,N. Y. (1987-2001)。如果該多核苷酸是作為與脂質或脂質體的復合物引入，那么它可以通過本領域的技術人員已知的多種技術中的一種引入。脂質或脂質體包括結合DNA或RNA的脂肪顆粒或脂質的混合物，以提供疏水涂層的遞送載體。合適的脂質體可包括任何常規(guī)的合成或天然磷脂脂質體物質，包括來自天然來源的磷脂(如蛋)、來自動物或植物來源的磷脂，如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、鞘磷脂、磷脂酰絲氨酸或磷脂酰肌醇。也可使用合成磷脂，例如，二肉豆蘧?；字Ｄ憠A、二油?；字Ｄ憠A、二油?；字Ｄ憠A和相應的合成磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油?？膳c載體結合的脂質或脂質體可以由本領域的技術人員購得。本領域的技術人員已知的市售脂質或脂質體轉染試劑的實例包括LIPOFECTAMINE (Invitrogen)、GENE JUICE , (Novagen)、GENEJAMMER (Stratagene)、FUGENE HD (Roche)、MEGAFECTIN (Qbiogene)、SUPERFECT (Qiagen)和 EFFECTENE (Qiagen)。如果該多核苷酸是作為與其它分子的復合物引入，那么可將其壓縮或放在在納米球中。壓縮多核苷酸復合物是描述于美國專利5，972，901、6，008，336和6，077，835中。納米球是描述于美國專利No. 5，718，905和6，207，195。這些復合核酸的壓縮多核苷酸復合物和納米球利用聚合物陽離子。典型的聚合物陽離子包括明膠、聚-L-賴氨酸和殼聚糖?；蛘?，該多核苷酸可能已經與DEAE-葡聚糖復合,或使用諸如磷酸1丐共沉淀或氯化1丐共沉淀的技術轉染。如果該多核苷酸是與病毒結合引入，那么該病毒可能是適合用于多核苷酸遞送的任何熟知病毒?？勺鳛檩d體的實例病毒包括腺病毒、腺伴隨病毒、慢病毒、逆轉錄病毒、皰疹病毒(如單純性皰疹病毒)、牛痘病毒、乳多空病毒、仙臺病毒、SV40病毒、呼吸道合胞病毒
坐寸o多核苷酸序列可包括報道基因和干擾素刺激應答元件。報道基因可能是熒光素酶、氯霉素乙酰轉移酶、3 -半乳糖苷酶、綠色熒光蛋白、3 -葡萄糖醛酸酶或分泌型胎盤堿性磷酸酶中的任一種。許多這些報道基因(例如，綠色熒光蛋白和熒光素酶(Iuceriferase))的變化是已知的，并且本領域的技術人員可以很容易地鑒定和/或產生這些變化。除所列的那些以外的報道基因也是本領域的技術人員所已知的并且可容易獲得。干擾素刺激應答元件也是本領域的技術人員所已知的。它們可以從商業(yè)供應商，如Stratagene>Clonetech 和 Biomyx 獲得。它們也曾有報道，例如在 Alcantara 等(Nuc. Acid.Res. 30(2002) :2068-2075 和 Kirchhoff■等(Oncogene 18(1999) :3725-3736)中。該測定中所采用的細胞可與樣品一起培養(yǎng)。樣品可獲自患者、獲自患者樣品供貨商或用于校準或作為對照的對照樣品獲得。如果該樣品是從患者獲得，那么它可能是任何生物液體或組織，如全血、唾液、尿液、滑液、骨髓、腦脊液、鼻腔分泌物、痰液、羊水、支氣管肺泡灌洗液、外周血液單核細胞、全白血細胞、淋巴結細胞、脾細胞、扁桃體細胞或皮膚?？赏ㄟ^本領域中任何熟知方法檢測報道基因的表達。該表達即使為“0”也表示樣品中的IFN活性。本領域的技術人員可一步定量該報道基因的任何表達水平，然后與樣品中的IFN活性水平相關聯。 申請人:提供一組非限制性實施方案，以描述本發(fā)明的某些方面。實施方案實施方案I : 一種治療患有I型IFN或IFN a-介導的疾病或病癥的患者的方法，其包括施用結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑；其中該患者具有I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜；其中該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。實施方案2 :—種治療包括中或強I型IFN或IFNa PD標記物譜的自身免疫性疾病患者的方法，其包括施用結合和調節(jié)I型IFN或IFNa活性的藥劑；其中該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。實施方案3 :—種中和患有疾病或病癥患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜的方法，其包括施用結合和調節(jié)I型IFN或IFN a活性的藥劑給該患者；其中該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型TO標記物表達譜。實施方案4 :如實施方案I至3中任一項的方法，其進一步包括檢測該患者的I型IFN或IFN a誘導型TO標記物表達譜的中和。實施方案5 :如實施方案I至4中任一項的方法，其中該I型IFN或IFN a誘導型PD標記物表達譜包括F1D標記物基因的轉錄。實施方案6 :如實施方案I至4中任一項的方法，其中該I型IFN或IFNa誘導型PD標記物表達譜包括從ro標記物基因表達的多肽。實施方案7 :如實施方案I至6中任一項的方法，其中該I型IFN或IFN a誘導型PD標記物表達譜包括一組選自以下的基因的上調表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；
(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案8 :如實施方案I至6中任一項的方法，其中該I型IFN或IFN a誘導型PD標記物表達譜由一組選自以下的基因的上調表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；
(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案9“如實施方案7或8的方法，其中一組基因的上調表達或活性是計算為該組基因的表達或活性的平均增加倍數。實施方案10 :如實施方案9的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數介于至少約3與至少約15之間、介于至少約3與至少約10或介于至少約3與至少約5之間。實施方案11 :如實施方案9的方法,其中該組基因的表達或活性平均增加倍數為至少約2、至少約2. 5、至少約3、至少約3. 5、至少約4、至少約4. 5、至少約5、至少約5. 5、至少約6、至少約6. 5、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。實施方案12 :如實施方案I至11中任一項的方法，其中該藥劑是生物藥劑。實施方案13 :如實施方案12的方法，其中該藥劑是抗體。實施方案14 :如實施方案13的方法，其中該抗體是MEDI-545。實施方案15 :如實施方案13的方法，其中該抗體特異性針對一種或多種I型IFN或IFNa亞型，但不是MEDI-545。實施方案16 :如實施方案I至15中任一項的方法，其中施用該藥劑減輕該疾病或病癥的一種或多種癥狀。實施方案17 :如實施方案13至16中任一項的方法，其中該抗體是以約0. 03至30mg/kg的劑量施用。實施方案18 :如實施方案17的方法，其中該抗體是以約0. 3至3mg/kg或0. 03至lmg/kg的劑量施用。實施方案19 :如實施方案I至18中任一項的方法，其中該藥劑中和該患者的I型IFN或IFNa誘導型標記物表達譜的至少10%、至少20%、至少30%、至少40%或至少50%。實施方案20 :如實施方案I至19中任一項的方法，其中該疾病或病癥是狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、牛皮癬、硬皮病(SSc)、血管炎、結節(jié)病、干燥綜合征或特發(fā)性炎癥性肌炎中的一種。實施方案21 :如實施方案20的方法，其中該疾病或病癥是狼瘡。實施方案22 :如實施方案20的方法，其中該疾病或病癥是牛皮癬。實施方案23 :如實施方案I至22中任一項的方法，其中該I型IFN或IFNa誘導型ro標記物表達譜包括至少IFNa亞型1、2、8和14的上調表達或活性。實施方案24 :—種監(jiān)測或預測患者的自身免疫性疾病進展的方法，其包括從來自患者的第一樣品獲得第一 IFNa誘導型F1D標記物表達譜。實施方案25 :如實施方案24的方法，其中該第一 IFNa誘導型標記物表達譜是強譜，及該患者預后是疾病進展。實施方案26 :如實施方案25的方法，其中該自身免疫性疾病是SLE及該進展是SLE病情加劇。實施方案27 :如實施方案26的方法，其中該第一 IFNa誘導型標記物表達譜是弱譜，及該患者預后是疾病消退。實施方案28 :如實施方案24的方法，其進一步包括 從來自患者的第二樣品獲得第二 IFN a誘導型TO標記物表達譜；其中在該第二表達譜中的I型IFN或IFN a誘導型TO標記物數量或水平相對于該第一表達譜增加預測疾病進展；或其中在該第二表達譜中的I型IFN或IFN a誘導型TO標記物數量或水平相對于該第一表達譜減少預測疾病消退。實施方案29 :如實施方案26至28中任一項的方法，其中該I型IFN或IFNa誘導型F1D標記物表達譜包括F1D標記物基因的轉錄。實施方案30 :如實施方案24至28中任一項的方法，其中該I型IFN或IFNa誘導型ro標記物表達譜包括從ro標記物基因表達的多肽。實施方案31 :如實施方案24至28中任一項的方法，其中該I型IFN或IFN a誘導型ro標記物表達譜包括一組選自以下的基因的表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案32:如實施方案24至28中任一項的方法，其中該I型IFN或IFNa誘導型ro標記物表達譜由一組選自以下的基因的表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案33:—種監(jiān)測患者的疾病進展的方法，該患者接受利用結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑的治療，該方法包括在來自該患者的第一樣品獲得第一 IFNa誘導型F1D標記物表達譜；施用結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑；
在來自該患者的第二樣品獲得第二 IFN a誘導型TO標記物表達譜；和比較該第一與第二 IFNa誘導型TO標記物表達譜，其中在該第一與該第二 IFNa誘導型TO標記物表達譜中的變化指示該結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑的療效水平。實施方案34:如實施方案33的方法，其中該第一 I型IFN或IFN a誘導型標記物表達譜包括一組選自以下的基因的上調表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；

(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案35:如實施方案33的方法，其中該第一 I型IFN或IFN a誘導型標記物表達譜由一組選自以下的基因的上調表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案36 :如實施方案34或35的方法，其中該變化是該基因活性水平的上調表達減少。實施方案37 :如實施方案33至35中任一項的方法，其中該疾病或病癥是狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、牛皮癬、硬皮病、血管炎、結節(jié)病、干燥綜合征或特發(fā)性炎癥性肌炎中的一種。實施方案38 :如實施方案37的方法，其中該疾病是狼瘡。實施方案39 :如實施方案33至38中任一項的方法，其中該治療劑是小分子或生物藥劑。實施方案40 :如實施方案39的方法，其中該生物藥劑是抗體。實施方案41 :如實施方案40的方法，其中該抗體是MEDI-545及/或特異性針對一種或多種I型IFN或IFNa亞型的抗體但不是MEDI-545。實施方案42 :如實施方案33至41中任一項的方法，其中該第一 IFN a誘導型標記物表達譜是在施用該治療劑之前獲得。實施方案43 :如實施方案33至41中任一項的方法，其中該第一 IFN a誘導型標記物表達譜是在施用該治療劑時獲得。實施方案44 :如實施方案33至43中任一項的方法，其中該第一和該第二樣品是全血或血清。實施方案45 :如實施方案33至44中任一項的方法，其進一步包括在來自該患者的第三樣品中獲得第三IFNa誘導型標記物表達譜。
實施方案46 :如實施方案45的方法，其進一步包括在該患者的第四樣品中獲得第四IFNa誘導型標記物表達譜。實施方案47 :如實施方案46的方法，其進一步包括在該患者的第五樣品中獲得第五IFN a誘導型F1D標記物表達譜。實施方案48 :如實施方案47的方法，其進一步包括在該患者的第六樣品中獲得第六IFN a誘導型TO標記物表達譜。實施方案49 :如實施方案33至48中任一項的方法，其中該第二樣品是在施用該治療劑至少I周、至少2周、至少3周、至少I個月或至少2個月之后獲得。實施方案50 :如實施方案45的方法，其中該第三樣品是在獲得該第二樣品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I個月或至少2個月之后獲得。
實施方案51 :如實施方案46的方法，其中該第四樣品是在獲得該第二樣品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I個月或至少2個月之后獲得。實施方案52 :如實施方案47的方法，其中該第五樣品是在獲得該第四樣品至少2天、至少5天、至少I周、至少2周、至少3周、至少I個月或至少2個月之后獲得。實施方案53 :如實施方案33至52中任一項的方法，其中該變化是該基因的上調表達或活性減少。實施方案54 :如實施方案53的方法，其中該減少是至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少60%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。實施方案55 :—種鑒定患者作為結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑候選者的方法，其包括在來自該患者的樣品中檢測是否存在IFNa誘導型標記物表達譜，其中檢測到存在該IFNa誘導的標記物表達譜鑒定該患者作為結合和調節(jié)IFNa活性的治療劑的候選者。實施方案56 :如實施方案55的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜包括一組選自以下的基因的上調表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案57 :如實施方案55的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜由一組選自以下的基因的上調表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和
(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案58 :如實施方案56或57的方法，其中一組基因的上調表達或活性是計算為該組基因的表達或活性平均增加倍數。實施方案59 :如實施方案58的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數為至少約2、至少約3和至少約4。實施方案60 :如實施方案59的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數為至少約2、至少約2. 5、至少約3、至少約3. 5、至少約4、至少約4. 5、至少約5、至少約5. 5、至少約6、至少約6. 5、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。實施方案61 :如實施方案55至60中任一項的方法，其中該患者已被診斷為患有選自狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、牛皮癬、硬皮病、血管炎、結節(jié)病、干燥綜合征或特發(fā)性炎癥性肌炎的疾病。
實施方案62 :如實施方案61的方法，其中該疾病是狼瘡。實施方案63 :如實施方案55至62中任一項的方法，其中該治療劑是小分子或生物藥劑。實施方案64 :如實施方案63的方法，其中該生物藥劑是抗體。實施方案65 :如實施方案64的方法，其中該抗體是MEDI-545。實施方案66 :如實施方案64的方法,其中該抗體是特異性針對一種或多種I型IFN或IFN a亞型，但不是MEDI-545。實施方案67 :如實施方案55至66中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括一個或多個該基因的mRNA水平升高。實施方案68 :如實施方案55至66中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括一個或多個該基因的蛋白質水平升高。實施方案69 :如實施方案55至66中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括從一個或多個該基因表達的蛋白質的酶活性增加。實施方案70 :如實施方案55至69中任一項的方法，其中該樣品是全血。實施方案71 :—種將患者診斷為患有與增加IFNa水平相關的疾病的方法，其包括在來自該患者的樣品中檢測是否存在IFNa誘導型標記物表達譜，其中檢測到存在該IFNa誘導的標記物表達譜可鑒定該患者患有與增加IFNa水平相關的疾病。實施方案72 :如實施方案71的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜包括一組選自以下的基因的上調表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案73 :如實施方案71的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜由一組選自以下的基因的上調表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案74 :如實施方案72或73的方法，其中一組基因的上調表達或活性是計算為該組基因的表達或活性平均增加倍數。 實施方案75 :如實施方案74的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數是介于至少約2、至少約3和至少約4之間。實施方案76 :如實施方案74的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數為至少約2、至少約2. 5、至少約3、至少約3. 5、至少約4、至少約4. 5、至少約5、至少約5. 5、至少約6、至少約6. 5、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。實施方案77 :如實施方案72至76中任一項的方法，其中該疾病或病癥是狼瘡、狼瘡性腎炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎、牛皮癬、硬皮病、血管炎、結節(jié)病、干燥綜合征或特發(fā)性炎癥性肌炎中的一種。實施方案78 :如實施方案77的方法，其中該疾病是狼瘡。實施方案79 :如實施方案72至78中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括一個或多個該基因的mRNA水平升高。實施方案80 :如實施方案72至78中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括一個或多個該基因的蛋白質水平升高。實施方案81 :如實施方案72至78中任一項的方法，其中該上調表達或活性包括從一個或多個該基因表達的蛋白質的酶活性提高。實施方案82。一種鑒定用于治療IFNa-介導的疾病的候選治療劑的方法，其包括使包括IFN a誘導型TO標記物表達譜的細胞與藥劑接觸；和檢測是否存在該細胞IFN a誘導的PD標記物表達譜中的變化，其中存在變化表明該藥劑是候選治療劑，該變化包括該IFN a誘導型TO標記物表達譜的該基因的上調減少。實施方案83 :如實施方案82的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜包括一組選自以下的基因的上調表達或活性(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案84 :如實施方案82的方法，其中該IFNa誘導型TO標記物表達譜由一組選自以下的基因的上調表達或活性組成(a)IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ；(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ；(e) IFI27、IFI44、IFI 44L 和 RSAD2 ;和(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案85 :如實施方案83或84的方法，其中一組基因的上調表達或活性是計算為該組基因的表達或活性平均增加倍數。實施方案86 :如實施方案85的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數是介于至少約3與至少約15之間、介于至少約3與至少約10之間或介于至少約3與至少約5之間。實施方案87 :如實施方案85的方法，其中該組基因的表達或活性平均增加倍數為至少約2、至少約2. 5、至少約3、至少約3. 5、至少約4、至少約4. 5、至少約5、至少約5. 5、至少約6、至少約6. 5、至少約7、至少約8、至少約9或至少約10。實施方案88 :如實施方案83至87中任一項的方法，其中該細胞是從患有與增加IFNa水平相關疾病的患者獲得。實施方案89 :如實施方案83至87中任一項的方法，其中該細胞是經IFNa處理的細胞，以誘導該IFNa誘導型TO標記物表達譜。實施方案90 :如實施方案83至89中任一項的方法，其中該IFNa誘導型標記物表達譜的該基因上調包括一個或多個該基因的mRNA水平升高。實施方案91 :如實施方案83至89中任一項的方法，其中該IFNa誘導型標記物表達譜的該基因上調包括一個或多個該基因的蛋白質水平升高。實施方案92 :如實施方案83至89中任一項的方法，其中該IFNa誘導型標記物表達譜的該基因上調包括從一個或多個該基因表達的蛋白質的酶活性提高。實施方案93 :—組引物，其包括特異性擴增和檢測下列任一組基因的多核苷酸(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(d) IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案94 :如實施方案93的一組引物，其進一步包括用于擴增和檢測18S、ACTB和GAPDH的引物。實施方案95 : —組引物，其由特異性檢測下列任一組基因的表達的多核苷酸組成(a) IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(b) IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或(c) IFI27、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 ;或
(d)IFI27、IFI44、IFI6 和 RSAD2 ;或(e) IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 ;或(f)IFI27、IFI44、IFI44L 和 IFI6。實施方案96 :實施方案93及94，其中該組引物的序列為SEQ ID NO 1-24 0實施方案96 :實施方案I至95中任一項，其中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的序列為 SEQ ID NO :25-32。 實施方案97 :—種試劑盒，其包括如實施方案93至96的引物。實施方案98 :實施方案I至96中任一項，其中該增加表達是IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA水平增加表達的平均值或中位值。實施方案99 :一種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療的受試者的方法，其包括檢測該受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中至少約4倍的mRNA的增加表明受試者適于利用該藥劑治療。實施方案100 :如實施方案99的方法，其中該mRNA是相對于來自健康患者的合并樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2至少四者的mRNA增加。實施方案101 :如實施方案99或100中任一項的方法，其中該增加mRNA是相對于該樣品中存在的一個或多個對照基因的mRNA而言。實施方案102 :如實施方案99至101中任一項的方法，其中該一個或多個對照基因選自 ACTB、GAPDH 和 18S rRNA。實施方案103 :如實施方案99至102中任一項的方法，其中檢測到IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 的 mRNA 增加。實施方案104 :如實施方案99至103中任一項的方法，其中該藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。實施方案105 :如實施方案99至104中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體是西法木單抗。實施方案106 :如實施方案99至105中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體不是西法木單抗。實施方案107 :如實施方案99至106中任一項的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)從獲自該受試者的樣品中分離RNA ；2)由該 RNA 合成 cDNA ；3)使該cDNA和與核酸序列SEQ ID NO :25_32雜交的寡核苷酸雜交；和4)擴增該cDNA，并檢測擴增產物。實施方案108 :如實施方案99至107中任一項的方法，其中該寡核苷酸選自序列為SEQ ID NO 13-24的寡核苷酸。實施方案109 :—種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療的受試者的
方法，其包括檢測該受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加
mRNA,其中根據以下算法計算該增加mRNA
(CtIF!44 — Ct) + (CtIF144L — CtREF) + {CtIFI11 — CtREF) + (Ctrsad2 ~ CtREF)L0333」 ACt1FN ----;其中ACtREF = CtACTB +Ct g^pdh +Ctn-S-并且其中約7. 6的A CtIFN表明受試者適于利用該藥劑進行治療。實施方案110 :如實施方案99至109中任一項的方法，其中該藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。實施方案111 :如實施方案99至110中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體是西法木單抗。實施方案112 :如實施方案99至111中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體不是西法木單抗。實施方案113 :如實施方案99至112中任一項的方法，其中檢測至少IFI27、 IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)從獲自該受試者的樣品中分離RNA ；2)由該 RNA 合成 cDNA ；3)使該cDNA和與雜交的核酸序列SEQ ID NO :25_35寡核苷酸雜交；和4)擴增該cDNA，并檢測擴增產物。實施方案114 :如實施方案99至113中任一項的方法，其中該寡核苷酸選自序列為SEQ ID NO 1-24的寡核苷酸。實施方案115 :—種利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療受試者的方法，其包括a)通過檢測該受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，來鑒定適于治療的受試者，其中至少約4倍的mRNA的增加表明受試者適于治療；和b)施用該治療劑。實施方案116 :如實施方案99至115中任一項的方法，其中增加mRNA是相對于來自健康患者的合并樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的mRNA。實施方案117 :如實施方案99至116中任一項的方法，其中該增加的mRNA是相對于該樣品中存在的一個或多個對照基因的mRNA而言。實施方案118 :如實施方案99至117中任一項的方法，其中該一個或多個對照基因選自 ACTB、GAPDH 和 18S rRNA。實施方案119 :如實施方案99至118中任一項的方法，其中檢測到IFI27、IFI44、IFI44L 和 RSAD2 的增加 mRNA。實施方案120 :如實施方案99至119中任一項的方法，其中該藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。實施方案121 :如實施方案99至120中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體是西法木單抗。實施方案122 :如實施方案99至121中任一項的方法，其中該抗干擾素抗體不是西法木單抗。實施方案123 :如實施方案99至122中任一項的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 的 mRNA 包括I)從獲自該受試者的樣品中分離RNA ；2)由該 RNA 合成 cDNA ；3)使該cDNA和與核酸序列SEQ ID NO :25_32雜交的寡核苷酸雜交；和4)擴增該cDNA，并檢測擴增產物。實施方案124 :如實施方案99至123中任一項的方法，其中該寡核苷酸選自序列為SEQ ID NO 13-24的寡核苷酸。實施方案125 :—種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療的受試者的方法，其包括a)檢測該受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加mRNA,其中根據以下算法計算該增加mRNA
權利要求
1.一種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療的受試者的方法，其包括檢測所述受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中至少約4倍的mRNA的增加表明受試者適于利用所述治療劑進行治療。
2.根據權利要求I所述的方法,其中所述mRNA相對于來自健康患者的合并樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6 和 RSAD2 中至少四者的 mRNA 增加。
3.根據權利要求I所述的方法，其中所述增加的mRNA是相對于所述樣品中存在的一個或多個對照基因的mRNA而言。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述一個或多個對照基因選自ACTB、GAPDH和18SrRNA。
5.根據權利要求I所述的方法，其中檢測到IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的mRNA o
6.
7.根據權利要求5所述的方法，其中所述藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述抗干擾素抗體是西法木單抗。
9.根據權利要求7所述的方法，其中所述抗干擾素抗體不是西法木單抗。
10.根據權利要求I所述的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)從獲自所述受試者的樣品中分離RNA; 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和與核酸序列SEQID NO :25-32雜交的寡核苷酸雜交；和 4)擴增所述cDNA，并檢測擴增產物。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述寡核苷酸選自序列為SEQID NO :13-24的寡核苷酸。
12.一種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑治療的受試者的方法，其包括檢測所述受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，其中根據以下算法計算所述增加的mRNA
13.根據權利要求12所述的方法，其中所述藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述抗干擾素抗體是西法木單抗。
15.根據權利要求13所述的方法，其中所述抗干擾素抗體不是西法木單抗。
16.根據權利要求12所述的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 I)從獲自所述受試者的樣品中分離RNA ；2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和與核酸序列SEQID NO :25-35雜交的寡核苷酸雜交；和 4)擴增所述cDNA，并檢測擴增產物。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述寡核苷酸選自序列為SEQID NO :1-24的寡核苷酸。
18.一種利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑來治療受試者的方法，其包括 a)通過檢測所述受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA，鑒定適于治療的受試者，其中至少約4倍的mRNA的增加表明受試者適于治療；和 b)施用所述治療劑。
19.根據權利要求18所述的方法,其中所述增加的mRNA是相對于來自健康患者的合并樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的mRNA而言。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述增加的mRNA是相對于所述樣品中存在的一個或多個對照基因的mRNA而言。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述一個或多個對照基因選自ACTB、GAPDH和18S rRNA。
22.根據權利要求18所述的方法，其中檢測到IFI27、IFI44、IFI44L和RSAD2的增加的 mRNA。
23.根據權利要求18所述的方法，其中所述藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述抗干擾素抗體是西法木單抗。
25.根據權利要求23所述的方法，其中所述抗干擾素抗體不是西法木單抗。
26.根據權利要求18所述的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)從獲自所述受試者的樣品中分離RNA； 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和與核酸序列SEQID NO :25-32雜交的寡核苷酸雜交；和 4)擴增所述cDNA，并檢測擴增產物。
27.根據權利要求20所述的方法，其中所述寡核苷酸選自序列為SEQID NO :13-24的寡核苷酸。
28.一種鑒定適于利用調節(jié)I型干擾素活性的治療劑來治療的受試者的方法，其包括 a)檢測所述受試者樣品中IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2中至少四者的增加的mRNA,其中根據以下算法計算所述增加的mRNA
29.根據權利要求28所述的方法，其中所述藥劑選自抗干擾素a抗體和抗干擾素a受體抗體。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述抗干擾素抗體是西法木單抗。
31.根據權利要求29所述的方法，其中所述抗干擾素抗體不是西法木單抗。
32.根據權利要求28所述的方法，其中檢測至少IFI27、IFI44、IFI44L、IFI6和RSAD2的mRNA包括 1)從獲自所述受試者的樣品中分離RNA； 2)由所述RNA合成cDNA； 3)使所述cDNA和與核酸序列SEQID NO :25-35雜交的寡核苷酸雜交；和 4)擴增所述cDNA，并檢測擴增產物。
33.根據權利要求16所述的方法，其中所述寡核苷酸選自序列為SEQID NO :1-24的寡核苷酸。
全文摘要
本發(fā)明包括I型IFN和IFNα誘導的PD標記物表達譜、用于鑒定此類IFNα誘導的PD標記物表達譜的試劑盒和方法。所述I型IFN和IFNα誘導的PD標記物表達譜也可用于(例如)治療患有I型IFN和IFNα-介導的疾病的患者的方法、監(jiān)測接受利用調節(jié)1型干擾素活性的治療劑治療的患者的疾病進展的方法、將患者鑒定為接受結合和中和IFNα活性的治療劑的候選者、以及對患有IFNα-誘導疾病的患進行診斷或提供預后。
文檔編號C12Q1/68GK102753704SQ201080044756
公開日2012年10月24日 申請日期2010年9月2日 優(yōu)先權日2009年9月3日
發(fā)明者B·加萊, B·希格斯, B·懷特, C·莫爾豪斯, Y·姚, 朱蔚 申請人:米迪繆尼有限公司