專利名稱：赤蘚醇的壓片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于壓片的含有赤蘚醇的組合物的制備。
背景技術(shù)：
在目前關(guān)注的無糖和/或低熱量產(chǎn)物的使用中，用于藥物、糖果或者食品應(yīng)用的 片劑大部分是用糖醇，例如木糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、甘露醇和赤蘚醇制成的。該片劑不但含有藥物或者反應(yīng)物，它還包含其他的充當(dāng)填充料的成分，例如乳糖 或者磷酸酯；潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或者石臘和崩解劑，例如羧甲基纖維素或者淀粉。用 于糖果目的時(shí)，該片劑經(jīng)常包含低濃度的香味劑和著色劑。在歐洲專利EP0497439中已經(jīng)描述了噴霧干燥的赤蘚醇的直接壓縮。該片劑總是 用麥芽糖糊精作為粘合劑來制備的。歐洲專利申請EP05^604公開了共結(jié)晶的山梨糖醇和木糖醇以及由其制造的片 劑。EP0896528涉及多元醇組合物，其具有通過噴霧干燥或者流化床造粒獲得的高濃 度的不吸濕性多元醇。EP0922464涉及一種制備基于赤蘚醇的可快速崩解的壓模材料的方法。通過直接 壓模來獲得片劑。如此獲得的可快速崩解的壓模材料在置于口腔或者水中時(shí)，被賦予了優(yōu) 異的崩解性和溶解性。EP0913148涉及一種制備含有赤蘚醇的組合物的方法，該組合物適于作為壓片的 賦形劑。該合適的組合物是通過赤蘚醇和第二多元醇例如山梨糖醇的共結(jié)晶來制備的。就 這樣使用赤蘚醇，并且在共結(jié)晶之前與山梨糖醇進(jìn)行混合。在該共結(jié)晶之后，將該產(chǎn)物進(jìn)行 研磨和壓片。該方法不包括造粒步驟。另外關(guān)注的是，使用具有提高的比表面積的赤蘚醇作為片劑中的賦形劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種可壓縮的組合物，其是由比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于 0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g的赤蘚醇和選自下面的粘合劑組成預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維 素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇，及其混合物，并且 特征在于將該組合物進(jìn)行造粒。本發(fā)明還涉及一種可咀嚼的片劑，其包含前述可壓縮的組合物。此外，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明的可壓縮的組合物的方法，并且其包括下面的 步驟
a)取比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g的赤蘚醇，
b)加入選自下面的粘合劑預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨 糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇及其混合物，
c)造粒，d)任選地濕篩分造粒產(chǎn)物，
e)干燥該造粒產(chǎn)物，
f)任選篩分該造粒產(chǎn)物。本發(fā)明還描述了一種制備本發(fā)明的片劑的方法，并且其包括下面的步驟
a)取根據(jù)本發(fā)明所制備的造粒產(chǎn)物，
b)與潤滑劑進(jìn)行共混，
c)在5_30kN的壓縮力下壓片。最后本發(fā)明涉及片劑在食品、飼料、制藥和化妝品應(yīng)用中的用途。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種可壓縮的組合物，其是由比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于 0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g的赤蘚醇和選自下面的粘合劑組成預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維 素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇，及其混合物，并且 特征在于將該組合物進(jìn)行造粒。赤蘚醇是一種丁糖醇，其可以經(jīng)由化學(xué)方法，優(yōu)選碳水化合物的氫化，和/或微 生物方法或者發(fā)酵法來獲得，優(yōu)選發(fā)酵法。任何赤蘚醇都是合適的，只要它的比表面積大 于0. 25m2/g即可。沒有任何的限制，比表面積大于0. 25m2/g的赤蘚醇的合適來源是如 W02009016133所述而制備的微粉化赤蘚醇，或者是渦輪研磨的赤蘚醇等等，或者細(xì)微級的 赤蘚醇，條件是它的比表面積大于0. 25m2/g。該比表面積是用BET方法來測量。出乎意料地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)比表面積對于隨后的造粒具有積極的作用，即使用液體形 式的粘合劑也是如此。比表面積越大，造粒進(jìn)行的越好。造粒是這樣一種方法，在其中制造 初級粉末粒子，來形成稱作顆粒的更大的實(shí)體。該造粒能夠防止粉末混合物成分的分離，改 善該粉末混合物的流動性，和改善該粉末混合物的壓實(shí)特性。造粒方法可以分為兩種基本類型，即，濕法(其在該方法過程中使用液體)和干法 (在其中不使用液體)。濕法造粒是最經(jīng)常使用的，并且涉及許多步驟，其包括在?；黧w 的存在下，使用低剪切或者高剪切混合器或者流化床，通過攪拌附聚(粒化)活性成分的干 燥初級粉末粒子和賦形劑，濕篩分(濕過篩)來除去較大的團(tuán)塊，干燥該造粒產(chǎn)物，以及研 磨或者篩分(過篩)該干燥的粒化產(chǎn)物，來實(shí)現(xiàn)具有期望的顆粒尺寸分布的?；a(chǎn)物。所 獲得的粒子隨后可以壓片。此外，赤蘚醇的體積平均直徑(參見Ph. Eur. VI)小于100 μ m,優(yōu)選小于50 μ m，更 優(yōu)選小于40 μ m。將粘合劑例如預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖或者其混 合物以干燥的形式加入，而將粘合劑例如山梨糖醇以液體形式加入。粘合劑例如麥芽糖醇、 異麥芽酮糖醇、木糖醇或者其混合物可以以干燥或者液體形式加入。優(yōu)選的粘合劑是液體 山梨糖醇，其干物質(zhì)濃度為至少50%，優(yōu)選60%，更優(yōu)選至少70%。赤蘚醇與粘合劑的比例是50% :50%，優(yōu)選70% :30%，最高達(dá)90% :10%干重。優(yōu)選地， 使用液體山梨糖醇作為粘合劑時(shí)，赤蘚醇與山梨糖醇的比例是50% :50%，優(yōu)選70% :30%，最
高達(dá)90% 10%干重。該組合物進(jìn)一步的特征在于，它在65%的相對濕度和25°C的吸濕量低于3%，優(yōu)選低于2. 7%。此外，本發(fā)明涉及在食品應(yīng)用、飼料、制藥應(yīng)用、化妝品、洗滌劑、肥料或者農(nóng)用化 學(xué)產(chǎn)品中的用途。實(shí)際上，非限制性地，本發(fā)明的可壓縮組合物可以與定影液一起用于食 品、動物飼料、健康食品、飲食產(chǎn)品、獸藥中，與肥料、與植物顆粒、與植物種子或者種粒和任 何被人和/或動物攝入的其他產(chǎn)品或者可受益于本發(fā)明的可壓縮組合物的性能提高的任 何其他產(chǎn)品一起用于農(nóng)用化學(xué)品產(chǎn)品中。本發(fā)明的可壓縮組合物可以用作添加劑的載體， 所述添加劑基于酶或者微生物、去污片、維生素、香味劑、香料、酸、甜味劑或者具有醫(yī)學(xué)或 者非醫(yī)學(xué)應(yīng)用的不同活性成分。最后可以施用添加劑的混合物。本發(fā)明還涉及一種可咀嚼的片劑，其包含前述的可壓縮組合物。作為此處使用的， 術(shù)語“片劑”包括任何片劑，特別是處于任何形式，形狀并具有任何物理，化學(xué)或者感官性能 的片劑，和用于任何給藥，指示和應(yīng)用途徑的片劑。根據(jù)本發(fā)明所生產(chǎn)的片劑是可咀嚼的片 劑。本發(fā)明的可咀嚼片劑是軟片劑，其中在吞咽之前，在口中咀嚼幫助粉碎該片劑粒子和釋 放活性成分、香味劑、芳香劑等等?？删捉赖钠瑒﹦┬涂梢允且环N軟藥丸、片劑、膠和最近的 “咀嚼片”。片劑硬度和脆性是包含活性成分并且具有令人期望的咀嚼性能的可咀嚼片劑的 非常重要的性能。所述的片劑可以用于食品、飼料、化妝品、洗滌劑和/或制藥應(yīng)用中。該可咀嚼片 劑明顯不同于在口腔或者水中快速崩解的片劑，并且具有不同的使用目的。作為片劑形成中的潤滑劑，可以根據(jù)需要加入硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、脂肪 酸糖酯，和/或滑石等等。此外，可以根據(jù)需要加入表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉、丙二 醇、十二烷基磺酸鈉、油酸磺酸鈉，和混合有硬脂酸鹽和滑石的月桂酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、 脂肪酸糖酯等等。根據(jù)Ph. Eur. VI，如此獲得的片劑在5_30kN的壓縮力下的脆性是0. 3-0. 7%，優(yōu)選 是0. 3-0. 5%。優(yōu)選這些片劑具有至少1 cm2的表面積和350mg的重量，高達(dá)2 cm2的表面 積和1090mg的重量。這些片劑的拉伸強(qiáng)度可以表示為壓縮力的函數(shù)。在5_30kN的壓縮力下可獲得 1. 5-3. ΙΟΝ/mm2,甚至高達(dá)3. 60N/mm2的拉伸強(qiáng)度。在20kN的拉伸強(qiáng)度是至少2. 5 N/mm2,優(yōu) 選至少 2. 8 N/mm2,更優(yōu)選至少 2. 9 N/mm2,至少 3. ON/mm2,至少 3. 1 N/mm2,至少 3. 2 N/mm2, 最優(yōu)選至少3. 5 N/mm2。該片劑在15 kN的壓縮力下的硬度至少是110N，優(yōu)選至少130N，更 優(yōu)選至少145 N。優(yōu)選該片劑具有至少1 cm2的表面積和350mg的重量，高達(dá)2 cm2的表面 積和1090mg的重量。本發(fā)明的可咀嚼片劑在5_30kN的壓縮力下的脆性是0. 3-0. 7%，并且在5_30kN的 壓縮力下可獲得1. 5-3. 10N/mm2，甚至高達(dá)3. 60N/mm2的拉伸強(qiáng)度。此外，本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明的可壓縮組合物的方法，并且其包括下面的步 驟
a)取比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g的赤蘚醇，
b)加入選自下面的粘合劑預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨 糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇及其混合物，
c)造粒，
d)任選濕篩分造粒產(chǎn)物，e)干燥該造粒產(chǎn)物，
f)任選篩分該造粒產(chǎn)物。在該方法中，優(yōu)選赤蘚醇進(jìn)一步具有小于100 μ m，優(yōu)選小于50 μ m，更優(yōu)選小于 40 μ m的體積平均直徑。當(dāng)用更粗糙的原料來開始時(shí)，在該方法中包括研磨步驟，優(yōu)選渦輪 研磨，來獲得小于100 μ m,優(yōu)選小于50 μ m,更優(yōu)選小于40 μ m的體積平均直徑。如此獲得 的產(chǎn)物的比表面積大于0. 25m2/g，優(yōu)選大于0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g，并且它對于隨后 的造粒具有積極的作用。粘合劑例如預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖或 者其混合物是以干燥的形式加入的，而粘合劑例如山梨糖醇是以液體形式加入的。粘合劑 例如麥芽糖醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇或者其混合物可以以干燥或者液體形式加入。優(yōu)選該 粘合劑是液體山梨糖醇，并且它是以至少50%，優(yōu)選至少60%，更優(yōu)選至少70%的干物質(zhì)濃度 加入的。根據(jù)體積平均直徑和共混物的含水量，對產(chǎn)物進(jìn)行篩分和/或干燥。本發(fā)明方法的步驟C)中所形成的顆粒任選通過預(yù)定尺寸的篩網(wǎng)進(jìn)行壓制。優(yōu)選 將篩選機(jī)用于這種篩分。同時(shí)或者其后，干燥所述產(chǎn)物。任何干燥機(jī)類型都可以用于干燥該顆粒，但是優(yōu)選將流化床用于此目的。充分干 燥的產(chǎn)物是在典型的造粒機(jī)中進(jìn)行造粒的。本發(fā)明還描述了一種制備本發(fā)明的片劑的方法，并且它包括下面的步驟
a)取根據(jù)本發(fā)明所制備的造粒產(chǎn)物，
b)與潤滑劑進(jìn)行共混，
c)在5_30kN的壓縮力下壓片。該造粒產(chǎn)物(=可壓縮組合物)進(jìn)一步與合適的潤滑劑(優(yōu)選是硬脂酸鎂)進(jìn)行 共混，并且在壓片機(jī)中進(jìn)行壓片。最后本發(fā)明涉及片劑在食品、飼料、制藥和化妝品應(yīng)用中的用途。如果制備片劑來用于食品(糖果)應(yīng)用中，則通常加入含有高達(dá)約99% (w/w)的赤 蘚醇的可壓縮組合物和芳香劑、著色劑、香味劑和潤滑劑。如果制備片劑來用于藥物應(yīng)用 中，則加入活性成分例如藥物，并且根據(jù)需要加入填料、潤滑劑或者崩解劑。本發(fā)明在下文中將以一系列非限定性的實(shí)施例進(jìn)行說明。
實(shí)施例評價(jià)顆粒和片劑性能的方法
該顆粒是通過它們的體積平均直徑(尺寸分布)來表征的。使用下面的測量方法。尺寸分布。尺寸分布是根據(jù)European Pharmacopoeia Vl測試方法2. 9. 31，使用 Sympatec GmbH(德國)的激光粒度儀(型號Helos KF-Rodos T4. 1)來測定的。粒度是通 過激光衍射來分析的。片劑是通過它們的硬度和脆性來表征的。對于每個(gè)壓縮力來說，分析10個(gè)片劑的 硬度和19個(gè)片劑的脆性，并且計(jì)算平均值。使用下面的測量方法。硬度。硬度(即，直徑壓碎強(qiáng)度)是如下來測量的根據(jù)European Pharmacopoeia Vl測試方法2. 9. 8的片劑的壓碎阻力，使用常規(guī)的藥物硬度測試儀(硬度測試儀型號 Multicheck V，獲自Erweka GmbH(德國))來測量的。為了比較不同尺寸的片劑的值，歸一 化斷裂區(qū)域的斷裂強(qiáng)度。該歸一化值(單位N/mm2)在這里稱作拉伸強(qiáng)度(Ts)，并且如下來計(jì)算
Ts =2Η/π TD,
其中H是片劑的硬度，T是厚度，D是直徑。對于每個(gè)壓縮力來說，分析10個(gè)片劑的硬 度(H)，厚度⑴和直徑(D)。脆件。脆件測量是根據(jù)European Pharmacopoeia Vl測試方法2. 9. 7的未包覆片 劑的脆性來測定的。實(shí)施例IA
將粗赤蘚醇產(chǎn)物(Cargill OPharmEridexl6956)在Bauermeister渦輪研磨機(jī)UTL中 以Imm篩網(wǎng)進(jìn)行研磨，并且獲得了體積平均直徑為30 μ m的粉末。該體積平均直徑是用激光衍射來測量。該赤蘚醇的比表面積是0. 40m2/g。將500g的研磨過的赤蘚醇粉末在高剪切混合器(Pro-C-印t-Mi-Pro，切碎機(jī) 3000rpm,葉輪1200rpm)中進(jìn)行60秒的干混。以9. 5g/min的速度逐滴加入79. 17g的液體山梨糖醇(70%的干物質(zhì))(Cargill C^PharmSorbidex NC16205)。在加入該液體山梨糖醇之后，將該共混物連續(xù)混合60秒。將該造粒粉末在2mm篩網(wǎng)上手動濕過篩。將該濕過篩的顆粒在流化床(Aeromatic-Fielder GEA-Strea-Ι)中在70°C的溫 度下干燥30分鐘。將該干燥的顆粒在造粒機(jī)(Erweka(res + AR400E)中在0. 500mm的篩網(wǎng)上以100 轉(zhuǎn)/分鐘的速度過篩5-10分鐘。然后將該干燥的過篩顆粒與3%的硬脂酸鎂在Wiarmatech Equipment中以28 rpm 的速度共混。實(shí)施例IB
將粗赤蘚醇產(chǎn)物(Cargill ZeroseTM16952)在Bauermeister渦輪研磨機(jī)UTL中以Imm 篩網(wǎng)進(jìn)行研磨，并且獲得了體積平均直徑為20 μ m的粉末。該體積平均直徑是用激光衍射 來測量。該赤蘚醇的比表面積是0.45m2/g。將500g的研磨過的赤蘚醇粉末在高剪切混合器(Pro-C-印t-Mi-Pro，切碎機(jī) 3000rpm,葉輪1200rpm)中進(jìn)行60秒的干混。以9. 5g/min的速度逐滴加入79. 17g的液體山梨糖醇(70%的干物質(zhì))(Cargill C^PharmSorbidex NC16205)。在加入該液體山梨糖醇之后，將該共混物連續(xù)混合60秒。將該造粒粉末在2mm篩網(wǎng)上手動濕過篩。將該濕過篩的顆粒在流化床(Aeromatic-Fielder GEA-Strea-l)中在70°C的溫 度下干燥30分鐘。將該干燥的顆粒在造粒機(jī)(Erweka(reS + AR400E)中在0. 500mm的篩網(wǎng)上以100 轉(zhuǎn)/分鐘的速度過篩5-10分鐘。然后將該干燥的過篩顆粒與3%的硬脂酸鎂在Wiarmatech Equipment中以28 rpm 的速度共混。實(shí)施例2A
然后將實(shí)施例IA中所獲得的造粒產(chǎn)物在壓片機(jī)(Korsch-PHlOO)中在5 kN_30kN的壓 縮力下進(jìn)行壓片。
該片劑的表面積是1 cm2，該片劑的直徑是11. 3mm,重量是350mg。如下來分析如此獲得的片劑 脆性比較
權(quán)利要求
1.可壓縮的組合物，其由比表面積大于0.25m2/g,優(yōu)選大于0. 3m2/g,更優(yōu)選大于 0. 4m2/g的赤蘚醇和選自下面的粘合劑組成預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥 芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇，及其混合物，特征在于將該組合物進(jìn)行 造粒。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于赤蘚醇的體積平均直徑小于100μ m，優(yōu)選小 于50 μ m,更優(yōu)選小于40 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2的組合物，其特征在于赤蘚醇和山梨糖醇的存在比例是 50%: 50% 到 90%: 10% 的干重。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的組合物，其特征在于它在65%的相對濕度和25°C時(shí)的 吸濕量低于3%，優(yōu)選低于2. 7%。
5.可咀嚼的片劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的片劑，其特征在于在5-30kN的壓縮力下，它的脆性為0.3-0. 7%， 優(yōu)選為0. 3-0. 5%ο
7.根據(jù)權(quán)利要求6的片劑，其特征在于它在20kN下的拉伸強(qiáng)度至少為2.5 N/mm2，優(yōu) 選至少2. 8 N/mm2，更優(yōu)選至少3. 3 N/mm2。
8.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的可壓縮組合物的方法，其包括a)取比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于0. 3m2/g，更優(yōu)選大于0. 4m2/g的赤蘚醇，b)加入選自下面的粘合劑預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨 糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇及其混合物，c)造粒，d)任選濕篩分造粒產(chǎn)物，e)干燥該造粒產(chǎn)物，f)任選篩分該造粒產(chǎn)物。
9.用于制備根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的片劑的方法，其包括a)取根據(jù)權(quán)利要求8的方法的造粒產(chǎn)物，b)與潤滑劑進(jìn)行共混，c)在5-30kN的壓縮力下壓片。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于在步驟a)和/或b)中加入活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)的可咀嚼的片劑在食品、飼料、制藥和化妝品應(yīng)用中 的用途。
全文摘要
將比表面積大于0.25m2/g，優(yōu)選大于0.3m2/g的赤蘚醇與選自下面的物質(zhì)一起進(jìn)行造粒預(yù)凝膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基纖維素、麥芽糖、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、異麥芽酮糖醇及其混合物。制備了片劑，并且描述了相應(yīng)的方法。
文檔編號A23L1/236GK102143692SQ200980134576
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者C·P·L·博曼斯, L·M·F·梅烏斯 申請人:卡吉爾公司