專利名稱：一種直通式6-氨基青霉烷酸制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品原料的制備方法，具體地說是一種6-氨基青霉素烷酸的制備方 法。
背景技術(shù)：
6-氨基青霉素烷酸簡稱6-APA。以6-APA為母核，與不同的側(cè)鏈縮合可制備成 P _內(nèi)酰胺類半合成抗生素。P _內(nèi)酰胺類半合成抗生素因其療效確切、毒副作用小而廣泛 應(yīng)用于臨床。6-APA是13-內(nèi)酰胺類重要的生產(chǎn)半合成抗生素中間體原料。6-APA的傳統(tǒng) 制備方法通常為雙重結(jié)晶工藝，即先將青霉素鹽水溶液與丁醇共沸、結(jié)晶、干燥制備成青霉 素鉀鹽工業(yè)粉；再以青霉素鉀鹽工業(yè)粉為原料，經(jīng)溶解、酶轉(zhuǎn)化、結(jié)晶，得到6-APA。該方法 存在的缺點(diǎn)是收率損失大、成品收率低，生產(chǎn)成本高。為解決該問題，CN1733770公開了 一種 6-氨基青霉烷酸的制備方法。該方法包括以下步驟a將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁酯提 取濃縮、脫色后得青霉素丁酯提取液；b青霉素丁酯提取液經(jīng)碳酸鉀或碳酸鈉溶液反萃，得 青霉素水溶液；c青霉素水溶液經(jīng)樹脂柱進(jìn)行脫酯經(jīng)水洗樹脂柱進(jìn)行脫酯，制備成青霉素 鹽水溶液；d脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶解轉(zhuǎn)化，結(jié)晶干燥。該 方法有效減少了產(chǎn)品的收率損失，提高了成品收率。但其也存在一些難以解決的問題。例 如，該方法采用樹脂進(jìn)行脫酯，其脫酯效果隨著流量的增加而下降迅速，因而酯含量很少能 控制在下一工序要求范圍之內(nèi)。另外樹脂在吸附酯類的同時(shí)，還可吸附青霉素，即使進(jìn)行樹 脂再生處理仍有部分青霉素不能順利解析得到回收，因此該方法依然存在收率不理想的問 題。除此之外，現(xiàn)有方法還存在以下不足之處一、現(xiàn)有工藝中所采用的堿溶液萃取反應(yīng)劑 均為碳酸鉀或者碳酸鈉溶液，故成本較高。二、反萃取工序主要通過間歇的混合澄清罐式操 作來實(shí)現(xiàn)，該方法操作時(shí)間長(一批次約需要7個小時(shí))；三、堿溶液的加入量主要靠經(jīng)驗(yàn) 進(jìn)行，不利于產(chǎn)品質(zhì)量控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種新的6-氨基青霉烷酸制備工藝，該工藝流程簡單、
易操作，生產(chǎn)效果好，成本低。 本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明方法包括以下步驟 a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液(該提取 液簡稱為一次BA); b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液(簡稱重相或RB);
c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液 中轉(zhuǎn)入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻 后備用； d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥； 上述方法中a、 b、 d步驟中的工藝參數(shù)可按照常規(guī)方法中的工藝參數(shù)進(jìn)行。如現(xiàn) 有技術(shù)中在制備青霉素鉀(鈉)鹽或6-APA時(shí)，都有該酸化、濃縮、脫脂、堿液反萃等工藝過 程。堿性溶液可以是碳酸鉀、碳酸鈉。 本發(fā)明的重要創(chuàng)新之一在于摒棄了現(xiàn)有的脫酯方式，采用特別設(shè)計(jì)的脫酯技術(shù) (即c步驟)，使含有丁酯的青霉素鹽水溶液通過脫酯塔連續(xù)大量地進(jìn)行脫酯處理，其首過 脫酯處理的青霉素鹽水溶液的酯含量可《0. 02%，完全滿足了下一工序中，丁酯含量不高 于0. 5%的要求；其脫酯處理量由現(xiàn)有的每天處理8萬億單位，提高到每天處理35萬億單 位；綜合收率也由原來的91%提高到98%以上。 由此可見本發(fā)明不僅實(shí)現(xiàn)了大量、快速脫酯，同時(shí)也避免了樹脂脫酯法所存在的 弊端。 本發(fā)明中所說的脫酯塔可選用單級或多級的減壓升、降膜蒸發(fā)器或者減壓精鎦 塔、填料塔。 為了進(jìn)一步提高本發(fā)明的應(yīng)用效果、降低制造成本，本發(fā)明對a、b步驟中的工藝 作進(jìn)一步的改進(jìn)，艮卩 b步驟中所說的經(jīng)堿性溶液反萃，其反萃方式為最好采用連續(xù)反萃取法；即將青 霉素丁酯提取液和堿性溶液，用萃取機(jī)進(jìn)行兩相連續(xù)相對加入，即連續(xù)抽提。由此逆流反萃 取，克服了現(xiàn)有技術(shù)反萃取(通過間歇的混合澄清罐式操作)過程繁瑣、操作時(shí)間長、處理 量低的缺點(diǎn)，同時(shí)也克服了一般反萃取法中分相不徹底，兩相互相夾帶并因此導(dǎo)致收率降 低、消耗增高的缺點(diǎn)； 本發(fā)明所述萃取機(jī)可選用波特機(jī)(英文名Podbielnaks，以下簡稱pod機(jī))、碟片 式離心機(jī)(以下簡稱TA機(jī))或離心萃取機(jī)。 本發(fā)明方法使其反萃取操作時(shí)間由現(xiàn)有的每批次約需要7個小時(shí)，提高到每批只 需4小時(shí)； b步驟中所說的堿性溶液最好選擇堿性含氨溶液，尤其是氨水、碳酸氫銨、碳酸銨、 醋酸銨水溶液中的任意一種水溶液，其市售價(jià)格大大低于碳酸鹽堿溶液。經(jīng)檢測表明，采用 本發(fā)明方法制備的原料完全達(dá)到了產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。 由此可見，本發(fā)明可在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，大大減低產(chǎn)品的制造成本。 在采用上述連續(xù)反萃取法時(shí)，最好在萃取機(jī)的重相出口處安裝有自動pH檢測計(jì)。
由此萃取機(jī)可根據(jù)出料口 pH值自動檢測計(jì)反饋的信息，自動調(diào)節(jié)輕、重相配比，使重相達(dá)
到所需的pH范圍。由此避免了人為判斷誤差所導(dǎo)致的產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)的缺陷。 本發(fā)明c步驟中所說的將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，其塔頂溫度最好控制
在5(TC以下，塔底溫度控制在65t:以下，塔內(nèi)壓力控制在-0. 080Mpa—0. 098Mpa。由此可使
丁酯能以較快的速度從青霉素鹽水溶液轉(zhuǎn)入氣相，以進(jìn)一步提高本發(fā)明的生產(chǎn)效果。 本發(fā)明c步驟中所說的脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進(jìn)入帶有冷
卻裝置的儲罐，進(jìn)行冷卻，其優(yōu)選工藝是迅速冷卻到2(TC以下。以有效避免有效成分的效價(jià)降低。 綜上所述，本發(fā)明方法具有工藝流程簡單、易操作、產(chǎn)品收率高，成本低的有益效 果。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不以任何形式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過過濾、酸化萃取后得到效價(jià)為6-12萬u/ml的青霉素的醋酸 丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA， b、將水洗BA和配好的濃度為1-5% (w/w)氨水溶液通過各自管道加入到pod機(jī) 中，在pod機(jī)內(nèi)發(fā)生邊混合邊反應(yīng)邊分離的逆流反萃取，通過pod重相出口處的在線pH檢 測儀的示數(shù)，自動反饋調(diào)節(jié)氨水加量，使重相RB的酸堿度在所需要的范圍6. 5-7. 5之間。輕 相出口效價(jià)達(dá)到0，重相效價(jià)在30萬u/ml左右。萃取收率99. 5% 。 c、重相進(jìn)入一個緩沖罐，直接進(jìn)入脫酯塔( 一個減壓精鎦塔)進(jìn)行脫酯操作。重 相從距塔頂1/4塔高處通過一個分布器進(jìn)入塔體，蒸汽從塔底側(cè)面稍高的部位進(jìn)入塔內(nèi)， 氣液兩相在塔內(nèi)發(fā)生傳質(zhì)傳熱過程；蒸汽從塔頂排出，通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一 臺真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進(jìn)入帶有冷卻裝 置的儲罐，迅速冷卻到約l(TC左右，以備后序工藝使用。塔頂真空表壓達(dá)到-0. 095MPa，塔 頂溫度30°C ，塔底蒸汽入口溫度40°C 。 d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加 入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥； 本實(shí)施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達(dá)到0.03%。脫酯步驟收率 99.2%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為98.7%。
實(shí)施例2 青霉素發(fā)酵液經(jīng)過過濾、酸化萃取后得到效價(jià)為9. 2萬u/ml的青霉素的醋酸丁酯 液，即一次BA，將一次BA和配好的濃度為1-5% (w/w)碳酸氫銨水溶液通過各自管道加入 到TA機(jī)中，在TA機(jī)內(nèi)發(fā)生邊混合邊反應(yīng)邊分離的逆流反萃取過程，通過TA機(jī)重相出口處 的在線pH檢測儀的示數(shù)，自動反饋調(diào)節(jié)碳酸氫銨水溶液的加入量，使重相RB的酸堿度在所 需要的范圍6.0-6. 5之間。輕相出口效價(jià)達(dá)到0，重相RB效價(jià)在25萬u/ml左右。反萃取 收率99.7%。重相進(jìn)入一個緩沖罐，直接進(jìn)入脫酯塔(一個降膜管)進(jìn)行脫酯操作。重相 RB和少量蒸汽從塔頂進(jìn)入塔內(nèi)，塔壁中夾層通低壓蒸汽或者熱水，水溫在40-7(TC之間，氣 液兩相在塔內(nèi)發(fā)生傳質(zhì)傳熱過程，共同進(jìn)入一個氣液分離器；蒸汽通過一組冷凝器冷凝后， 尾氣通過一臺西門子真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅 速進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐，迅速冷卻到約20°C ，以備后序工藝使用。其中氣液分離器的真 空表壓控制在-0. 090MPa，溫度為46°C。最后將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素 ?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥； 本實(shí)施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達(dá)到0. 13%。脫酯步驟收率 99.0%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為98.7%。
實(shí)施例3 青霉菌發(fā)酵液經(jīng)過濾、酸化、丁酯濃縮提取得到效價(jià)為7-10萬單位青霉素酸丁酯 提取液，(即一次BA)，按40-100g/十億單位加入活性炭，于-20-l(TC攪拌20-60分鐘，過 濾；以除去一次BA中的部分有色雜質(zhì)，過濾，按1. 0-1. 5升/十億單位向?yàn)V液中加入9-12%碳酸鉀溶液，攪拌，靜置分相，反萃得青霉素鉀水溶液(RB)，使RB效價(jià)控制在45-55萬單位。 重相進(jìn)入一個緩沖罐，直接進(jìn)入脫酯塔(一個降膜管)進(jìn)行脫酯操作。重相RB和少量蒸汽 從塔頂進(jìn)入塔內(nèi)，塔壁中夾層通低壓蒸汽或者熱水，水溫在40-7(TC之間，氣液兩相在塔內(nèi) 發(fā)生傳質(zhì)傳熱過程，共同進(jìn)入一個氣液分離器；蒸汽通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一臺 西門子真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進(jìn)入帶有冷 卻裝置的儲罐，迅速冷卻到約15t:左右，以備后序工藝使用。其中氣液分離器的真空表壓控 制在-0. 090MPa，溫度為46°C。最后將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜?應(yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥； 本實(shí)施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達(dá)到0.09%。脫酯步驟收率 96.9%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為97. 2%。
實(shí)施例4 a、青霉素發(fā)酵液經(jīng)過過濾、酸化萃取后得到效價(jià)為6-12萬u/ml的青霉素的醋酸 丁酯液，即一次BA，水洗后得水洗BA， b、將水洗BA和配好的濃度為1-5% (w/w)的醋酸銨溶液通過各自管道加入到pod 機(jī)中，在pod機(jī)內(nèi)發(fā)生邊混合邊反應(yīng)邊分離的逆流反萃取，控制重相RB的酸堿度在所需要 的范圍p朋.5-pH7. 5之間。輕相出口效價(jià)達(dá)到0，重相效價(jià)在30萬u/ml左右。萃取收率 97. 5%。 c、重相進(jìn)入一個緩沖罐，直接進(jìn)入脫酯塔( 一個減壓精鎦塔)進(jìn)行脫酯操作。重 相從塔上方進(jìn)入塔體，蒸汽從塔底部位進(jìn)入塔內(nèi)，氣液兩相在塔內(nèi)發(fā)生傳質(zhì)傳熱過程；蒸汽 從塔頂排出，通過一組冷凝器冷凝后，尾氣通過一臺真空泵排出大氣。青霉素脫酯液從塔底 通過一個泵排出減壓系統(tǒng)，迅速進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐，以備后序工藝使用。塔頂真空表 壓達(dá)到-0. 088Mpa，塔頂溫度35°C ，塔底蒸汽入口溫度60°C 。 d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加 入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥； 本實(shí)施例中脫酯液的酯含量通過氣相色譜檢測達(dá)到0.03%。脫酯步驟收率 96.2%。連續(xù)反萃取和脫酯的綜合收率為97.5%。
權(quán)利要求
一種直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液；c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液中轉(zhuǎn)入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻后備用；d、將冷卻后的脫酯青霉素鹽水溶液注入青霉素?；阜磻?yīng)罐中進(jìn)行酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥；
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于b步驟中所說 的經(jīng)堿性溶液反萃，其反萃方式為連續(xù)反萃??；即將青霉素丁酯提取液和堿性溶液，用萃取 機(jī)進(jìn)行兩相連續(xù)相對加入。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于b步驟中 所說的堿性溶液為堿性含氨溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于在萃取機(jī)的重 相出口處安裝有自動PH檢測計(jì)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于所說的堿性含 氨溶液為氨水、碳酸氫銨、碳酸銨、醋酸銨水溶液中的任意一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于c步驟 所說的將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，其塔頂溫度控制在5(TC以下，塔底溫度控制在 65。C以下，塔內(nèi)壓力控制在-0. 080Mpa—0. 098Mpa。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的直通式6-氨基青霉烷酸制備方法，其特征在于脫酯青霉 素鹽水溶液在進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐后迅速冷卻到20°C以下。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的6-氨基青霉烷酸制備工藝，它包括以下步驟a、將青霉素發(fā)酵液過濾、酸化、丁醇提取濃縮、脫色得青霉素丁酯提取液；b、青霉素丁酯提取液經(jīng)堿性溶液反萃，得青霉素鹽水溶液(簡稱重相或RB)；c、在真空減壓狀態(tài)下，將青霉素鹽水溶液連續(xù)灌入脫酯塔，丁酯從青霉素水溶液中轉(zhuǎn)入氣相，脫酯后的青霉素水溶液從塔底排出減壓系統(tǒng)、進(jìn)入帶有冷卻裝置的儲罐，冷卻后備用；d、將脫酯青霉素鹽水溶液酶轉(zhuǎn)化后，加入6-APA晶種，養(yǎng)晶，結(jié)晶、干燥；本發(fā)明工藝流程簡單、易操作，生產(chǎn)效果好，成本低。
文檔編號C12P37/00GK101735243SQ20081007972
公開日2010年6月16日 申請日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者劉丹, 劉亞紅, 劉華, 吳立強(qiáng), 李秋元, 王分良, 王華瑞, 王欣 申請人:華北制藥股份有限公司