專利名稱：包含益生細(xì)菌的口服施用劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含至少一種益生微生物的口服施用劑型，其中對(duì)所述口服施用劑型本身和/或益生微生物提供了含有至少兩種纖維素醚的包衣。
益生微生物已經(jīng)在現(xiàn)今以優(yōu)選食品、食品添加制品或藥物的形式多樣地使用以改善或消除引起紊亂或破壞的腸內(nèi)菌群的癥狀?？诜┯玫囊粋€(gè)問(wèn)題是在小腸末端益生微生物的活性喪失高，減少了最初值的大約97％。因此需要提供非常更大量的益生微生物以達(dá)到充分高的活性。
DE 1937361 A1描述了包含益生微生物的口服施用劑型，其中權(quán)利要求了與胃腸道相關(guān)的益生微生物的活性喪失可以通過(guò)應(yīng)用抗胃液的由蟲膠組成的包衣來(lái)防止。此種施用劑型的缺點(diǎn)是包衣材料的溶解取決于復(fù)雜的生理?xiàng)l件，如胃腸道中的腔內(nèi)pH，施用條件(餐前、餐后或吃飯時(shí))，膳食的組成，使用者的年齡、疾病、液體量和同時(shí)施用的藥物如解酸藥。另外，蟲膠的使用和加工也不是沒(méi)有問(wèn)題的，因?yàn)橄x膠是天然產(chǎn)物，由于與之相關(guān)的其組成的天然變異，并不總是以可再現(xiàn)溶解性質(zhì)所必需的不變質(zhì)量獲得。在潮濕水平增加的情況下，蟲膠薄膜片會(huì)粘在一起，意味著包衣的完整性可能會(huì)被削弱。使用者的順應(yīng)性和益生微生物的功效由此可能不能完全保證。另外，蟲膠只能用有機(jī)溶劑加工，這導(dǎo)致了比水溶液加工成本增加并且可能不利地導(dǎo)致在施用劑型中殘存的有機(jī)溶劑殘留物，這從毒物學(xué)的觀點(diǎn)看是不希望的。另外，應(yīng)用蟲膠作為包衣材料要求更大量的軟化添加劑，因?yàn)橄x膠的非常高的脆性和脆度，不添加軟化劑的蟲膠是不適合作為包衣材料的。然而，軟化劑的添加是有問(wèn)題的，因?yàn)樗鼈兛赡茉谝淹瓿傻氖┯眯问絻?chǔ)存期間溢出到環(huán)境中，削弱包衣的性質(zhì)和縮短施用劑型的貯存期限。另外，儲(chǔ)存期間的蟲膠“老化”，即存在于蟲膠中的官能團(tuán)可能會(huì)與另一個(gè)反應(yīng)并且由此交聯(lián)，導(dǎo)致蟲膠包衣溶解時(shí)間減慢。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供口服施用劑型，其可繁殖地釋放益生微生物在人和/或動(dòng)物的腸中以確保益生微生物的活性以及其因此在腸中的健康促進(jìn)作用。口服施用劑型應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步具有好的貯存期限并且可以簡(jiǎn)單和便宜的制備。
令人驚訝的，已經(jīng)通過(guò)供應(yīng)這樣的口服施用劑型達(dá)到了目標(biāo)，此劑型包含至少一種益生微生物并且提供了它自身和/或在其中的益生微生物具有包含至少兩種纖維素醚的包衣，因此本發(fā)明涉及包含至少一種益生微生物的口服施用劑型，其特征在于對(duì)所述口服施用劑型本身和/或益生微生物提供了包含至少兩種纖維素醚的包衣。
包含至少兩種纖維素醚的包衣，可以自水溶液應(yīng)用，意味著可以基本避免有機(jī)溶劑的殘余物。有利地可以避免向包衣中添加軟化劑，因此意味著儲(chǔ)存穩(wěn)定性沒(méi)有被削弱。
口服施用劑型優(yōu)選的是片劑、糖衣丸、膠囊、顆粒物質(zhì)、小丸制品或粉劑，特別優(yōu)選的是片劑并且非常特別優(yōu)選的是多層片劑。
適當(dāng)?shù)囊嫔⑸锸瞧渥陨硗ǔ４嬖谟诮】等嘶騽?dòng)物機(jī)體中并且對(duì)健康的、不健康的或有病的人或動(dòng)物機(jī)體具有健康促進(jìn)作用的所有微生物。
使用的益生微生物優(yōu)選的是活的乳桿菌屬(Lactobacilli)、雙岐桿菌屬(Bifidobacteria)和/或鏈球菌屬(Streptococci)。特別的優(yōu)選是干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、兩岐乳桿菌(Lactobacillus bifidum)、格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、約氏乳桿菌(Lactobacillus johnsonii)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillusrhamnosus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、長(zhǎng)雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)、兩歧雙岐桿菌(Bifidobacteriumbifidum)、長(zhǎng)雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)、乳雙岐桿菌(Bifiobacterium lactis)、短雙岐桿菌(Bifidobacterium brevis)、動(dòng)物雙岐桿菌(Bifidobacterium animalis)、青春雙岐桿菌(Bifidobacteriumadolescentis)、嬰兒雙岐桿菌(Bifidobacterium infantis)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)和/或乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
本發(fā)明的口服施用劑型中益生微生物的量應(yīng)該按照能確保所針對(duì)的健康促進(jìn)作用的方式選擇。根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型優(yōu)選的包含103到1012個(gè)，特別優(yōu)選的為105到1011個(gè)，以及非常優(yōu)選的為107到1010個(gè)的益生微生物。如果所用的材料特別是益生微生物包埋在其中的支持材料，具有最低的可能水含量，在活的益生微生物的數(shù)量和活性方面穩(wěn)定是有利的。水含量占支持材料的重量?jī)?yōu)選的為≤3.0％(重量)，特別優(yōu)選的為≤0.1％(重量)。
在本發(fā)明口服施用劑型的包衣中存在的纖維素醚是在水介質(zhì)中溶脹的或形成凝膠的物質(zhì)，其中根據(jù)在各自的纖維素醚中存在的醚取代基，溶脹或凝膠形成以不同程度和以不同的速度進(jìn)行。本發(fā)明的口服施用劑型的包衣包含至少兩種纖維素醚，每種具有不同的溶脹或凝膠形成性質(zhì)，它們以以下方式相互匹配即在使用者服用口服劑型，包衣溶脹和最終溶解和/或結(jié)構(gòu)分開后，在本發(fā)明的口服施用劑型中存在的益生培養(yǎng)物以延遲模式釋放在腸中。釋放的延遲基本上不受各自的pH情形約束，并且它對(duì)應(yīng)于使用者服用后口服施用劑型以基本未改變的形式穿過(guò)胃并且到達(dá)腸所需要的時(shí)間。本發(fā)明的口服施用劑型的適當(dāng)延遲時(shí)間是那些將小腸直至末端回腸中的益生微生物的生存率比未包衣的施用劑型增加了至少5倍的時(shí)間。延遲的持續(xù)時(shí)間取決于在包衣中存在的纖維素醚的類型，并且可以通過(guò)改變它們相互存在于其中的混合比例和改變包衣層厚度將其調(diào)節(jié)到希望的值。在每種情況下對(duì)于所希望的釋放模式必需的纖維素的混合比例和在每種情況下必需的層厚度可以參考在體外的模型中(例如稱作的TNO模型(動(dòng)力胃腸模型，如在Marteau，P等人.(1997)Survial of Lactic AcidBacteria in a Dynamic Model of the Stomach and Small IntestineValidation and the Effects of Bile，J Dairy Sci 801031-1037中所述))的實(shí)驗(yàn)確定并且將其最優(yōu)化。
通常，包含兩種不同的纖維素醚的包衣包含后者的重量比例為0.1∶99.9到99.9∶0.1。包衣的層厚度一般為每cm20.5到20mg，優(yōu)選的為每cm25到15mg。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，口服施用劑型在包衣中包含纖維素醚，纖維素醚包括作為醚取代基的羥烷基基團(tuán)、優(yōu)選的為羥乙基基團(tuán)、羥丙基基團(tuán)和/或二羥基丙基基團(tuán)，特別優(yōu)選的為羥丙基基團(tuán)?？梢杂糜诒景l(fā)明的包含作為醚取代基的羥烷基基團(tuán)的纖維素醚因此為例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和二羥基丙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，存在于口服施用劑型的包衣中的至少一種纖維素醚還包含除了羥烷基基團(tuán)之外的作為醚取代基的烷基基團(tuán)，優(yōu)選的為甲基基團(tuán)和/或乙基基團(tuán)，特別優(yōu)選的為甲基基團(tuán)。本發(fā)明中還包含除了羥烷基基團(tuán)之外作為醚取代基的烷基基團(tuán)的適當(dāng)纖維素醚為，例如乙基羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素和羥乙基甲基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明的口服施用劑型的包衣包含纖維素醚，其中一種纖維素醚只包含作為醚取代基的羥烷基基團(tuán)，一種纖維素醚除了包含羥烷基基團(tuán)外，還包含作為醚取代基的烷基基團(tuán)。
本發(fā)明的口服施用劑型非常特別優(yōu)選的包含作為包衣中的纖維素醚的羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素在此可以存在的彼此的重量比為90∶10到10∶90，優(yōu)選的彼此重量比為30∶70到70∶30，特別優(yōu)選的彼此重量比為大約35∶65。羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素優(yōu)選的作為二元混合物使用。
基于口服施用劑型的總重量，在包衣中存在的纖維素醚的重量比例優(yōu)選的是1％到20％(重量)，特別優(yōu)選的是1.5％到10％(重量)并且非常特別優(yōu)選的是3％到5％(重量)。
除了所述的纖維素醚，包衣還可以，如為了增加它的物理穩(wěn)定性，包含烷基纖維素醚如甲基纖維素或乙基纖維素。如果存在烷基纖維素醚，那么它們優(yōu)選的存在的量占包衣干重的0.5％到10％(重量)。
包衣完全包圍根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型是關(guān)鍵的。
口服施用劑型的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案包含益生微生物，其中向益生微生物自身提供了具有胃液抗性的包衣。為此目的，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種方法干燥益生微生物并且隨后提供包衣。
包衣優(yōu)選的不包含其他任何輔助劑。以生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)生時(shí)，使用隔離劑是有用的。那么給出的優(yōu)選是應(yīng)用硬脂酸鹽，例如硬脂酸鎂、甘油單硬脂酰酯、二棕櫚硬脂酸甘油酯(glyceryl dipalmitostearate)或滑石。硬脂酸鹽存在的比例占包衣干重是1％到10％(重量)，給出的優(yōu)選是大約占包衣干重的5％的滑石(重量)，比例不超過(guò)重量的100％(重量)，優(yōu)選的比例是重量的30％到50％(重量)。
包衣可以自水溶液、有機(jī)溶液或氫化醇溶液應(yīng)用。包衣優(yōu)選的自水溶液應(yīng)用。由此本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型的制備方法，其特征在于包衣自水溶液和/或自有機(jī)溶液應(yīng)用，優(yōu)選的自水溶液應(yīng)用。在通過(guò)有機(jī)溶液應(yīng)用包衣時(shí)，優(yōu)選的自醇溶液實(shí)施，特別優(yōu)選的自氫化醇(hydroalcoholic)溶液，即自水和醇的混合物應(yīng)用。使用的醇優(yōu)選的為乙醇。
包衣可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法應(yīng)用，如通過(guò)熔融方法(melt method)或通過(guò)粉末應(yīng)用方法(powder application method)進(jìn)行片劑包衣、溶液、分散液或懸浮液的噴霧。優(yōu)選的通過(guò)鼓式包衣機(jī)或通過(guò)流化床的方法(例如Wurster方法)應(yīng)用包衣。
包衣看起來(lái)明顯是不透明的?？梢蕴砑佑猩亍⑸砘蛉玖蟻?lái)著色。
根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型除了益生微生物外還包括營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑。它優(yōu)選的包含維生素、礦物質(zhì)、痕量元素、粗糙食物(roughage)、酶、植物提取物、蛋白質(zhì)、碳水化合物和/或脂肪。如果口服施用劑型包含在胃中已經(jīng)開始消化的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑如蛋白質(zhì)，那么重要的是這些營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑至少不完全地被包衣包圍。
根據(jù)在此使用的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑，根據(jù)本發(fā)明必需將它們以一種方式摻入到口服施用劑型中，在這種方式下它們不會(huì)相互接觸和/或與益生微生物接觸。這優(yōu)選的通過(guò)將營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑和/或微生物摻入到多層片劑的不同層中實(shí)施。
優(yōu)選的維生素為維生素A(β胡蘿卜素)、維生素C、維生素E、復(fù)合維生素B和/或維生素K。特別優(yōu)選的維生素為維生素A、維生素C和/或維生素E。維生素的量一般取決于各自維生素的建議最小需要?jiǎng)┝浚沁@也可能會(huì)以平均50到300％超出。維生素C優(yōu)選的范圍是50到300mg，維生素E為10到50mg，維生素A≤1.5mg以及復(fù)合維生素B為10μg到20mg。
優(yōu)選的礦物質(zhì)為適于消費(fèi)的無(wú)機(jī)的或有機(jī)的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽和/或鐵鹽，優(yōu)選的以下列形式碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氯化物、氟化物、檸檬酸鹽和/或乳酸鹽。基于口服施用劑型總重量的礦物質(zhì)的比例優(yōu)選的為從20％到40％(重量)。根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型優(yōu)選的包含硅、鉻、錳、碘、鉬、和/或硒作為痕量元素。
對(duì)于粗糙食物，根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型優(yōu)選的包含大豆糠、玉米糠、小麥糠和/或全谷物谷類(cereal whole grain)，特別優(yōu)選的是大豆糠?；诳诜┯脛┬涂傊亓康拇植谑澄锏谋壤齼?yōu)選的是2％到50％(重量)。
優(yōu)選的酶或輔酶為脂肪酶和/或蛋白酶或泛醌、超氧化物歧化酶和/或谷胱甘肽過(guò)氧化物酶，它們促進(jìn)胃和/或腸的功能和/或代謝。這些可以以其本身已知的量和本身已知的形式導(dǎo)入。
口服施用劑型可以額外包含另外的益生物質(zhì)，優(yōu)選的為低聚果糖和/或其它低聚糖。
優(yōu)選的植物提取物是干的提取物并且在此特別是包含生物類黃酮、多酚、植物雌激素和/或皂草苷的這些植物提取物，如來(lái)自紫錐菊的植物提取物。
根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型優(yōu)選的包含作為蛋白質(zhì)的大豆蛋白質(zhì)和/或乳蛋白質(zhì)和/或作為脂肪的包含多不飽和脂肪酸的脂肪。
根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型可以根據(jù)實(shí)施方案額外地包含常規(guī)佐劑和添加劑。佐劑和/或食物添加劑的選擇也取決于在使用根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型的國(guó)家中的食物規(guī)則。用于例如根據(jù)本發(fā)明的片劑、多層片劑和/或糖衣丸的佐劑和/或添加劑是淀粉(例如玉米淀粉)、滑石、微晶纖維素、乳糖、高度分散的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮和/或纖維素粉末。其他可以作為黏合劑和/或隔離劑使用的組分是碳水化合物例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、右旋糖、麥芽糖糊精和/或高嶺土、和/或纖維素衍生物如甲基纖維素、羥丙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，和/或碳酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和/或硬脂酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型可以另外還包含染料、香料和/或香味料，以及潤(rùn)滑劑、抗氧化劑和/或穩(wěn)定劑。這些基礎(chǔ)物質(zhì)的含量一方面取決于益生微生物、維生素、酶、粗糙食物等的目標(biāo)含量，并且另一方面取決于確定口服施用劑型的物理力學(xué)性質(zhì)如硬度、壓縮系數(shù)、大小、顏色和/或形狀的標(biāo)準(zhǔn)。
根據(jù)本發(fā)明的口服施用劑型可以通過(guò)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種方法制備。這些方法公開在例如H.Sucker，P.Fuchs，P. Speiser，“Pharmazeutische Technologie”[Pharmaceutical Technology]，Stuttgart1978或K.H.Bauer，K.H.Frmming，C.Führer，“PharmazeutischeTechnologie”[Pharmaceutical Technology]，Stuttgart 1986中。它們?cè)诖艘詤⒖嫉男问揭氩⑶沂枪_的一部分。
實(shí)施例解釋但并不限制本發(fā)明。
實(shí)施例145％的細(xì)菌制品、28.7％的磷酸三鈣、19％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和4.7％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。在O’Hara鼓式包衣機(jī)中隨后將35份的羥丙基甲基纖維素和65份的羥丙基纖維素混合物以水溶液噴霧，批處理量為15kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的5％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為11.74mg。
在TNO模型的體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比了未包衣的片劑核和來(lái)自實(shí)施例1的包衣的片劑。自初始值(100％)的回收代表了在經(jīng)過(guò)胃和小腸模型后的益生微生物的生存率。
實(shí)施例265％的細(xì)菌制品、20％的磷酸三鈣、6％的微晶纖維素、6％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和6.4％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在Fette旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.35g和尺寸為21.0mm×10.0mm×8mm。在O’Hara鼓式包衣機(jī)中隨后將50份的羥丙基甲基纖維素和50份的羥丙基纖維素混合物以水溶液噴霧，批處理量為15kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的7％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為17.42mg。
實(shí)施例345％的細(xì)菌制品、28.7％的磷酸三鈣、19％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和4.7％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。在Pellegrini鼓式包衣機(jī)中隨后將35份的羥丙基甲基纖維素和65份的羥丙基纖維素混合物以水溶液噴霧，容量大小(stomach size)為250kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的5％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為11.74mg。
在TNO模型的體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)比了未包衣的片劑核和來(lái)自實(shí)施例3中的包衣的片劑。自初始值(100％)的回收代表了在經(jīng)過(guò)胃和小腸模型后的益生微生物的生存率。
實(shí)施例465％的細(xì)菌制品、20％的磷酸三鈣、6％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和6.4％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在Fette旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.35g和尺寸為21.0mm×10.0mm×8mm。在O’Hara鼓式包衣機(jī)中隨后將35份的羥丙基甲基纖維素和65份的羥丙基纖維素以水溶液噴霧，容量大小為15kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的7％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為17.42mg。
實(shí)施例545％的細(xì)菌制品、28.7％的磷酸三鈣、19％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和4.7％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。35份的羥丙基甲基纖維素和65份的羥丙基纖維素隨后溶解在水中，隨后摻入占多聚體干物質(zhì)重量的5％的硬脂酸鎂，并且將此混合物在容量大小為250kg的Pellegrini鼓式包衣機(jī)中噴霧。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的5％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為11.74mg。
實(shí)施例645％的細(xì)菌制品、28.7％的磷酸三鈣、19％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和4.7％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。35份的羥丙基甲基纖維素和65份的羥丙基纖維素隨后溶解在乙醇/水的混合物(70份∶30份)中，隨后摻入占多聚體干物質(zhì)重量的5％的硬脂酸鎂，并且將此混合物在容量大小為333kg的Pellegrini鼓式包衣機(jī)中噴霧。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的7％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為16.43mg。
實(shí)施例745％的細(xì)菌制品、28.7％的磷酸三鈣、19％的微晶纖維素、2％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和4.7％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。在Bohle鼓式包衣機(jī)中，隨后將35份的羥丙基甲基纖維素和60份的羥丙基纖維素和5份的羥乙基纖維素以水溶液噴霧，批處理量為5kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素/羥乙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的5％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為11.74mg。
實(shí)施例89.8％的細(xì)菌制品、35.0％的菊粉、28.7％的磷酸三鈣、18.9％的微晶纖維素、2.0％的棕櫚硬脂酸甘油酯、0.6％的硬脂酸鎂和5.0％的崩解劑的混合物與維生素和礦物質(zhì)的混合物一起在E.Hata旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制得到豆形的片劑，其具有的核重量為1.0g和尺寸為18.0mm×8.0mm×7.2mm。65份的羥丙基甲基纖維素和35份的羥丙基纖維素隨后溶解在水中，摻入占多聚體干物質(zhì)重量5％的硬脂酸鎂，并且將此混合物在Pellegrini鼓式包衣機(jī)中噴霧，批處理量為333kg。以羥丙基甲基纖維素/羥丙基纖維素混合物的噴霧量占核重量的5％(重量)，對(duì)應(yīng)于每cm2的片劑表面為11.74mg。
權(quán)利要求
1.包含至少一種益生微生物的口服施用劑型，特征在于對(duì)所述口服施用劑型本身和/或益生微生物提供了包含至少兩種纖維素醚的包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的口服施用劑型，特征在于其是片劑、糖衣丸、膠囊劑、顆粒物質(zhì)或粉劑，優(yōu)選的為片劑并且特別優(yōu)選的為多層片劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的口服施用劑型，其特征在于益生微生物是乳桿菌屬(Lactobacilli)、雙岐桿菌屬(Bifidobacteria)和/或鏈球菌屬(Streptococci)，優(yōu)選干酪乳桿菌(Lactobacillus casei)、嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)、羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)、兩岐乳桿菌(Lactobacillus bifidum)、格氏乳桿菌(Lactobacillus gasseri)、胚芽乳桿菌(Lactobacillus plantarum)、約氏乳桿菌(Lactobacillusjohnsonii)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、發(fā)酵乳桿菌(Lactobacillus fermentum)、副干酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、卷曲乳桿菌(Lactobacillus crispatus)、長(zhǎng)雙岐桿菌(Bifidobacteriumlongum)、兩歧雙岐桿菌(Bifidobacterium bifidum)、長(zhǎng)雙岐桿菌(Bifidobacterium longum)、乳雙岐桿菌(Bifidobacterium lactis)、短雙岐桿菌(Bifidobacterium brevis)、動(dòng)物雙岐桿菌(Bifidobacteriumanimalis)、青春雙岐桿菌(Bifidobacterium adolescentis)、嬰兒雙岐桿菌(Bifidobacterium infantis)、嗜熱鏈球菌(Streptococcus thermophilus)和/或乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的口服施用劑型，特征在于其包含103到1012個(gè)，優(yōu)選的為105到1011個(gè)，以及特別優(yōu)選的為107到1010個(gè)益生微生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的口服施用劑型，特征在于存在于包衣中的纖維素醚包含作為醚取代基的羥烷基基團(tuán)，優(yōu)選的為羥乙基基團(tuán)、羥丙基基團(tuán)和/或二羥基丙基基團(tuán)，特別優(yōu)選的為羥丙基基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的口服施用劑型，其特征在于存在于包衣中的至少一種纖維素醚除了包含羥烷基基團(tuán)之外還包含作為醚取代基的烷基基團(tuán)，優(yōu)選的為甲基和/或乙基基團(tuán)、特別優(yōu)選的為甲基基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的口服施用劑型，其特征在于包衣包含僅含有作為醚取代基的羥烷基基團(tuán)的纖維素醚和除了含有羥烷基基團(tuán)之外還含有作為醚取代基的烷基基團(tuán)的纖維素醚。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的口服施用劑型，其特征在于存在的纖維素醚是羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的口服施用劑型，其特征在于羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素以90∶10到10∶90的相互重量比例存在，優(yōu)選的以70∶30到30∶70的重量比例存在，特別優(yōu)選的以大約35∶65的重量比例存在。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的口服施用劑型，特征在于其還包含營(yíng)養(yǎng)相關(guān)添加劑，優(yōu)選的是維生素、礦物質(zhì)、痕量元素、粗糙食物、酶、植物提取物、蛋白質(zhì)、碳水化合物和/或脂肪。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到9中一項(xiàng)或多項(xiàng)的口服施用劑型的制備方法，其特征在于自水溶液和/或自有機(jī)溶液，優(yōu)選的自水溶液應(yīng)用包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含至少一種益生微生物的口服施用劑型，其中對(duì)所述口服施用劑型本身和/或益生微生物提供了包含至少兩種纖維素醚的包衣。
文檔編號(hào)A23L1/03GK1956724SQ200580017021
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者M·魯?shù)婪? S·亨克, I·曼內(nèi)克 申請(qǐng)人:默克專利有限公司