專利名稱：含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是就申請?zhí)枴?6191334.7”，申請日1997年7月3日，發(fā)明名稱“含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯化合物及其制造方法”一案的分案申請。
已有技術已有許多文獻報導了有機氨基甲酸酯可有效地用于控制各種中樞神經系統(tǒng)(CNS)紊亂，特別是可用于抗癜癇藥及中心活性的肌肉松弛藥的用途。
2-甲基-2-丙基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯首次報導于J.Am.Chem.Soc.，73，5779(1951)，該化合物的藥學活性在J.Pharmacol.Exp.Ther.，104，229(1952)上得到證實。
另外，在第2,884,444號美國專利及第2,937,119號美國專利上分別公開了2-苯基-1，3-丙二醇的氨基甲酸酯和異丙基氨基甲酸酯(isopropylmeprbamate)。這些化合物被發(fā)現作為控制CNS疾病的治療藥物，例如，分別作為抗癜癇藥及中心活性肌肉松弛藥是非常有效的。
為將氨基甲酸酯應用于CNS紊亂的治療，人們不斷地進行著積極的研究和發(fā)展的努力。
發(fā)明揭示經對2-苯基-1，3-丙二醇衍生物的刻意和充分研究的結果，本發(fā)明者發(fā)現含有氨基硫羰基的新穎的氨基甲酸酯可有效地用于CMS紊亂、例如，癜癇及中風的藥物預防和治療。
一個化合物的光學異構體在體內可能顯示出比其它光學異構體更均勻、優(yōu)異的藥學效果，也有人報導了許多顯示這些光學效果的例子。這樣，將一個化合物的外消旋體分離為相應的光學異構體，并將它們應用于藥物學就特別重要。
因此，本發(fā)明的一個基本目的是，提供一種可有效地用于預防和治療中樞神經系統(tǒng)(CNS)紊亂的、含氨基硫羰基的新穎的化合物及其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明另一目的是，提供一種可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體。
本發(fā)明的另一目的是，提供一種制備上述新穎的含氨基硫羰基化合物的方法。
本發(fā)明的再一目的是，提供可用于合成上述含氨基硫羰基化合物的中間體的制備方法。
根據本發(fā)明的一個方面，提供了一種新穎的、具有優(yōu)異的預防和治療中樞神經系統(tǒng)(CNS)紊亂藥效的新穎的氨基甲酸酯衍生物即，由結構式I所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體； 由結構式II代表的(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯； 及由結構式III代表的(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；OCONH2 根據本發(fā)明的另一個方面，提供了一種可用于合成結構式I、II、III化合物的中間體即，由結構式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯 由結構式V代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯； 及由結構式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯； 及由結構式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯； 根據本發(fā)明的另一個方面，提供了一種制備分別由結構式I、II、III所代表的3-氨基硫羰基-2-苯基-1,3-丙二醇氨基甲酸酯的外消旋體及其(S)及(R)光學異構體的制備方法，上述方法可在較短的時間內，高收率地制得高光學純度的光學異構體。
根據本發(fā)明的再一個方面，提供了一種分別由結構式IV、V、VI及VII所代表的含氨基硫羰基化合物的中間體，2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯、3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯、及(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法，上述方法可在較短的時間內，以高收率制得高光學純度的光學異構體。
發(fā)明詳述由于結構式I的新穎化合物具有一個手性中心，所以，如上所述可能有二個光學異構體。
根據本發(fā)明，結構式I及II的化合物可從它們各自相應的中間體，結構式IV及結構式V的化合物制得。在胺堿存在下，在芳烴和鹵代烴的混合溶劑中，用1.0至2.0摩爾當量的光氣處理0.1至2摩爾結構式IV及結構式V的化合物，然后，用1-1000摩爾當量的氨反應而完成。
所用的芳香烴可舉例包括苯、甲苯、二甲苯等等。至于上述可與芳香烴混合使用的鹵代烴，則可使用氯仿、二氯甲烷、及三氯乙烷?？捎糜诒景l(fā)明中的胺堿包括安替比林、二異丙基乙胺和吡啶，優(yōu)選的是安替比林，一種空間位阻的堿。
當與結構式IV及結構式V的化合物反應時，既可使用純凈的也可使用溶于甲苯中的光氣。同樣，可使用純凈的或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨。
光氣的反應和氨的反應都在-10℃至10℃的溫度范圍內進行。
根據本發(fā)明，結構式III的化合物可在胺堿的存在下，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，用1.0至2.0摩爾當量的處理0.1至2摩爾結構式VIII的化合物，(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯，然后與1-1000摩爾當量純凈的或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨反應而制備。 在上述反應中，所述的芳香烴、鹵代芳香烴及胺堿如同前述。
至于中間體，結構式IV、V及VIII的化合物，可從結構式VI、和VII，及下式IX結構式的化合物分別合成制得 更具體地，由結構式IV代表的化合物可由在0-30℃的溫度下，在1N氫氧化鈉水溶液和乙醇(1∶1)的混合溶液中，水解0.1至2.0摩爾結構式VI的化合物而制得。結構式V及VIII的化合物可在有溶于磷酸鹽緩沖液中的酶的存在下，分別水解結構式VII和IX的化合物而得到。優(yōu)選的是，上述磷酸鹽緩沖液稀釋至0.01至0.1M，pH7，以改善反應的選擇性。可用于該水解反應的酶有，從豬胰腺提取的脂肪酶(PPL)，念珠菌脂肪酶(CCL)，曲霉屬脂肪酶(ANL)，假單胞菌屬脂肪酶(PSL)，及提取自豬肝的酯酶(PLE)，優(yōu)選的是酯酶(PLE)。水解反應在0至30℃的溫度下進行。
根據本發(fā)明，結構式VI、和VII的化合物可從其相應的中間體，3-乙酰氧基-2-苯基丙醇的外消旋體和(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇制得。在胺堿存在下，用1.0至2.0摩爾當量的硫光氣處理0.1至2.0摩爾各個中間體，然后用用1-1000摩爾當量的純凈、或者是溶于水或低級醇，如甲醇或乙醇中的氨處理而得到。如在本發(fā)明的其它反應中的一樣，硫光氣和氨的反應皆在-10℃-10℃的溫度范圍內進行。
關于結構式IX的化合物，根據本發(fā)明是使用了類似的方法。即，在胺堿存在下，用1.0至2.0摩爾當量的光氣，在芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中，處理0.1至2摩爾的(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，然后用1-1000摩爾當量的氨與之反應。如上所述，光氣和氨可以是純凈的，也可以是溶液，例如，光氣溶于甲苯的溶液，或者是氨溶于水或低級醇、如甲醇或乙醇中的溶液。同樣，用于該水解反應的芳香烴、鹵代烴及胺堿如同在本發(fā)明的上述反應中所使用的一樣。
參照以下說明的實施例，可以更好地理解本發(fā)明，但這些實施例不應被理解為對本發(fā)明的限制。
實施例13-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯外消旋體(結構式VI)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、1.94g(0.01摩爾)3-乙酰氧基-2-苯基丙醇、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，0℃下攪拌。在0℃下，邊攪拌該溶液，邊加入1.38g(0.012摩爾)的硫光氣。反應過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。在加完硫光氣5小時后，結束反應，隨之過濾。
保持0℃溫度，將氨氣注入濾液。然后，繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)提純，得到3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯；收率83％。1H-NMR(CDCl3，200 MHz)，ppm(δ)2.00(s，3H)，3.38-3.45(m，1H)，4.29-4.33(d，2H)，4.64-4.67(d，2H)，6.18(b，1H)，6.69(b，1H)，7.25-7.28(m，5H)實施例2(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯(結構式VII)的制備方法除了使用(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇作為原料，以替代3-乙酰氧基-2-苯基丙醇外消旋體之外，其它重復實施例1的過程。用裝有分離光學異構體的柱的高壓液相色譜法(HPLC)測試所得的標題化合物的光學純度。
m.p.＝62-63℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)2.00(s，3H)，3.38-3.45(m，1H)，4.29-4.33(d，2H)，4.64-4.67(d，2H)，6.18(b，1H)，6.69(b，1H)，7.25-7.28(m，5H)實施例32-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體(結構式IV)的制備方法將2.53g(0.01摩爾)在實施例1中所得到的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯與25ml碳酸鹽緩沖液(pH10，0.05M)、25m乙醇及10ml 1N氫氧化鈉水溶液一起，在室溫攪拌下裝入配有磁攪拌器的100ml燒瓶中。由HPLC監(jiān)測反應物的轉化。當轉化結束后，終止反應。然后，在真空下蒸餾完全除去乙醇。用乙酸乙酯三次萃取生成的殘余物。轉移后，真空下蒸餾有機層，餾出溶劑，再用柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，得到2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；收率90％。
m.p.＝64-65℃1H-NMR(CDCl3，200MHz)，ppm(δ)∶2.50(b，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.80(d，2H)，4.70(d，2H)，6.35(b，1H)，6.80(b，1H)，7.19-7.35(m，5H)實施例4(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯(結構式V)的制備方法將2.53g(0.01摩爾)在實施例2中所得到的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯與200ml磷酸鹽緩沖液(pH7，0.014M)、1.2gPLE一起，在室溫攪拌下裝入配有磁攪拌器的500ml燒瓶中。
由HPLC監(jiān)測反應物的轉化。當轉化完成至約80％，終止反應。然后過濾。用乙酸乙酯三次萃取生成的殘余物。
轉移后，真空下蒸餾有機層，餾出溶劑，用柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，得到(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯；用裝有分離光學異構體的柱的高壓液相色譜法(HPLC)測試所得的標題化合物的光學純度，收率92％。
1H-NMR(CDCl3，200 MHz)，ppm(6)2.50(b，1H)，3.15-3.39(m，1H)，3.80(d，2H)，4.70(d，2H)，6.35(b，1H)，6.80(b，1H)，7.19-7.35(m，5H)實施例53-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋體(結構式I)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、2.11g(0.01摩爾)在實施例3中所得的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，在0℃下攪拌。
在0℃下，邊攪拌該溶液，邊加入14ml的0.6M光氣溶液。反應過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。加完后5小時，結束反應，然后，過濾反應液.
在保持0℃溫度下，用氨氣處理濾液30分鐘。然后，再繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，分離出3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯外消旋體；收率83％。
1H-NMR(CDCL3，200 MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H.)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(b，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)實施例6(S)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯(結構式II)的制備方法使用實施例4中所制得的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯作為原料，以替代2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯外消旋體。如此獲得的標題化合物用裝備有用于分離光學異構體的柱的高壓液相色譜儀測其光學純度.
m.p.＝108.5-109.0℃1H-NMR(CDCL3，200MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(b，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)實施例7(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯(結構式III)的制備方法將4.7g(0.025摩爾)安替比林、1.95g(0.01摩爾)的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一氨基甲酸酯、80ml甲苯、及20ml氯仿放入配有磁攪拌器的250ml燒瓶中，在0℃下攪拌。
對此溶液加入1.38g(0.012摩爾)的硫光氣，在0℃下，繼續(xù)攪拌該溶液。反應過程可由沉淀物的析出得以監(jiān)測。加完后5小時，結束反應，然后，過濾反應液。
在保持0℃溫度下，用氨氣處理濾液30分鐘。然后，再繼續(xù)攪拌30分鐘，過濾溶液，以除去生成的沉淀物。
過濾后的溶液在真空下蒸餾，蒸去溶劑，殘余物以柱色譜法(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)提純，分離出(R)-3-氨基硫羰基-2-苯基-1，3-丙二醇氨基甲酸酯；收率83％。
如此獲得的標題化合物用裝備有用于分離光學異構體的柱的高壓液相色譜儀測其光學純度。
m.p.＝113.5-114.0℃1H-NMR(CDCL3，200MHz)，ppm(δ)3.35-3.50(m，1H)，4.35(d，2H)，4.67(d，2H)，4.67(d，2H)，4.78(d，2H)，6.21(b，1H)，6.62(b，1H)，7.21-7.37(m，5H)對一個本領域的技術人員來說，在閱讀了上述公開的內容之后，本發(fā)明所揭示的其它特征、優(yōu)點及實施方案將是顯見的。因此，當本發(fā)明的具體實施例得以詳盡的描述時，則這些實施例可以有許多變化和修改，而不背離前述本發(fā)明內容及權利要求書所要求保護的精神及范圍。
權利要求
1.一種由結構式VI代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
2.一種由結構式VII代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
3.一種制備由結構式IV所代表的2-苯基-1，3-丙二醇以硫代氨基甲酸酯的制備方法， 所述方法包括，在氫氧化鈉水溶液和乙醇的混合溶液中，水解結構式VI所代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯， 以在短時間內，高收率地制得高純度的2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
4.一種制備由結構式V所代表的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯的制備方法， 所述方法包括，在有酶存在時，在磷酸鹽的緩沖溶液中，水解(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯，以在短時間內，高收率地制得高光學純度的(S)-2-苯基-1，3-丙二醇一硫代氨基甲酸酯。
5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的酶有從豬胰腺提取的脂肪酶，念珠菌脂肪酶，曲酶屬脂肪酶，假單胞菌屬脂肪酶，及提取自豬肝的酯酶。
6.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的水解反應在0至30℃的溫度下進行。
7.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述緩沖液的pH為7。
8.一種制備由結構式VI所代表的3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法， 所述方法包括，在有胺堿存在時，先以溶于芳香烴和鹵代烴的混合物中的硫代碳酰氯，再以氨處理3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，以在短時間內，高收率地制得3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述用硫代碳酰氯的處理是在-10至10℃的溫度下進行。
10.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10至10℃的溫度下進行。
11.一種制備由結構式VII所代表的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的制備方法， 所述方法包括，在有胺堿存在時，先以溶于芳香烴和鹵代烴的混合溶劑中的硫代碳酰氯，再以氨處理(R)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇，以在短時間內，高收率地制得高光學純度的(S)-3-乙酰氧基-2-苯基丙醇硫代氨基甲酸酯。
12.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述用硫代碳酰氯的處理是在-10至10℃的溫度下進行。
13.如權利要求11所述的制備方法，其特征在于，所述用氨的處理是在-10至10℃的溫度下進行。
全文摘要
本發(fā)明揭示了由結構式(VI)所代表的3－乙酰氧基－2－苯基丙醇硫代氨基甲酸酯,及其(S)－光學異構體和中間體,它們可有效地用于如癜癇及中風等各種中樞神經系統(tǒng)(CNS)紊亂的預防和治療。由結構式VI所代表的3－乙酰氧基－2－苯基丙醇硫代氨基甲酸酯的外消旋體及其(S)－光學異構體分別可從3－乙酰氧基－2－苯基丙醇的外消旋體和(S)－3－乙酰氧基－2－苯基丙醇制得。
文檔編號C12P13/02GK1335304SQ0110134
公開日2002年2月13日 申請日期2001年1月3日 優(yōu)先權日1995年1月3日
發(fā)明者崔溶文, 翰東日, 金亨哲 申請人:Sk株式會社